Interactions

Interactions dues à l'association de principes actifs
Les résultats d'une étude d'interaction menée chez des volontaires sains avec 10 mg d'amlodipine et 80 mg d'atorvastatine ont montré que la pharmacocinétique de l'amlodipine n'est pas modifiée lors de l'administration concomitante des 2 médicaments. L'amlodipine n'avait aucune influence sur la Cmax de l'atorvastatine. Toutefois, en présence d'amlodipine, l'AUC de l'atorvastatine a augmenté de 18% (IC90% [109 à 127%]).
Aucune étude d'interaction n'a été menée avec l'association de principes actifs amlodipine/atorvastatine et d'autres médicaments. En revanche, des études ont été menées pour chaque composante amlodipine et atorvastatine. Les résultats sont décrits ci-dessous.
Interactions en rapport avec l'amlodipine
L'amlodipine peut être administrée en même temps que les diurétiques thiazidiques, les alphabloquants, les bêtabloquants, les inhibiteurs de l'ECA, les préparations retard de dérivés nitrés, la nitroglycérine par voie sublinguale, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les antibiotiques et les antidiabétiques oraux.
Lors d'un traitement combiné, l'effet de synergie entre l'amlodipine et d'autres antihypertenseurs peut entraîner une baisse accrue de la pression artérielle.
Les antagonistes calciques peuvent interférer avec le métabolisme dépendant du cytochrome P450 de la théophylline et de l'ergotamine. En l'absence d'études in vitro et in vivo sur les interactions de la théophylline et de l'ergotamine avec l'amlodipine, il est recommandé de contrôler régulièrement les taux sanguins de la théophylline ou de l'ergotamine au début d'une administration concomitante.
Les études in vitro avec du plasma humain ont montré que l'amlodipine n'avait aucune influence sur la liaison aux protéines de la digoxine, de la phénytoïne, de la coumarine, de la warfarine ou de l'indométacine.
Jus de pamplemousse: L'administration concomitante de 240 ml de jus de pamplemousse et d'une seule dose orale de 10 mg d'amlodipine à 20 volontaires sains n'a eu aucune incidence significative sur la pharmacocinétique de l'amlodipine. L'incidence du polymorphisme génétique du CYP3A4, la principale enzyme métabolisant l'amlodipine, n'a pas pu être étudiée; par conséquent, l'utilisation de l'amlodipine conjointement avec la consommation de pamplemousse ou de jus de pamplemousse n'est pas recommandée car cela peut, chez certains patients, augmenter la biodisponibilité de l'amlodipine et ainsi son action hypotensive.
Dantrolène (perfusion): Dans le modèle animal, une fibrillation ventriculaire létale et un collapsus circulatoire ont été observés en lien avec une hyperkaliémie après l'administration de vérapamil et de dantrolène par voie intraveineuse. En raison du risque d'hyperkaliémie, il est recommandé d'éviter l'administration concomitante d'inhibiteurs des canaux calciques tels que l'amlodipine chez les patients présentant un risque accru connu d'hyperthermie maligne ou qui sont traités pour une hyperthermie maligne.
Effet de l'amlodipine sur d'autres médicaments
Simvastatine: L'administration répétée de 10 mg d'amlodipine en association avec 80 mg de simvastatine a entraîné une augmentation de la concentration plasmatique de simvastatine de 77% par rapport à l'administration de simvastatine seule. La posologie de la simvastatine doit être limitée à 20 mg par jour chez les patients recevant de l'amlodipine.
Digoxine: Des investigations réalisées chez des volontaires sains ont montré que l'administration concomitante d'amlodipine et de digoxine n'entraînait aucune modification des taux plasmatiques de digoxine ni de la clairance rénale de la digoxine.
Éthanol (alcool): Des doses uniques et multiples d'amlodipine (10 mg) n'ont pas eu d'effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques de l'éthanol.
Warfarine: Chez les volontaires sains masculins, l'administration concomitante d'amlodipine n'a pas modifié de manière significative l'effet de la warfarine sur le temps de prothrombine.
Ciclosporine: Aucune étude relative aux effets des interactions médicamenteuses de la ciclosporine et de l'amlodipine chez des volontaires sains ou d'autres personnes (à l'exception de patients ayant eu une transplantation rénale) n'a été effectuée. Différentes études sur des patients ayant eu une transplantation rénale rapportent que l'amlodipine en association avec la ciclosporine influence le taux résiduel de ciclosporine (pas de modification jusqu'à une augmentation moyenne de 40%). Les taux de ciclosporine doivent être surveillés chez les patients sous amlodipine ayant eu une transplantation rénale.
Tacrolimus: En cas d'administration concomitante d'amlodipine, il existe un risque accru d'augmentation du taux sanguin de tacrolimus. Pour éviter toute toxicité du tacrolimus lors de l'administration d'amlodipine chez des patients traités par tacrolimus, il faut surveiller le taux sanguin de tacrolimus et adapter la dose de tacrolimus si nécessaire.
Inhibiteurs de mTOR (Mechanistic Target of Rapamycin): Les inhibiteurs de mTOR tels que le sirolimus, le temsirolimus et l'évérolimus sont des substrats du CYP3A4. L'amlodipine est un inhibiteur faible du CYP3A4. En cas d'administration concomitante d'inhibiteurs de mTOR, l'amlodipine peut augmenter l'exposition aux inhibiteurs de mTOR.
Effet d'autres médicaments sur l'amlodipine
Cimétidine: La pharmacocinétique de l'amlodipine n'est pas modifiée par l'administration concomitante d'amlodipine et de cimétidine.
Aluminium/magnésium (antiacides): L'administration concomitante d'antiacides à base d'aluminium/magnésium et d'une dose unitaire d'amlodipine n'a pas eu d'effet significatif sur la pharmacocinétique de l'amlodipine.
Sildénafil: Une dose unique de sildénafil (100 mg) chez des personnes atteintes d'hypertension essentielle n'a eu aucun effet sur les paramètres pharmacocinétiques de l'amlodipine. En cas d'administration concomitante d'amlodipine et de sildénafil, les deux principes actifs ont déployé leur effet hypotenseur indépendamment l'un de l'autre.
Inhibiteurs du CYP3A4: L'administration concomitante d'une dose journalière de 180 mg de diltiazem avec 5 mg d'amlodipine chez des patients âgés (de 69 à 87 ans) présentant une hypertension a engendré une augmentation de l'exposition systémique à l'amlodipine de 57%. L'administration concomitante d'érythromycine chez des volontaires sains (de 18 à 43 ans) n'a engendré aucune modification notable de l'exposition systémique (augmentation de l'AUC de 22%). Même si la signification clinique de ces résultats n'est pas établie, les modifications pharmacocinétiques chez les patients âgés peuvent être plus prononcées.
Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. kétoconazole, itraconazole, ritonavir) pourraient entraîner une augmentation de la concentration plasmatique d'amlodipine plus importante que celle induite par le diltiazem. L'amlodipine doit donc être utilisée avec prudence en association avec des inhibiteurs du CYP3A4.
Clarithromycine: Comme la clarithromycine est un inhibiteur du CYP3A4, il existe un risque accru d'hypotension chez les patients qui reçoivent de la clarithromycine et de l'amlodipine de façon concomitante. En cas d'administration concomitante d'amlodipine et de clarithromycine, une surveillance étroite des patients est indiquée.
Inducteurs du CYP3A4: On ne dispose pas de données concernant l'action des inducteurs du CYP3A4 sur l'amlodipine. L'administration concomitante d'inducteurs du CYP3A4 (p.ex. rifampicine, millepertuis [Hypericum perforatum]) pourrait entraîner une diminution des concentrations plasmatiques d'amlodipine. L'amlodipine doit donc être utilisée avec prudence en association avec des inducteurs du CYP3A4.
Interactions en rapport avec l'atorvastatine
Le risque de myopathie sous inhibiteur de l'HMG-CoA-réductase est augmenté en cas de traitement simultané par la ciclosporine et d'autres immunosuppresseurs, les fibrates, l'acide nicotinique (niacine), les inhibiteurs du cytochrome P450 3A4/des transporteurs ou les antifongiques azolés (voir «Mises en garde et précautions/Effets sur la musculature» et «Pharmacocinétique»).
Inhibiteurs du cytochrome P450 3A4: L'atorvastatine est métabolisée par le CYP450 3A4. L'administration concomitante d'atorvastatine et d'inhibiteurs du CYP3A4 peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de l'atorvastatine. L'importance de l'interaction et de la potentialisation des effets dépend de la variabilité de l'effet sur le CYP3A4.
·Érythromycine/clarithromycine: Chez les sujets sains, la prise simultanée d'érythromycine 500 mg 4x par jour ou de clarithromycine 500 mg 2x par jour a entraîné une augmentation des concentrations plasmatiques de l'atorvastatine (voir «Pharmacocinétique/Tableau 1»).
·Inhibiteurs de la protéase: L'utilisation simultanée d'atorvastatine 10-40 mg et d'inhibiteurs de la protéase du VIH (p.ex. lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir) ou d'inhibiteurs de la protéase de l'hépatite C (p.ex. télaprévir) a entraîné une augmentation des concentrations plasmatiques de l'atorvastatine (voir «Pharmacocinétique/Tableau 1»).
·Diltiazem: Lors de l'administration concomitante d'une dose unique d'atorvastatine (40 mg) et de diltiazem (240 mg par jour à l'état d'équilibre (steady state)), on a observé une augmentation des concentrations plasmatiques de l'atorvastatine (voir «Pharmacocinétique/Tableau 1»).
·Cimétidine: Aucune interaction cliniquement significative n'a été rapportée dans une étude des interactions avec l'atorvastatine et la cimétidine (voir «Pharmacocinétique/Tableau 1»).
·Itraconazole: L'utilisation simultanée d'atorvastatine (20-40 mg) et d'itraconazole (200 mg) était associée à une augmentation de l'AUC de l'atorvastatine (voir «Pharmacocinétique/Tableau 1»).
·Jus de pamplemousse: Le jus de pamplemousse contient une ou plusieurs substances inhibitrices du CYP3A4; il peut donc entraîner une élévation du taux plasmatique de médicaments métabolisés via le CYP3A4 – en particulier en cas de consommation excessive (>1,2 l par jour) (voir «Pharmacocinétique/Tableau 1»).
La prudence est par conséquent de mise lors de la prise simultanée d'inhibiteurs du CYP3A4 (antibiotiques de la classe des macrolides, y compris l'érythromycine et la clarithromycine, le kétoconazole, l'itraconazole, le voriconazole, les inhibiteurs de la protéase, le diltiazem et la ciclosporine). Voir «Mises en garde et précautions/Effets sur la musculature».
Inhibiteurs des transporteurs: L'atorvastatine est un substrat des transporteurs hépatiques (voir «Pharmacocinétique»). L'administration concomitante de 10 mg d'atorvastatine et de 5,2 mg/kg/jour de ciclosporine a entraîné une augmentation de l'exposition à l'atorvastatine (rapport AUC: 8,7, voir «Pharmacocinétique). La ciclosporine est un inhibiteur du polypeptide transporteur d'anions organiques 1B1 (OATP1B1), de l'OATP1B3, de la multidrug resistance protein 1 (MDR1) et de la protéine de résistance du cancer du sein (breast cancer resistance protein, BCRP) ainsi que du CYP3A4, c'est pourquoi elle augmente l'exposition à l'atorvastatine (voir «Mises en garde et précautions/Effets sur la musculature»).
Le glécaprévir et le pibrentasvir sont des inhibiteurs de l'OATP1B1, de l'OATP1B3, de la MDR1 et de la BCRP, c'est pourquoi ils augmentent l'exposition à l'atorvastatine. L'utilisation simultanée de préparations contenant du glécaprévir ou du pibrentasvir est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
L'utilisation simultanée de 20 mg d'atorvastatine et de letermovir (480 mg par jour) a entraîné une augmentation de la concentration plasmatique de l'atorvastatine (rapport AUC: 3,29; voir «Pharmacocinétique/Tableau 1). Le letermovir inhibe les transporteurs d'efflux P-gp, BCRP, MRP2, OAT2 ainsi que les transporteurs hépatiques OATP1B1 et OATP1B3, ce qui entraîne une augmentation de la concentration plasmatique de l'atorvastatine. L'importance des interactions induites par le CYP3A et l'OATP1B1/B3 peut varier si le letermovir est administré simultanément avec la ciclosporine. L'utilisation d'atorvastatine n'est donc pas recommandée chez les patients traités par l'association letermovir/ciclosporine.
L'elbasvir et le grazoprévir sont des inhibiteurs de l'OATP1B1, de l'OATP1B3, de la MDR1 et de la BCRP, c'est pourquoi ils augmentent l'exposition à l'atorvastatine (voir «Mises en garde et précautions/Effets sur la musculature»).
Inducteurs du cytochrome P450 3A4: L'utilisation simultanée d'atorvastatine et d'inducteurs du CYP3A4 (p.ex. éfavirenz, rifampicine) peut entraîner une diminution d'importance variable des concentrations plasmatiques de l'atorvastatine. En raison du double mécanisme d'interaction de la rifampicine (induction du CYP3A4 et inhibition du transporteur de la captation hépatique OATP1B1), il est conseillé de prendre l'atorvastatine et la rifampicine simultanément, car la prise de l'atorvastatine à distance de la rifampicine a été associée à une réduction significative des concentrations plasmatiques de l'atorvastatine (voir «Pharmacocinétique/Tableau 1»).
Digoxine: La prise concomitante de doses multiples de digoxine et de 10 mg d'atorvastatine n'a entraîné aucune élévation de la concentration plasmatique de digoxine à l'état d'équilibre. En revanche, la concentration plasmatique de la digoxine a augmenté après la prise concomitante de digoxine et de 80 mg d'atorvastatine par jour (rapport AUC: 1,15; voir «Pharmacocinétique/Tableau 2»). Les patients sous digoxine doivent donc être surveillés en conséquence.
Gemfibrozil/fibrates: L'administration concomitante de fibrates peut augmenter le risque de survenue d'une myopathie déclenchée par l'atorvastatine. Selon les résultats d'études in vitro, le gemfibrozil inhibe la glucuronidation de l'atorvastatine. Ceci peut éventuellement conduire à une augmentation des taux plasmatiques d'atorvastatine (voir «Pharmacocinétique/Tableau 1»). L'utilisation simultanée de gemfibrozil et d'atorvastatine doit être évitée. L'utilisation simultanée d'autres fibrates et d'atorvastatine doit se faire avec prudence (voir «Mises en garde et précautions/Effets sur la musculature»).
Azithromycine: L'administration concomitante d'atorvastatine (10 mg 1x par jour) et d'azythromycine (500 mg 1x par jour) n'a pas entraîné de modification des taux plasmatiques de l'atorvastatine.
Contraceptifs oraux: La prise simultanée d'atorvastatine et de contraceptifs oraux contenant de la noréthindrone et de l'éthinylestradiol a entraîné une élévation de l'AUC de la noréthindrone (rapport AUC: 1,28) et de l'éthinylestradiol (rapport AUC: 1,19) (voir «Pharmacocinétique/Tableau 2»). Ce résultat doit être pris en compte lors du choix de la posologie d'un contraceptif oral.
Inhibiteurs de la glycoprotéine P: L'atorvastatine et certains de ses métabolites sont des substrats de la glycoprotéine P. Les inhibiteurs de la glycoprotéine P (p.ex. la ciclosporine) peuvent augmenter la biodisponibilité de l'atorvastatine.
Colestipol: Les concentrations plasmatiques d'atorvastatine ont été abaissées par la prise concomitante de colestipol (rapport de concentration: 0,74; voir «Pharmacocinétique/Tableau 1»). Après la prise simultanée d'atorvastatine et de colestipol, l'abaissement du taux de lipides a été cependant plus prononcé qu'après la prise de chacun de ces médicaments seuls.
Antiacides: La prise simultanée d'une suspension d'antiacide à base de magnésium et d'hydroxyde d'aluminium comme substances actives, et d'atorvastatine, a entraîné une baisse de la concentration plasmatique de l'atorvastatine (rapport AUC: 0,66; voir «Pharmacocinétique/Tableau 1: Maalox TC®»). L'abaissement du cholestérol-LDL est resté inchangé.
Phénazone: L'atorvastatine n'a pas exercé d'effet visible sur la pharmacocinétique de la phénazone de sorte que la possibilité d'interactions avec des médicaments subissant une dégradation par les mêmes isoenzymes du cytochrome n'est pas attendue.
Dérivés de la coumarine (warfarine): L'administration concomitante d'atorvastatine et de warfarine a entraîné une légère diminution du temps de prothrombine au début du traitement; le temps de prothrombine s'est toutefois normalisé en l'espace de 2 semaines. Il n'en demeure pas moins que les patients sous warfarine doivent continuer à être surveillés régulièrement si un traitement par l'atorvastatine est instauré simultanément. Une prolongation du temps de prothrombine et une modification de l'INR ont été rapportées dans des cas isolés lors de la prise concomitante d'atorvastatine et de warfarine.
Daptomycine: Des cas de myopathie et/ou de rhabdomyolyse ont été rapportés lors de l'administration concomitante d'inhibiteurs de l'HMG-CoA-réductase (p.ex. atorvastatine) et de daptomycine. Si une administration concomitante n'est pas évitable, une surveillance clinique appropriée est recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).
Sulfonylurées: De rares cas d'hyperglycémie ont été observés lors de l'administration concomitante d'atorvastatine et d'une sulfonylurée.
Préparations systémiques à base d'acide fusidique: Aucune étude d'interaction n'a été effectuée avec l'atorvastatine et l'acide fusidique. L'association de statines, y compris de Caduet, avec de l'acide fusidique peut entraîner l'apparition d'une rhabdomyolyse à l'issue potentiellement fatale. Des cas de rhabdomyolyse (y compris quelques décès) chez des patients ayant reçu des préparations systémiques à base d'acide fusidique en association avec des statines ont été rapportés (voir «Mises en garde et précautions»). Le mécanisme de cette interaction demeure inconnu.
Il convient d'arrêter la prise de Caduet pendant tout traitement systémique par acide fusidique qui s'avère indispensable.
Le traitement par Caduet peut reprendre sept jours après l'administration de la dernière dose d'acide fusidique.
Colchicine (non autorisée en Suisse): Bien qu'aucune étude relative aux interactions médicamenteuses de l'atorvastatine et de la colchicine n'ait été effectuée, des cas de myopathie ont été rapportés en cas de prise simultanée d'atorvastatine et de colchicine; la prudence est requise en cas de prescription simultanée d'atorvastatine et de colchicine.