Composition

Principe actif: Bicalutamidum.
Excipients: Lactosum monohydricum; Excipiens pro compresso obducto.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Comprimés pelliculés de 50 mg ou 150 mg.

Indications/Possibilités d’emploi

Bicalutamide Sandoz (50 mg/jour) en association aux analogues de la LH-RH ou à une orchidectomie dans le cancer de la prostate avancé et métastatique (stade M1). L'expérience avec l'association à une castration chirurgicale est limitée.
Bicalutamide Sandoz (150 mg/jour) peut être utilisé en monothérapie dans le cancer de la prostate localement avancé (stades T3 à T4, tous les stades N, M0; T1–2, N+, M0) lorsque les traitements standards ne conviennent pas, soit la prostatectomie radicale, la radiothérapie ou la castration chirurgicale ou médicamenteuse.
Bicalutamide Sandoz (150 mg/jour) peut être utilisé en tant que traitement adjuvant après une prostatectomie radicale ou une radiothérapie chez les patients souffrant d'un cancer prostatique avancé localement et présentant un risque élevé de progression.
La monothérapie par Bicalutamide Sandoz à la dose de 150 mg/jour ne doit pas être administrée lors de cancer de la prostate métastatique.

Posologie/Mode d’emploi

Bicalutamide Sandoz 50 mg (dans le cancer de la prostate avancé et métastatique)
La posologie chez les hommes adultes (y compris les sujets âgés) est de 50 mg une fois par jour indépendamment des repas. Le traitement par Bicalutamide Sandoz doit débuter en même temps que le traitement par les analogues de la LH-RH.
Bicalutamide Sandoz 150 mg (dans le cancer de la prostate localement avancé)
La posologie chez les hommes adultes (y compris les sujets âgés) est de 150 mg une fois par jour indépendamment des repas.
Durée du traitement
L'administration de Bicalutamide Sandoz peut être poursuivie tant qu'il existe des signes de réponse thérapeutique ou jusqu'à ce que des effets indésirables imposent l'arrêt du traitement.
Instructions spéciales pour le dosage
Une adaptation posologique n'est pas nécessaire lors d'affections rénales légères à modérées et d'affections hépatiques légères. Une accumulation accrue de la substance est susceptible de se produire chez les patients atteints d'affection hépatique modérée à sévère. Une accumulation accrue de la substance est susceptible de se produire en cas d'affection hépatique modérée à sévère. C'est pourquoi Bicalutamide Sandoz ne devra être utilisé chez ces patients qu'avec prudence et sous surveillance des enzymes hépatiques (voir «Mises en garde et précautions» et «Cinétique pour certains groupes de patients»). Aucune donnée sur la posologie chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère n'est disponible (clearance de la créatinine <20 ml/min) (voir «Cinétique pour certains groupes de patients»).

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à un excipient, chez la femme, l'enfant et l'adolescent.

Mises en garde et précautions

Parce que le bicalutamide subit une métabolisation étendue dans le foie et que certains indices suggèrent une accumulation de bicalutamide chez les patients présentant une affection hépatique sévère, ce produit ne devra être utilisé qu'avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère. Dans ces cas, une surveillance étroite est nécessaire (voir «Instructions spéciales pour le dosage»). Il est recommandé de réaliser régulièrement des tests biologiques appropriés pendant les 4 premiers mois du traitement, puis par la suite de façon périodique et à l'apparition de symptômes évocateurs d'une perturbation de la fonction hépatique comme par ex. un prurit, des urines foncées, une perte de l'appétit persistante ou un ictère (voir «Effets indésirables»).
Des troubles sévères de la fonction hépatique et une défaillance hépatique ont été rarement observés. Des cas de décès ont été rapportés.
Il est recommandé d'arrêter le traitement lors de la survenue de troubles sévères de la fonction hépatique tels que par ex. un ictère, une élévation des transaminases plasmatiques à plus de 3 fois la normale, des douleurs abdominales, des troubles digestifs inexpliqués ou en cas de non réponse au traitement.
Les patients montrant une intolérance au lactose doivent savoir que Bicalutamide Sandoz 50 mg contient 64 mg de lactose monohydrate, et que Bicalutamide Sandoz 150 mg en contient 192 mg.
Aucune étude clinique spécifique sur l'influence de Bicalutamide Sandoz sur les anticoagulants oraux n'a été menée. C'est pourquoi les patients qui prennent simultanément Bicalutamide et des anticoagulants de type coumarinique devront bénéficier d'une surveillance soigneuse (voir «Interactions»).
En clinique, l'arrêt du bicalutamide peut entraîner chez certains patients un syndrome de sevrage des antiandrogènes.
Une réduction de la tolérance au glucose – susceptible d'entraîner un diabète ou une perte du contrôle glycémique dans le cas d'un diabète préexistant – a été observée chez des hommes traités aux analogues de la LH-RH. On considérera donc un contrôle des valeurs glycémiques chez les patients prenant Bicalutamide Sandoz en association avec un analogue de la LH-RH.

Interactions

Aucune interaction pharmacodynamique ou pharmacocinétique entre Bicalutamide et les analogues de la LH-RH n'est connue.
Les effets indésirables observés dans les études cliniques ont fait l'objet d'études spécifiques à la recherche d'interactions entre bicalutamide et d'autres médicaments tels que ceux dont le taux de liaison aux protéines est élevé. Au vu de ces résultats, bicalutamide ne semble pas présenter d'interactions avec les autres médicaments fréquemment administrés en même temps, mais aucune étude spécifique sur les interactions n'a été menée.
Dans les études in vitro, un déplacement de la warfarine de sa liaison aux protéines plasmatiques a été mis en évidence. Le temps de prothrombine devra être contrôlé étroitement au début du traitement par bicalutamide chez les patients traités par de dérivés coumariniques (voir «Mises en garde et précautions»).
Des études menées in vitro ont montré que l'énantiomère R inhibe le CYP 3A4 et aussi, à un moindre degré, les CYP 2C9, 2C19 et 2D6. Aux doses allant jusqu'à 150 mg par jour, aucune induction enzymatique ni aucune inhibition du métabolisme de l'antipyrine n'ont été observées.
Une augmentation de l'AUC du midazolam jusqu'à 80% est mesurée après une co-administration avec bicalutamide 50 mg pendant 28 jours. Une telle interaction peut s'avérer pertinente pour les médicaments dont la marge thérapeutique est étroite (par ex. cisapride et ciclosporine). C'est pourquoi la prudence est recommandée lors de la co-administration de tels médicaments avec bicalutamide.

Grossesse/Allaitement

Bicalutamide Sandoz est destiné uniquement à l'utilisation chez l'homme et est contre-indiqué chez la femme, la femme enceinte ou la femme qui allaite.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude spécifique n'existe concernant l'influence sur la capacité de réaction lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines. Les patients subissant des effets indésirables tels que vertige et/ou somnolence doivent être prudents en ce qui concerne la conduite d'un véhicule et la manipulation de machines.

Effets indésirables

Les effets indésirables sont dépendants de la dose et découlent principalement de l'effet pharmacologique de Bicalutamide . Ils regroupent bouffées de chaleur, gynécomastie et sensibilité des seins au toucher.
Les fréquences des effets indésirables sont définies comme suit: très fréquent (≥1/10), fréquent (>1/100 à <1/10), occasionnel (≥1/1000 à <1/100), rare (≥1/10'000 à <1/1000), très rare (<1/10'000).
Bicalutamide Sandoz 50 mg (en association avec un analogue de la LHRH)
Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
Très fréquents: anémie (12,7%).
Système immunitaire
Occasionnels: hypersensibilité, angio-oedème, urticaire.
Troubles vasculaires
Très fréquents: bouffées de chaleur (jusqu'à 49%).
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquents: diabète sucré, hyperglycémie, prise de poids, perte de poids, perte d'appétit.
Troubles psychiatriques
Fréquents: dépressions.
Système nerveux
Très fréquents: vertiges (10,2%).
Fréquents: somnolence.
Troubles cardiovasculaires
Très fréquents: oedèmes (13,2%).
Fréquents: insuffisance cardiaque, défaillance cardiaque.
Organes respiratoires
Occasionnels: affection pulmonaire interstitielle; des cas de décès ont été rapportés.
Troubles gastro-intestinaux
Très fréquents: constipation (16,7%), nausées (14,0%), douleurs abdominales (11,5%).
Fréquents: flatulences, dyspepsie.
Troubles hépato-biliaires
Fréquents: hépatotoxicité, élévation des transaminases, ictère.
Occasionnels: insuffisance hépatique sévère.
Rares: défaillance hépatique; des cas de décès ont été rapportés.
Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
Fréquents: exanthème (rash), alopécie, accentuation de la pilosité, hirsutisme, prurit, sécheresse de la peau.
Rares: réactions de photosensibilité
Troubles musculosquelettiques
Très fréquents: douleurs du bassin (13%), douleurs dorsales (15,9%), douleurs thoraciques (11,0%).
Troubles rénaux et urinaires
Très fréquents: hématurie (12,0%).
Troubles des organes de reproduction et des seins
Très fréquents: gynécomastie (~10%), tension mammaire/seins douloureux (<10%).
Fréquents: dysfonction érectile, diminution de la libido.
Troubles généraux
Très fréquents: asthénie (15%).
Bicalutamide Sandoz 150 mg (monothérapie)
Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
Fréquents: anémie.
Système immunitaire
Occasionnels: hypersensibilité, angio-oedème, urticaire.
Troubles vasculaires
Fréquents: bouffées de chaleur.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquents: diabète sucré, hyperglycémie, prise de poids, perte d'appétit.
Troubles psychiatriques
Fréquents: dépressions.
Système nerveux
Fréquents: vertiges, somnolence.
Troubles cardio-vasculaires
Fréquents: oedèmes.
Organes respiratoires
Occasionnels: affection pulmonaire interstitielle; des cas de décès ont été rapportés.
Troubles gastro-intestinaux
Fréquents: constipation, flatulences, dyspepsie, nausées, douleurs abdominales.
Troubles hépato-biliaires
Fréquents: hépatotoxicité, élévation des transaminases, ictère.
Occasionnels: insuffisance hépatique sévère.
Rares: défaillance hépatique; des cas de décès ont été rapportés.
Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
Très fréquents: exanthème (rash) (10%).
Fréquents: alopécie, accentuation de la pilosité, hirsutisme, prurit, sécheresse de la peau.
Rares: réactions de photosensibilité.
Troubles musculosquelettiques
Très fréquents: douleurs du bassin (13%), douleurs dorsales (15,9%), douleurs thoraciques (11,0%).
Troubles rénaux et urinaires
Fréquents: hématurie.
Troubles des organes de reproduction et des seins
Très fréquents: gynécomastie (68,8%), tension mammaire/seins douloureux (73,7%).
Fréquents: dysfonction érectile, diminution de la libido.
Troubles généraux
Très fréquents: asthénie (15%).

Surdosage

Aucun cas de surdosage chez l'être humain n'est connu à ce jour. Il n'existe pas d'antidote spécifique et le traitement reste symptomatique. La réalisation d'une dialyse n'est pas utile, car bicalutamide est fortement lié aux protéines et est excrété sous forme de métabolite par voie rénale et biliaire (voir «Métabolisme et Elimination»). Il est indiqué d'adopter des mesures de soutien général, en particulier la surveillance fréquente des fonctions vitales.

Propriétés/Effets

Code ATC: L02BB03
Mécanisme d'action/pharmacodynamique
Le bicalutamide est un antiandrogène non stéroïdien dépourvu de toute autre activité endocrinienne.
Le bicalutamide est un racémique dont l'activité antiandrogène est imputable presque exclusivement à l'énantiomère (R). Il se fixe compétitivement aux récepteurs androgéniques sans activer l'expression génique et bloque ainsi les effets des androgènes. Il entraîne ainsi une régression du cancer prostatique. La production endogène d'androgènes et d'œstrogènes n'est pas perturbée. L'arrêt du traitement par Bicalutamide Sandoz peut provoquer un syndrome de sevrage (antiandrogen-withdrawal syndrome).
Efficacité clinique
Une association de bicalutamide 50 mg avec un analogue de la LH-RH (ou avec une orchidectomie) inhibe à la fois la production d'androgènes testiculaire et surrénalienne.
Pour le cancer prostatique métastatique, seul le traitement associé a été étudié.
Bicalutamide 150 mg a été examiné dans le cadre d'un programme de 3 études en double aveugle avec contrôle contre placebo menées chez 8113 patients souffrant d'un cancer prostatique localisé (T1-T2, N0-Nx, M0) ou avancé localement (T3-T4, tout stade N, M0; T1-T2, N+, M0) sans métastases. Une analyse combinée des trois études avec utilisation adjuvante de bicalutamide après une prostatectomie radicale ou une radiothérapie (étude 23) ou utilisation de bicalutamide comme traitement adjuvant ou comme traitement de première intention sans prétraitement (watchful waiting) (études 24 et 25) a montré pour une durée médiane d'observation de 9,7 ans une progression de la maladie de 36,6% sous bicalutamide et de 38,1% sous placebo (hazard ratio [= HR] 0,85; [IC à 95% 0,79 à 0,91]) (p= 0,001).
Au bout d'une durée d'observation médiane de 9,7 ans, avec une mortalité de 31,8% (HR 1,01 [IC à 95% 0,94 à 1,09]), aucune différence de la survie totale a été constatée par rapport au placebo. L'analyse exploratoire par sous-groupes (patients avec maladie localisée et patients avec maladie avancée) a révélé certaines tendances.
Chez les patients souffrant d'un cancer localisé, le traitement par bicalutamide 150 mg n'a pas permis de constater de différence significative versus placebo pour la survie sans progression ou la survie totale, et le sous-groupe des patients sans autre traitement (watchful waiting) a présenté une tendance à un raccourcissement de la durée de vie (HR 1,15; IC à 95% 1,00 à 1,32).
Chez les patients souffrant d'un cancer localement avancé, les événements relatifs à la survie sans progression ont été inférieurs sous bicalutamide par rapport au placebo: 73,1% vs 78,3% (HR 0,67, IC à 95% 0,56 à 0,80) dans le groupe sans autre traitement (watchful waiting), 55,3% vs 71,5% (HR 0,62, IC à 95% 0,47 à 0,83) dans le groupe sous traitement adjuvant et 28,2% vs 30,3% (HR 0,85, IC à 95% 0,71 à 1,01) dans le groupe après prostatectomie radicale. La durée médiane de survie sans progression ne peut pas encore être indiquée. La survie totale n'a été améliorée que dans le sous-groupe traité par radiothérapie, avec 72 vs 82 événements (HR 0,70 [IC à 95% 0,51 à 0,97]) (p= 0,031).
Le rapport bénéfice/risque d'une utilisation de bicalutamide pour traiter un cancer localisé est jugé désavantageux. Dans le cadre de la période d'observation étudiée, l'efficacité du traitement adjuvant chez les patients souffrant d'un cancer localement avancé n'est constatable qu'à partir d'un risque élevé de progression.
Les patients, après une prostatectomie radicale, ne présentent qu'un faible risque de progression. L'analyse combinée de deux études portant sur le traitement de première intention de 480 patients atteints de cancer de la prostate localisé avancé et non métastatique sans prétraitement (suivi médian de 6,3 ans: mortalité totale de 56%), n'a pas révélé de différence statistiquement significative entre le traitement par bicalutamide 150 mg et une castration chirurgicale ou médicamenteuse sur le plan de la survie globale (HR = 1,05; IC à 95% entre 0,81 et 1,36) ou du temps jusqu'à progression (HR = 1,20; IC à 95% entre 0,96 et 1,51). La non-infériorité n'a pas été démontrée entre les deux traitements.
Une autre analyse combinée de deux études réalisées auprès de 805 patients non prétraités souffrant d'un cancer prostatique métastatique (M1) a constaté au niveau de la survie totale une efficacité inférieure de bicalutamide 150 mg (mortalité de 43%) par rapport à la castration (HR 1,30, IC à 95% 1,04 à 1,65), avec une différence numérique de 6 semaines.

Pharmacocinétique

Absorption
Le bicalutamide se présente sous la forme d'un racémate, soit un mélange d'énantiomères (R) et (S). Après la prise unique de 50 mg ou de 150 mg de bicalutamide, les deux énantiomères sont absorbés de façon différente, ce qui conduit à des concentrations plasmatiques différentes.

L'augmentation des concentrations plasmatiques est directement proportionnelle à la dose pour une posologie quotidienne allant de 1× 10 mg à 1× 150 mg.
La prise d'aliments ne semble pas exercer d'effets cliniquement significatifs sur la biodisponibilité du bicalutamide.
Distribution
Le bicalutamide sous forme de racémate se lie pour 96% aux protéines plasmatiques, l'énantiomère (R) pour plus de 99%.
A une posologie quotidienne de 50 mg ou de 150 mg, la concentration au stade d'équilibre de l'énantiomère (R) est de l'ordre de 9 µg/ml ou de 22 µg/ml, respectivement. Au stade d'équilibre, la part de l'énantiomère (R), responsable des effets antiandrogènes, représente 99% de la totalité des énantiomères présents dans le plasma.
Métabolisme
Le bicalutamide subit une métabolisation étendue dans le foie. Celle-ci fait intervenir principalement une oxydation et une glucuroconjugaison. Le bicalutamide (S) est essentiellement métabolisé par glucuroconjugaison. Les études in vitro ont également mis en évidence un métabolisme oxydatif de cet énantiomère par le CYP 3A4. A cause de son métabolisme plus lent, le bicalutamide (R) a livré de données équivoques dans les essais in vitro. Il semble que le CYP 3A4 participe au métabolisme oxydatif.
Elimination
Les métabolites du bicalutamide sont éliminés approximativement à parts égales par voie rénale (36%) et biliaire (43%). Les métabolites urinaires principaux sont des glucuroconjugués du bicalutamide et de l'hydroxy-bicalutamide. L'hydroxy-bicalutamide est inactif. Du fait de la structure chimique de la molécule, un effet androgène du glucuroconjugué de bicalutamide n'est également pas escompté. Le bicalutamide et l'hydroxy-bicalutamide se retrouvent dans les fèces, vraisemblablement après clivage enzymatique des glucuroconjugués correspondants sous l'action de la flore intestinale. La demi-vie plasmatique moyenne de l'énantiomère (S) est de 1,3 jour, alors que celle de l'énantiomère (R) est de l'ordre de 5,75 jours. Compte tenu de sa demi-vie prolongée, l'énantiomère (R) présente un facteur d'accumulation approximatif de 10 pour une administration quotidienne de la dose prescrite (1× 50 mg/jour ou 1× 150 mg/jour).
Cinétique pour certains groupes de patients
La pharmacocinétique n'est pas influencée par l'âge. De même, les affections rénales légères ou modérées ou les affections hépatiques légères ne paraissent pas influencer la pharmacocinétique. Toutefois, certains signes indiquent un ralentissement de l'élimination de l'énantiomère (R) chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (voir «Instructions posologiques particulières» et «Mises en garde et précautions»). Aucune donnée sur la posologie chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <20 ml/min) n'est disponible.

Données précliniques

Carcinogénicité/mutagénicité
Le bicalutamide s'est avéré non mutagène dans des tests in vitro et non clastogène dans des tests in vitro et in vivo. Les études visant l'oncogénicité du bicalutamide ont été menées pendant 2 ans sur le rat et la souris femelles et mâles. Le bicalutamide y était administré par voie orale à raison de 5, 15 ou 75 mg/kg par jour. Certaines modifications organiques ont été observées, vraisemblablement dues à l'activité antiandrogène du bicalutamide. Ces modifications comptent des tumeurs bénignes des cellules interstitielles du testicule (cellules de Leydig) chez le rat mâle et des adénocarcinomes utérins chez le rat femelle. Jusqu'ici, rien n'indique l'apparition d'hyperplasie des cellules de Leydig chez les patients sous traitement par bicalutamide. Les tumeurs utérines sont sans pertinence pour l'indication présente.
Chez la souris mâle, l'incidence des tumeurs des cellules hépatiques était légèrement augmentée à la posologie de 75 mg/kg/jour (concentration plasmatique 2 fois supérieure à celle mesurée chez l'être humain). Chez le rat, l'incidence des adénomes thyroïdiens folliculaires bénins était augmentée à une posologie >5 mg/kg/jour (inférieure à la dose thérapeutique maximale de 150 mg recommandée chez l'être humain). Les deux modifications citées en dernier représentent des progressions de processus non néoplasiques en rapport avec l'induction enzymatique hépatique, et ont été également observées dans les études de toxicité animales. Chez l'être humain, une telle induction enzymatique n'a jamais été observée sous bicalutamide.
Fertilité
L'administration du bicalutamide peut provoquer une inhibition de la spermatogenèse. L'effet à long terme du bicalutamide sur la fertilité masculine n'a pas été étudié. Chez le rat mâle sous bicalutamide à la posologie de 250 mg/kg/jour (inférieure à la dose thérapeutique maximale de 150 mg recommandée), l'intervalle précoïtal et le temps jusqu'à un accouplement fructueux étaient plus longs lors du premier accouplement. Aucun effet sur la fertilité n'a été observé après un accouplement fructueux. Ces effets n'étaient plus présents 7 semaines après la fin d'une période de traitement de 11 semaines.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date sous la mention «Exp.» figurant sur le récipient.
Remarques concernant le stockage
Conserver dans l'emballage original, a température ambiente (15-25 °C), à l'abri de la lumière et hors de la portée des enfants.

Numéro d’autorisation

57649 (Swissmedic).

Présentation

Bicalutamide Sandoz 50 mg comprimés pelliculés: 30 und 100 [B]
Bicalutamide Sandoz 150 mg comprimés pelliculés: 30 und 100 [B]

Titulaire de l’autorisation

Sandoz Pharmaceuticals SA, Risch; domicile: Rotkreuz.

Mise à jour de l’information

Février 2015.