Pharmacocinétique

Données concernant l'amlodipine
Absorption
Après administration orale de doses thérapeutiques, l'amlodipine est bien résorbée. Les pics plasmatiques sont atteints 6-12 h après administration orale. La biodisponibilité est évaluée à 64-80%; elle n'est pas influencée par la prise de nourriture.
Distribution
Il existe un effet de premier passage hépatique. Le volume de distribution est de 21 l/kg environ. Des études in vitro ont montré que 97,5% environ de la quantité d'amlodipine circulante sont liés aux protéines plasmatiques.
Métabolisme
Non applicable.
Élimination
La demi-vie d'élimination plasmatique en phase terminale est de 35-50 h environ et permet l'administration d'une dose quotidienne unique.
Les taux plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteints après administration d'amlodipine 1x par jour pendant 7-8 jours consécutifs. Aucune donnée n'est disponible concernant la circulation entérohépatique.
L'amlodipine est largement dégradée dans le foie en métabolites inactifs. 10% de la substance inchangée et 60% des métabolites sont éliminés par voie rénale.
Données concernant l'atorvastatine
Absorption
L'atorvastatine administrée par voie orale est rapidement absorbée, les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes après 1-2 h. Le degré d'absorption augmente proportionnellement à la dose de substance active. La biodisponibilité absolue de l'atorvastatine est d'environ 14%, et les formes actives disponibles par voie systémique s'élèvent à environ 30%. La faible disponibilité systémique est attribuée à la clairance présystémique au niveau de la muqueuse gastro-intestinale et/ou à un effet de premier passage hépatique. La nourriture n'a pas d'influence sur la résorption.
Distribution
Le volume de distribution moyen de l'atorvastatine est d'environ 381 l. L'atorvastatine se lie à un taux de ≥98% aux protéines plasmatiques.
Métabolisme
L'atorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4 en dérivés ortho- et para-hydroxylés et en divers produits de la bêta-oxydation. L'inhibition in vitro de la HMG-CoA-réductase par les métabolites ortho- ou para-hydroxylés est équivalente à celle exercée par l'atorvastatine. Environ 70% de l'activité inhibitrice de la HMG-CoA-réductase circulante est attribuée aux métabolites actifs.
Élimination
L'atorvastatine, après sa conversion hépatique et/ou extrahépatique, est éliminée principalement par voie biliaire. Cependant, la substance active ne paraît pas être soumise à une circulation entérohépatique significative.
La demi-vie moyenne d'élimination plasmatique de l'atorvastatine est d'environ 14 h chez l'être humain. La demi-vie de l'activité d'inhibition de la HMG-CoA-réductase dure à peu près 20-30 h. On pense qu'elle est due à la contribution des métabolites actifs de longue durée d'action. Moins de 2% d'une dose d'atorvastatine administrée par voie orale est retrouvée dans l'urine.
L'atorvastatine est un substrat des transporteurs hépatiques OATP1B1 et OATP1B3. Les métabolites de l'atorvastatine sont des substrats de l'OATP1B1. L'atorvastatine est également identifiée comme un substrat des transporteurs d'efflux MDR1 et BCRP, ce qui peut entraîner une limitation de la résorption d'atorvastatine par l'intestin (résorption intestinale) et de son excrétion par la bile (clairance biliaire).
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, la demi-vie de l'amlodipine est prolongée, comme celle de tous les antagonistes calciques. Étant donné qu'il n'existe pas de recommandations posologiques pour ces patients, Caduet doit être utilisé avec précaution chez les insuffisants hépatiques.
Les concentrations plasmatiques d'atorvastatine sont nettement plus élevées (Cmax augmentée d'environ 16 fois, AUC augmentée d'environ 11 fois) chez les patients souffrant de maladie hépatique chronique d'origine alcoolique (Child-Pugh B).
En conséquence, Caduet est contre-indiqué chez les patients présentant une affection hépatique évolutive.
Troubles de la fonction rénale
La pharmacocinétique de l'amlodipine n'est pas significativement influencée en cas de fonction rénale diminuée. En conséquence, les patients présentant une limitation de la fonction rénale peuvent recevoir la dose initiale usuelle d'amlodipine.
Une affection rénale n'influence pas la concentration plasmatique de l'atorvastatine ou l'effet de cette dernière sur les lipides. En conséquence, aucune adaptation posologique de l'atorvastatine n'est nécessaire chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale.
Patients âgés
La concentration plasmatique maximale de l'amlodipine est atteinte pratiquement au même moment, que la personne soit jeune ou âgée. Chez les patients âgés, la clairance de l'amlodipine est réduite, ce qui entraîne une augmentation moyenne de l'AUC (aire sous la courbe concentration/temps) de 50% environ et une prolongation de la demi-vie d'élimination terminale.
L'augmentation de l'AUC et la prolongation de la demi-vie d'élimination terminale chez les insuffisants cardiaques correspondent aux valeurs escomptées pour les patients du groupe d'âge examiné. À posologie comparable, l'amlodipine est bien tolérée par les patients jeunes comme par les patients âgés.
Une diminution de la dose initiale peut donc s'avérer nécessaire chez les patients âgés.
La concentration plasmatique de l'atorvastatine chez les personnes âgées (≥65 ans) en bonne santé est plus élevée que chez les jeunes adultes, tandis que l'effet sur les lipides chez les patients âgés est comparable à celui observé chez les patients jeunes.
Enfants et adolescents
Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans.
Sexe
Les concentrations d'atorvastatine chez les femmes divergent (Cmax supérieure d'environ 20%, AUC inférieure de 10%) de celles observées chez les hommes. Ces différences n'ont pas eu d'importance clinique, puisqu'elles ne se traduisent par aucune différence cliniquement significative entre hommes et femmes concernant l'effet sur les lipides.
Tableau 1: Effets des médicaments administrés simultanément sur la pharmacocinétique de l'atorvastatine

& Rapport entre la co-médication et l'utilisation d'atorvastatine seule.
# Pour la signification clinique, cf. «Mises en garde et précautions/Effets sur la musculature» et «Interactions».
* Lors d'une consommation excessive de jus de pamplemousse (≥750 ml-1,2 l/jour), des augmentations plus importantes de l'AUC (rapport AUC jusqu'à 2,5) et/ou de la Cmax (rapport Cmax jusqu'à 1,71) ont été rapportées.
** Rapport calculé à partir d'une valeur unique, 8-16 h après la prise.
† En raison du double mécanisme d'interaction de la rifampicine, une prise simultanée d'atorvastatine et de rifampicine est recommandée, car une prise d'atorvastatine après la rifampicine entraîne une réduction significative de la concentration plasmatique d'atorvastatine.
‡ La dose de saquinavir/ritonavir utilisée dans cette étude ne correspond pas à la dose utilisée en clinique. L'augmentation des valeurs d'atorvastatine après une posologie clinique est vraisemblablement plus importante que celle observée dans cette étude. Ce médicament doit donc être utilisé avec prudence et à la plus faible dose nécessaire.
Tableau 2: Effets de l'atorvastatine sur la pharmacocinétique des médicaments administrés simultanément

& Rapport entre la co-médication et l'utilisation d'atorvastatine seule.
# Pour la signification clinique, voir «Interactions».