Pharmacocinétique

Absorption
Après administration orale d'une capsule de 25 mg à des volontaires sains, le carvédilol est rapidement absorbé, avec un pic de concentration plasmatique (Cmax) de 21 µg/l atteint en environ 1,5 heure (tmax). Les valeurs de Cmax sont linéairement dose-dépendantes. Après administration orale, le carvédilol subit un important métabolisme de premier passage, qui résulte en une biodisponibilité absolue d'environ 25 % chez les volontaires sains de sexe masculin. Le carvédilol est un mélange racémique, dans lequel max S semble être métabolisé plus rapidement que l'énantiomère R, ce qui s'exprime par une biodisponibilité orale absolue de 15 % pour l'énantiomère par rapport à 31 % pour l'énantiomère R. La concentration plasmatique maximale du R-carvédilol est environ deux fois plus élevée que celle du S-carvédilol.
Des études in vitro ont montré que le carvédilol est un substrat du transporteur d'efflux appelé glycoprotéine P. La signification de la glycoprotéine P dans la biodisponibilité du carvédilol a aussi été établie in vivo chez des volontaires sains.
Distribution
Le carvédilol est hautement lipophile et sa liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 95 %. Le volume de distribution à l'état d'équilibre (VDss) se situe entre 1,5 et 2 l/kg.
Métabolisme
Chez toutes les espèces animales étudiées ainsi que chez l'être humain, le carvédilol subit une dégradation presque totale dans le foie par oxydation et par conjugaison en un grand nombre de métabolites.
Sous l'effet d'une déméthylation et d'une hydroxylation au niveau de l'anneau phénol, il se forme 3 métabolites actifs aux propriétés bêtabloquantes. Chez l'animal, le métabolite 4-hydroxyphénol est environ 13 fois plus puissant que le carvédilol en ce qui concerne ses propriétés bêtabloquantes. Par rapport au carvédilol, les 3 principaux métabolites ont une faible activité vasodilatatrice. Au bout d'une heure, les concentrations plasmatiques Cmax des métabolites actifs ont été respectivement les suivantes: M2: 3,9 ng/ml; M4: 4,1 ng/ml; M5: 3,3 ng/ml (environ 20 % de celles du carvédilol, Cmax 49 ng/ml).
En outre, 2 métabolites hydroxy-carbazoles sont de très puissants antioxydants, dont l'activité à cet égard est 30 80 fois plus élevée que celle du carvédilol.
Les études pharmacocinétiques menées chez l'être humain ont montré que le métabolisme oxydatif du carvédilol est stéréosélectif. Les résultats d'une étude in vitro suggèrent que différentes isoenzymes du cytochrome P450, parmi lesquels CYP2D6, CYP3A4, CYP2E1, CYP2C9 et CYP1A2 pourraient être impliqués dans les processus d'oxydation et d'hydroxylation.
Des études conduites sur des volontaires sains et des patients ont montré que l'énantiomère R était principalement métabolisé par le CYP2D6. L'énantiomère S est surtout métabolisé par le CYP2D6 et le CYP2C9.
Polymorphisme génétique
Les résultats d'études pharmacocinétiques cliniques conduites sur l'être humain ont montré que le CYP2D6 joue un rôle essentiel dans le métabolisme du R- et S-carvédilol. Par conséquent, les concentrations plasmatiques de R- et S-carvédilol sont augmentées chez les métaboliseurs CYP2D6 lents. La signification du génotype du CYP2D6 dans la pharmacocinétique du R- et S-carvédilol a été confirmée au cours d'études pharmacocinétiques de population, tandis que d'autres études ne confirmaient pas cette observation. Il en a été conclu que le polymorphisme génétique du CYP2D6 n'avait probablement qu'une signification clinique limitée. Cette conclusion est également confirmée par l'observation selon laquelle les différences de propriétés pharmacocinétiques dues au polymorphisme du CYP2D6 n'ont pas eu d'effet significatif sur la réponse pharmacodynamique chez les volontaires sains et qu'il n'y a pas de lien entre le génotype ou le phénotype du CYP2D6 et la dose de carvédilol ou la fréquence des effets indésirables du médicament chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque.
Élimination
Après administration orale, la demi-vie du carvédilol est d'environ 6 à 10 heures. Après administration orale unique d'une dose de 50 mg de carvédilol, environ 60 % sont sécrétés par voie biliaire sous forme de métabolites et éliminés dans les selles dans les 11 jours. Après administration orale unique, seuls environ 16 % sont excrétés dans l'urine sous forme de carvédilol ou de ses métabolites. L'excrétion sous forme de substance inchangée dans l'urine représente moins de 2 %. Après une perfusion intraveineuse de 12,5 mg à des volontaires sains, la clairance plasmatique du carvédilol était d'environ 600 ml/min; la demi-vie d'élimination est de 2,5 heures. La demi-vie d'élimination d'une capsule de 50 mg, observée chez les mêmes sujets, était de 6,5 heures, ce qui correspond en fait à la demi-vie d'absorption de la capsule. Après administration orale, la clairance corporelle totale du S-carvédilol représente environ le double de celle du R-carvédilol.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction rénale
Sous traitement au long cours par le carvédilol, ni l'autorégulation de la perfusion rénale ni la filtration glomérulaire ne sont perturbées.
Aucun changement significatif concernant la demi-vie d'élimination et la concentration plasmatique maximale n'est observé chez les insuffisants rénaux hypertendus. Les insuffisants rénaux présentent toutefois une augmentation de l'AUC de 40 à 50 %. L'élimination rénale de la substance mère diminue chez les insuffisants rénaux, mais les modifications des paramètres pharmacocinétiques sont cependant faibles.
Plusieurs études ouvertes ont montré que le carvédilol était efficace chez les patients souffrant d'hypertension rénale. Cela vaut également pour les insuffisants rénaux chroniques, les patients dialysés et les transplantés rénaux. Après administration de 10 mg de carvédilol par voie orale, la concentration plasmatique maximale a été observée après 1 à 5 heures, tant les jours de dialyse que les jours sans dialyse. Au bout de 24 heures, aucune trace de la substance n'a plus pu été décelée dans le plasma. Le carvédilol entraîne une diminution par paliers de la pression artérielle, aussi bien les jours de dialyse que les jours sans dialyse. L'effet antihypertenseur est comparable à l'effet observé chez les patients ayant une fonction rénale normale. Le carvédilol n'est pas éliminé durant la dialyse car il ne passe pas la membrane de dialyse, peut-être en raison de sa forte liaison aux protéines plasmatiques. Les connaissances acquises lors d'études comparatives chez les patients hémodialysés prouvent que le carvédilol est supérieur au diltiazem en cas d'ischémie silencieuse.
Troubles de la fonction hépatiques
Une étude pharmacocinétique conduite chez des patients présentant une cirrhose hépatique a montré que l'exposition (AUC) au carvédilol des sujets présentant une insuffisance hépatique était multipliée par 6,8 par rapport à l'exposition des volontaires sains.
Le carvédilol est donc contre-indiqué chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique cliniquement manifestes (voir aussi «Contre-indications» et «Posologie/Mode d'emploi: instructions spéciales pour la posologie»).
Patients insuffisants cardiaques
Au cours d'une étude conduite avec 24 patients japonais insuffisants cardiaques, la clairance du R- et du S-carvédilol était significativement plus basse que ce qui avait auparavant été estimé pour les volontaires sains. Ces résultats indiquent que la pharmacocinétique du R- et du S-carvédilol est significativement modifiée par une insuffisance cardiaque.
Patients âgés
La pharmacocinétique du carvédilol est influencée par l'âge des patients. La concentration plasmatique du carvédilol est d'environ 50 % plus élevée chez les patients âgés que chez les patients jeunes. Chez les patients âgés, la Cmax et l'AUC peuvent être augmentées; un ajustement de la posologie s'avère alors nécessaire.
L'âge n'a pas d'influence significative sur la pharmacocinétique du carvédilol chez les hypertendus.
Les résultats d'une étude conduite sur des patients âgés hypertendus n'ont montré aucune différence entre le niveau du profil des événements indésirables des patients âgés et celui des patients plus jeunes. Une autre étude, à laquelle participaient des patients âgés souffrant d'une maladie coronarienne, n'a montré aucune différence entre les événements indésirables annoncés chez les patients âgés et ceux annoncés chez les patients plus jeunes. Aucun ajustement de la dose initiale n'est donc nécessaire chez les patients âgés.
Enfants et adolescents
Une étude conduite sur des enfants et des adolescents a montré que la clairance corrigée en fonction du poids corporel est significativement supérieure à celle des adultes.