Interactions

Interactions pharmacocinétiques
Effets du carvédilol sur la pharmacocinétique d'autres substances
Le carvédilol est aussi bien un substrat qu'un inhibiteur de la glycoprotéine P. Par conséquent, la biodisponibilité des médicaments qui sont transportés par la glycoprotéine P peut être augmentée lors de l'administration simultanée de carvédilol. En outre, la biodisponibilité du carvédilol peut être modifiée par les inducteurs ou les inhibiteurs de la glycoprotéine P.
Digoxine: Dans quelques études conduites sur des volontaires sains et des patients insuffisants cardiaques, une augmentation allant jusqu'à 20 % de l'exposition à la digoxine a été démontrée. Chez les patients de sexe masculin, l'effet observé était significativement plus puissant que chez les patients de sexe féminin. Pour cette raison, au moment d'introduire, d'ajuster ou d'arrêter un traitement par le carvédilol, il est recommandé de surveiller étroitement et soigneusement les concentrations plasmatiques de digoxine (voir «Mises en garde et précautions»). Le carvédilol n'a eu aucun effet sur la digoxine administrée par voie intraveineuse.
Ciclosporine et tacrolismus: Deux études conduites sur des patients transplantés d'un rein ou du cœur et ayant reçu de la ciclosporine par voie orale ont présenté une élévation de la concentration plasmatique de ciclosporine après le début d'un traitement par le carvédilol. Il semble que le carvédilol augmente de 10 à 20 % env. l'exposition à la ciclosporine administrée oralement. Lors de la tentative de maintenir les taux de ciclosporine dans la marge thérapeutique, une diminution moyenne de la posologie de la ciclosporine de 10 à 20 % s'est avérée nécessaire. Le mécanisme de cette interaction est inconnu, il est toutefois possible qu'une inhibition de la glycoprotéine P intestinale soit impliquée. En raison de la forte variabilité interindividuelle des taux de ciclosporine, il est recommandé de surveiller étroitement la concentration de ciclosporine après le début du traitement par le carvédilol et d'ajuster la posologie de la ciclosporine en conséquence. De plus, il existe des preuves selon lesquelles le CYP3A4 est impliqué dans le métabolisme du carvédilol. Le tacrolismus étant un substrat de la P-glycoprotéine et du CYP3A4, sa pharmacocinétique peut également être influencée par le carvédilol via ces mécanismes d'interaction.
Effets d'autres substances sur la pharmacocinétique du carvédilol
Les inhibiteurs, tout comme les inducteurs du CYP2D6, du CYP1A2 et du CYP2C9, peuvent modifier de façon stéréosélective le métabolisme systémique et/ou présystémique du carvédilol, ce qui entraîne des concentrations plasmatiques augmentées ou diminuées de R- et de S-carvédilol (voir «Pharmacocinétique» et «Métabolisme»). Quelques exemples observés chez des patients ou des volontaires sains sont décrits ci-dessous; la liste n'est cependant pas exhaustive.
Rifampicine: Dans une étude conduite sur 12 volontaires sains, l'exposition au carvédilol a diminué d'environ 60 % en cas d'administration simultanée de rifampicine, et un affaiblissement de l'effet du carvédilol sur la pression systolique a été observé. Le mécanisme de cette interaction est inconnu, mais il pourrait reposer sur une induction de la glycoprotéine P intestinale par la rifampicine. Il convient de surveiller étroitement l'activité bêtabloquante chez les patients qui reçoivent simultanément du carvédilol et de la rifampicine.
Amiodarone: Chez les patients insuffisants cardiaques ayant reçu simultanément du carvédilol et de l'amiodarone, les concentrations minimales de R- et de S-carvédilol étaient multipliées de manière significative par 2,2 par rapport à celles observées chez les patients recevant du carvédilol en monothérapie. L'effet sur le S-carvédilol a été imputé à la déséthylamiodarone, un métabolite de l'amiodarone qui est un inhibiteur puissant du CYP2C9. Une étude in vitro sur les microsomes hépatiques humains a démontré que l'amiodarone et la déséthylamiodarone inhibaient l'oxydation du R- et du S-carvédilol. Chez les patients qui reçoivent simultanément un traitement par carvédilol et amiodarone, une surveillance de l'activité bêtabloquante est conseillée.
Fluoxétine et paroxétine: Au cours d'une étude randomisée croisée portant sur 10 patients atteints d'insuffisance cardiaque, l'administration concomitante de fluoxétine, un inhibiteur puissant du CYP2D6, a entraîné une inhibition stéréosélective du métabolisme du carvédilol avec une augmentation de 77 % de l'AUC0-12 moyenne de l'énantiomère R(+) ainsi qu'une augmentation statistiquement non significative de 35 % de l'AUC de l'énantiomère S(-) par rapport à celle obtenue dans le groupe placebo. En revanche, aucune différence n'a été constatée entre les deux groupes de traitement en ce qui concerne les effets indésirables, la pression artérielle et la fréquence cardiaque. L'effet d'une dose unique de paroxétine, un inhibiteur puissant du CYP2D6, sur la pharmacocinétique du carvédilol a été étudié chez 12 volontaires sains après administration orale unique. Aucune conséquence clinique n'a été observée chez ces volontaires sains, malgré une augmentation significative de l'exposition au R- et S-carvédilol.
L'alcool: La consommation simultanée d'alcool peut influencer l'effet antihypertenseur du carvédilol et provoquer divers effets indésirables. Il a été démontré que la consommation d'alcool entraîne un effet antihypertenseur aigu susceptible de renforcer la baisse de la pression artérielle provoquée par le carvédilol. Le carvédilol étant peu soluble dans l'eau mais soluble dans l'éthanol, la présence d'alcool pourrait influencer la vitesse et/ou l'étendue de l'absorption intestinale du carvédilol en augmentant sa solubilité. Il a en outre été démontré que le carvédilol est partiellement métabolisé par l'enzyme CYP2E1, qui est à la fois induite et inhibée par l'alcool.
Jus de pamplemousse: La consommation d'une dose unique de 300 ml de jus de pamplemousse a entraîné une augmentation de 1,2 fois de l'AUC du carvédilol par rapport à l'eau. La pertinence clinique de cette observation n'étant pas claire, il est recommandé aux patients d'éviter la prise simultanée de jus de pamplemousse, du moins jusqu'à ce qu'une relation dose-effet stable ait pu être établie.
Interactions pharmacodynamiques
Insuline et hypoglycémiants oraux: L'action de l'insuline et des hypoglycémiants oraux peut être renforcée. Les symptômes d'une hypoglycémie peuvent être masqués ou atténués (notamment la tachycardie). Pour cette raison, il faut procéder à des contrôles réguliers de la glycémie chez les diabétiques (voir «Mises en garde et précautions»).
Digoxine: L'utilisation combinée de bêtabloquants et de digoxine peut conduire à une prolongation additive du temps de conduction atrio-ventriculaire (AV).
Vérapamil, diltiazem, amiodarone et autres antiarythmiques: Comme avec d'autres bêtabloquants, il convient de faire preuve de prudence dans l'emploi simultané d'antagonistes oraux du calcium de type vérapamil ou diltiazem et d'autres antiarythmiques, car le risque de troubles de la conduction AV peut être accru par leur utilisation combinée. Les antagonistes calciques et les antiarythmiques ne doivent pas être administrés par voie intraveineuse durant un traitement par carvédilol.
Substances provoquant une déplétion des dépôts de catécholamines: Les patients qui prennent aussi bien des substances qui présentent des propriétés bêtabloquantes que des agents qui provoquent une déplétion des dépôts de catécholamines (comme p.ex. la réserpine ou les inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO)) doivent être étroitement surveillés à la recherche des signes d'une hypotension et/ou d'une bradycardie sévère.
Antihypertenseurs: Comme d'autres bêtabloquants, le carvédilol peut accentuer la baisse tensionnelle causée par d'autres médicaments dont le profil d'action ou de tolérance comporte une composante hypotensive.
Nifédipine: L'administration concomitante de nifédipine et de Carvedilol-Mepha peut provoquer une forte chute tensionnelle.
Clonidine: L'administration simultanée de clonidine et de substances aux propriétés bêtabloquantes peut renforcer l'effet antihypertenseur et bradycardisant. Si l'administration simultanée de substances aux propriétés bêtabloquantes et de clonidine doit être interrompue, il faut d'abord arrêter la substance aux propriétés bêtabloquantes. La clonidine ne doit être arrêtée que par paliers, une fois que le traitement par Carvedilol-Mepha a été arrêté quelques jours auparavant.
La prise concomitante de Carvedilol-Mepha et de glucosides cardiotoniques peut prolonger la conduction cardiaque atrio-ventriculaire.
Les inhibiteurs du métabolisme oxydatif (la cimétidine p.ex.) élèvent les concentrations plasmatiques du carvédilol (AUC du carvédilol accrue de 30 %).
Anesthésiques: Lors d'une anesthésie générale, une surveillance soigneuse des signes vitaux est recommandée en raison des effets synergiques inotropes négatifs et hypotenseurs du carvédilol et des anesthésiques.
Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS): L'utilisation simultanée d'AINS et de bloqueurs des récepteurs bêta-adrénergiques peut entraîner une élévation de la pression artérielle et un contrôle perturbé de la pression artérielle.
Bronchodilatateurs agonistes des récepteurs bêta: Les bêtabloquants qui ne sont pas cardiosélectifs agissent à l'encontre des effets des bronchodilatateurs agonistes des récepteurs bêta. Une surveillance soigneuse des patients est donc recommandée.
Anesthésie et chirurgie lourde
S'il faut poursuivre le traitement par Carvedilol-Mepha pendant la période périopératoire, il convient de faire preuve d'une prudence toute particulière lors de l'utilisation des anesthésiques qui dépriment la fonction myocardique, comme l'éther, le cyclopropane et le trichloréthylène. Voir le paragraphe «Surdosage» pour les informations concernant le traitement de la bradycardie et de l'hypotension.