Composition

Principes actifs
Dasatinibum (ut Dasatinibum monohydricum).
Excipients
Lactosum monohydricum, Cellulosum microcristallinum, Carmellosum natricum conexum (produit à partir de coton génétiquement modifié), Hydroxypropylcellulosum (produit à partir de coton génétiquement modifié), Magnesii stearas, Hypromellosum: E171, Macrogolum 400.
Sprycel 20 mg comprimés filmés
Chaque comprimé filmé contient 27 mg de lactose monohydraté
Chaque comprimé filmé contient 0,22 mg de sodium
Sprycel 50 mg comprimés filmés
Chaque comprimé filmé contient 67,5 mg de lactose monohydraté
Chaque comprimé filmé contient 0,56 mg de sodium
Sprycel 70 mg comprimés filmés
Chaque comprimé filmé contient 94,5 mg de lactose monohydraté
Chaque comprimé filmé contient 0,78 mg de sodium
Sprycel 80 mg comprimés filmés
Chaque comprimé filmé contient 108,0 mg de lactose monohydraté
Chaque comprimé filmé contient 0,90 mg de sodium
Sprycel 100 mg comprimés filmés
Chaque comprimé filmé contient 135,0 mg de lactose monohydraté
Chaque comprimé filmé contient 1,12 mg de sodium
Sprycel 140 mg comprimés filmés
Chaque comprimé filmé contient 189,0 mg de lactose monohydraté
Chaque comprimé filmé contient 1,57 mg de sodium

Indications/Possibilités d’emploi

Sprycel est indiqué pour le traitement de patients adultes atteints de:
·Leucémie myéloïde chronique à chromosome Philadelphie (LMC Ph+) en phase chronique nouvellement diagnostiquée.
·LMC Ph+ en phase chronique lors de progression ou de résistance sous traitement par l'imatinib à dose optimale, en phase accélérée ou en crise blastique lors de progression ou de résistance à l'imatinib.
·LMC Ph+ en phase chronique, en phase accélérée ou en crise blastique, lors de toxicité significative sous traitement par l'imatinib.
·Leucémie aiguë lymphoblastique à chromosome Philadelphie (LAL Ph+) après résistance ou progression ou en cas d'intolérance à la thérapie combinée par imatinib et chimiothérapie. Les patients présentant une mutation T315l ne devraient pas être traités.
Sprycel est indiqué pour le traitement d'enfants et adolescents atteints de:
·LMC Ph+ en phase chronique (LMC Ph+ PC) nouvellement diagnostiquée ou LMC Ph+ PC en cas de résistance ou d'intolérance à un traitement antérieur incluant l'imatinib.
·LAL Ph+ nouvellement diagnostiquée en association à une chimiothérapie.
Les critères de résistance à l'imatinib sont précisés dans la rubrique «Posologie / Mode d'emploi».

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement ne doit être commencé que par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement des leucémies myéloïdes chroniques.
Une résistance est définie comme la non-obtention d'une réponse hématologique (en l'espace de 3 mois) ou d'une réponse cytogénétique (réponse complète ou partielle en l'espace de 12 mois) sous traitement avec une dose optimale d'imatinib, ou comme la perte d'une réponse hématologique ou cytogénétique complète ou l'apparition d'une mutation résistante de la BCR-ABL kinase.
Sprycel doit être administré régulièrement toujours au même moment et indépendamment d'un repas, mais jamais avec du jus de pamplemousse (voir «Interactions»).
Posologie usuelle
Patients adultes
Phase chronique de la LMC Ph+:
La dose recommandée est de 100 mg une fois par jour, administrée par voie orale.
Phase accélérée / crise blastique de la LMC Ph+:
La dose recommandée est de 140 mg une fois par jour, administrée par voie orale.
LAL Ph+:
La dose recommandée est de 140 mg une fois par jour, administrée par voie orale.
Enfants et adolescents (LMC Ph+ PC et LAL Ph+)
La posologie chez les enfants et les adolescents est établie en fonction du poids (voir tableau 1). Le dasatinib est administré par voie orale une fois par jour sous la forme de Sprycel comprimés
filmés. La posologie doit être recalculée tous les 3 mois en fonction des changements de poids corporel, ou plus souvent si nécessaire.
Les comprimés filmés ne doivent pas être écrasés, coupés ou mâchés. Les comprimés doivent être avalés entiers. Pour les patients pédiatriques qui ont des difficultés à avaler les comprimés entiers, il existe des instructions d'administration supplémentaires (voir «Mode d'administration» et «Pharmacocinétique - Enfants et adolescents».
Les comprimés filmés ne sont pas recommandés chez les patients pesant moins de 10 kg
Aucune donnée de traitement par Sprycel chez l'enfant âgé de moins de 1 an n'est disponible.

a Chez les patients pédiatriques atteints de LAL Ph+, le traitement par Sprycel doit être commencé au plus tard le 15e jour de la chimiothérapie d'induction, une fois le diagnostic confirmé. La thérapie doit être poursuivie pendant deux ans.
b Les comprimés filmés ne sont pas recommandés chez les patients pesant moins de 10 kg
Une augmentation ou une réduction de la posologie sont recommandées en fonction de la réponse et de la tolérance du patient.
Durée du traitement
Patients adultes
Le traitement doit être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'au développement d'une intolérance.
Enfants et adolescents
Dans les études cliniques, le traitement par Sprycel chez les patients pédiatriques atteints de LMC Ph+ PC était poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou jusqu'a ce que le traitement ne soit plus toléré par le patient.
Dans les études cliniques, le traitement par Sprycel chez les patients pédiatriques atteints de LAL Ph+ était administré pendant une durée maximale de deux ans et associé à des cures successives de chimiothérapie de base. Chez les patients recevant ensuite une transplantation médullaire, Sprycel peut être administré pendant une année supplémentaire après la transplantation.
Augmentation de la posologie:
Les augmentations de posologie indiquées dans le tableau 2 si dessous sont recommandées chez les patients pédiatriques atteints de LMC Ph+ PC qui n'obtiennent pas une réponse hématologique, cytogénétique et moléculaire aux moments recommandés, selon les directives de traitement actuelles, et qui tolèrent le traitement.

Une augmentation de la posologie n'est pas recommandée chez les patients pédiatriques atteints de LAL Ph+ étant donné que Sprycel est administré en association avec une chimiothérapie chez ces patients.
Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables / d'interactions
En cas de traitement concomitant avec un inhibiteur du CYP3A4 (kétoconazole, itraconazole, voriconazole, etc.), une réduction de la dose doit être envisagée:
40 mg par jour pour les patients prenant quotidiennement ≤140 mg et > 100 mg de Sprycel.
20 mg par jour pour les patients prenant quotidiennement ≤100 mg et ≥70 mg de Sprycel.
Pour les patients prenant tous les jours 60 mg ou moins de Sprycel, envisagez d'interrompre la dose de Sprycel jusqu'à l'arrêt de l'inhibiteur du CYP3A4.
Après l'arrêt de l'inhibiteur prévoyez une période d'élimination d'environ une semaine avant de reprendre le traitement avec Sprycel.
Ces doses réduites de Sprycel devraient ajuster l'aire sous la courbe (ASC) au taux observé sans inhibiteurs du CYP3A4; cependant, aucune donnée clinique n'est disponible avec ces ajustements posologiques chez les patients recevant des inhibiteurs puissants du CYP3A4. Dans le cas où Sprycel n'est pas toléré après la réduction posologique, l'inhibiteur puissant du CYP3A4 doit être arrêté ou Sprycel doit être interrompu jusqu'à l'arrêt de l'inhibiteur. Après l'arrêt de l'inhibiteur, prévoyez une période d'élimination d'environ une semaine avant de reprendre le traitement avec Sprycel.
Myélosuppression:
Phase chronique de la LMC Ph+:
En cas de nombre absolu de neutrophiles (NAN) <0,5 x 109/l et/ou de nombre de plaquettes <50 x 109/l, il est recommandé d'arrêter le traitement jusqu'au rétablissement du NAN ≥1,0 x 109/l et du nombre de plaquettes ≥50 x 109/l, puis de reprendre le traitement avec la dose initiale. En cas de nombre de plaquettes <25 x 109/l et/ou de réapparition du NAN <0,5 x 109/l, le traitement est arrêté, puis repris lors du deuxième épisode avec une dose réduite à 80 mg une fois par jour.
Lors d'un troisième épisode, le traitement devrait être repris avec une dose réduite de 50 mg une fois par jour (chez les patients nouvellement diagnostiqués) ou arrêté (chez les patients présentant une résistance ou une toxicité significative sous traitement par imatinib).
Phase accélérée et crise blastique des LMC Ph+, LAL Ph+:
En cas de NAN <0,5 x 109/l et/ou de nombre de plaquettes <10 x 109/l il est recommandé d'arrêter le traitement jusqu'au rétablissement du NAN ≥1,0 x 109/l et du nombre de plaquettes ≥20 x 109/l, puis de reprendre le traitement avec la dose initiale. En cas de réapparition de la cytopénie, le traitement est arrêté, puis repris avec une dose réduite à 100 mg une fois par jour, ou – si la dose a déjà été réduite préalablement – à 80 mg une fois par jour.
Enfants et adolescents atteints de LMC Ph+ PC
1) Si la cytopénie persiste plus de 3 semaines, vérifier si la cytopénie est imputable à la leucémie (ponction ou biopsie médullaire). 2) Si la cytopénie n'est pas imputable à la leucémie, arrêter le traitement jusqu'à ce que PNN ≥1,0 × 109 /L et plaquettes ≥75 × 109 /L et reprendre le traitement à la dose initiale. 3) En cas de récidive de la cytopénie, recommencer une ponction/biopsie médullaire et reprendre le traitement à la dose réduite.

* dose de comprimé plus faible non disponible
Pour les patients pédiatriques atteints de LMC Ph+ PC, en cas de récurrence de neutropénie ou de thrombocytopénie de grade ≥3 durant une réponse hématologique complète (RHC), SPRYCEL doit être interrompu et pourra être repris ultérieurement à une dose réduite. Des réductions temporaires de dose pour des degrés intermédiaires de cytopénie et de réponse de la maladie doivent être instaurées si nécessaire.
Pour les patients pédiatriques atteints de LAL Ph+, aucune modification posologique n'est recommandée en cas de toxicités hématologiques de grade 1 à 4. Si la neutropénie et/ou la thrombocytopénie imposent de reporter de plus de 14 jours la cure de traitement suivante, Sprycel doit être interrompu et repris, à la même dose, au début de la cure de traitement suivante. Si la neutropénie et/ou la thrombocytopénie persistent et que la cure de traitement suivante est reportée de 7 jours supplémentaires, un examen de la moelle osseuse devra être réalisé afin de déterminer la cellularité et le pourcentage de blastes. Si la cellularité médullaire est < 10%, le traitement par Sprycel doit être interrompu jusqu'à PNN > 500/μL (0,5 x 109/L). le traitement pourra alors être repris à la dose complète. Si la cellularité médullaire est > 10%, la reprise du traitement par Sprycel pourra être envisagée.
Effets indésirables non hématologiques
Patients adultes
En cas de survenue d'un effet indésirable non hématologique modéré de grade 2 sous dasatinib, le traitement doit être interrompu jusqu'à résolution de l'effet indésirable ou un retour à l'état d'origine. Si l'effet indésirable survient pour la première fois le traitement devrait être repris à la même posologie.
En présence d'un effet indésirable non hématologique sévère (grade 3 ou 4), l'administration du dasatinib doit être arrêtée jusqu'à la résolution de l'effet indésirable. Selon la sévérité et la réapparition de l'effet indésirable initial, le traitement peut ensuite être repris, de manière appropriée, à une posologie réduite (voir «Mises en garde et précautions»).
Pour les patients atteints de LMC en phase chronique qui ont reçu une dose de 100 mg une fois par jour, une réduction de posologie à 80 mg une fois par jour est recommandée avec, si nécessaire, une réduction supplémentaire de 80 mg une fois par jour à 50 mg une fois par jour. Pour les patients en phase avancée de LMC ou LAL Ph+ qui ont reçu une dose de 140 mg une fois par jour, une réduction de posologie à 100 mg une fois par jour est recommandée avec, si nécessaire, une réduction supplémentaire de 100 mg une fois par jour à 80 mg une fois par jour.
Enfants et adolescents
Recommandations relatives à la réduction de posologie pour les patients pédiatriques atteints de LMC Ph+ PC et LAL Ph+ atteints de toxicité non hématologiques: 1) En cas de toxicité non hématologique de grade 2 et si aucune amélioration ne se produit malgré un traitement symptomatique, l'arrêt de Sprycel doit être envisagé. Une fois qu'une amélioration au grade ≤1 est atteinte, le traitement peut être repris à la dose initiale. En cas d'événements récurrents, le traitement avec Sprycel doit être repris à une dose réduite. 2) En cas de toxicité non hématologique de grade 3, Sprycel doit être arrêté jusqu'à ce qu'une amélioration au grade ≤1 soit atteinte, puis repris à une dose réduite. 3) Si la bilirubine directe est > 5 LSN ou ASAT/ALAT > 15 LSN, le traitement avec Sprycel doit être interrompu jusqu'à ce que la bilirubine atteigne le grade ≤1 et peut alors être repris à la dose initiale. En cas d'événements récurrents, le traitement doit être poursuivi à une dose réduite.

* dose de comprimé plus faible non disponible
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Les patients souffrant d'une dysfonction hépatique légère, modérée ou sévère peuvent être traités avec la dose initiale recommandée. Le traitement par Sprycel doit se faire avec prudence chez les patients avec une dysfonction hépatique.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
La clairance rénale du dasatinib et de ses métabolites étant <4%, une réduction de la clairance totale n'est pas attendue chez les patients en insuffisance rénale. Par conséquent, aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez ces patients.
Patients âgés
Aucune adaptation posologique particulière n'est nécessaire chez les patients âgés.
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité de Sprycel chez les enfants et les adolescents n'ont été suffisamment étudiées que dans les indications LMC Ph+ PC nouvellement diagnostiquée ou réfractaire et LAL Ph+ nouvellement diagnostiquée en association à une chimiothérapie. Dans d'autres indications, le traitement des patients de moins de 18 ans n'est pas recommandé en raison du manque de données sur la sécurité ou l'efficacité.
Mode d'administration
Comprimés filmés pour administration orale
Les comprimés filmés ne doivent pas être écrasés ou coupés et doivent être avalés entier et non machés afin de préserver la constance du dosage et de minimiser les risques d'exposition cutanée.
Les comprimés filmés ne doivent pas être dissous dans du liquide, car l'exposition des patients recevant un comprimé dissous est plus faible que chez ceux qui avalent un comprimé entier.
Les mains doivent être lavées immédiatement après tout contact avec les comprimés filmés. Il faut veiller à ne pas aspirer d'éventuels débris ou particules de comprimés (par exemple si un comprimé s'est cassé) et éviter tout contact de tels débris ou particules avec la peau et les muqueuses. Lors d'un contact avec la peau, la zone atteinte doit être lavée à l'eau et au savon. Dans le cas d'un contact avec les yeux, rincer à l'eau claire. Si des parties de comprimés se sont répandues, il faut mettre des gants jetables pour enlever ces débris et les éliminer correctement dans un récipient fermé.
Enfants et adolescents avec des difficultés de déglutition
Dans l'étude CA180372, cinq patients atteints de LAL Ph+ âgés de 2 à 10 ans ont reçu au moins une dose de comprimé Sprycel dispersé dans du jus. La pharmacocinétique n'a pas été étudiée dans le cadre de cette étude. L'exposition aux comprimés dissous, comme le montre l'analyse pharmacocinétique combinée de patients pédiatriques d'autres études, était de 36% inférieure à celle des comprimés intacts chez les patients pédiatriques. En raison du peu de données cliniques disponibles, il n'est pas clair si la dissolution des comprimés de Sprycel modifie de manière significative la sécurité et/ou l'efficacité de Sprycel.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients de la composition.
Grossesse et allaitement.

Mises en garde et précautions

Myélosuppression
Les effets indésirables les plus fréquents qui conduisent à une limitation de la dose du dasatinib sont une neutropénie de grade 3/4 et une thrombocytopénie de grade 3/4. Pour les patients adultes et les enfants et les adolescents atteints de LMC en phase chronique, un hémogramme complet doit être fait toutes les 2 semaines pendant les 12 premières semaines du traitement, puis tous les 3 mois ou lorsque cela paraît cliniquement indiqué. Pour les patients atteints de LMC en phase accélérée ainsi que pour les patients atteints de LAL Ph+, un hémogramme complet doit être fait toutes les semaines lors des deux premiers mois, puis une fois par mois ou lorsque cela paraît cliniquement indiqué.
La myélosuppression est généralement réversible et peut être contrôlée dans la plupart des cas par l'arrêt temporaire du traitement par Sprycel ou par une réduction du dosage (voir «Posologie / Mode d'emploi»). Chez les enfants et les adolescents atteints de LAL Ph+ traités par dasatinib en association à une chimiothérapie, un hémogramme complet doit être effectué avant de débuter chaque cure de chimiothérapie et en fonction de l'état clinique. Pendant les cures de chimiothérapie de consolidation, , un hémogramme complet doit être effectué tous les 2 jours jusqu'au retour à la normale.
On ne dispose à ce jour d'aucune expérience chez les patients ayant reçu une greffe de moelle osseuse après un traitement par Sprycel.
Accidents hémorragiques
Dans le groupe des patients atteints de LMC en phase chronique, il y a eu 5 cas (<1%) d'hémorragie de grade 3/4 sous dasatinib à la posologie recommandée (n=548). Dans le groupe des patients atteints de LMC en phase accélérée ainsi que chez les patients atteints de LAL Ph+, il y a eu <1% de cas d'hémorragies sévères du SNC (y compris d'issue fatale), sous dasatinib à la posologie recommandée (n=304). Six pour cent des patients ont subi des hémorragies gastro-intestinales de grade 3/4 (y compris d'issue fatale), ce qui a en général requis l'interruption du traitement ainsi que des transfusions. Deux pour cent des patients ont subi d'autres hémorragies de grade 3/4. Dans les études cliniques, les événements en rapport avec des hémorragies étaient pour la plupart associés à une thrombocytopénie de grade 3/4.
Il faut faire preuve de prudence lorsque le dasatinib est administré simultanément à d'autres médicaments susceptibles d'augmenter le risque d'hémorragies.
Rétention hydrique
Dans des études cliniques, on a rapporté des rétentions hydriques de grade 3/4 (épanchements pleuraux et péricardiques, œdèmes pulmonaires et hypertension pulmonaire). Il faut faire des vérifications immédiates et assurer une prise en charge adéquate en cas de détresse respiratoire nouvelle ou s'aggravant (à l'effort ou au repos), de douleurs thoraciques lors de la respiration ou en cas de toux sèche. La modification de la posologie devra être envisagée. Les patients âgés doivent faire l'objet d'une étroite surveillance. Des cas de chylothorax ont également été rapportés chez des patients présentant un épanchement pleural (voir «Effets indésirables»).
Hypertension artérielle pulmonaire (HTAP)
L'apparition d'une hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) a été associée au traitement par dasatinib. Le diagnostic a été partiellement établi par cathétérisme cardiaque droit. Dans ces cas, l'HTAP est survenue après le début de la thérapie avec dasatinib et jusqu'à une période de plus d'un an. Les patients pour lesquels une HTAP a été diagnostiquée au cours du traitement par dasatinib ont fréquemment pris des médicaments concomitants ou présentaient des comorbidités outre le cancer dépisté.
Avant de débuter un traitement avec dasatinib, les patients doivent être examinés pour détecter des signes ou symptômes de maladie cardio-pulmonaire existante. Les patients pour qui de la dyspnée et de la fatigue surviennent après le début du traitement, doivent être soumis à des diagnostics différentiels pour déterminer l'étiologie, en ce compris un épanchement pleural, un œdème pulmonaire, une anémie ou une infiltration pulmonaire. Pendant cette phase de recherche, il faut observer les recommandations pour le traitement d'effets secondaires non-hématologiques (voir «Posologie / Mode d'emploi»). Si les effets secondaires sont de nature grave, le traitement doit être arrêté jusqu'à ce que les effets secondaires diminuent ou qu'une amélioration se produise. Le diagnostic d'HTAP doit être établi resp. exclu sans délai – les visites de contrôle doivent être réalisées selon les lignes de direction standard. Lorsqu'une HTAP est confirmée, le dasatinib doit être arrêté définitivement.
Certains patients présentant une HTAP sous thérapie avec dasatinib ont montré une amélioration de leurs paramètres hémodynamiques et cliniques après l'arrêt de dasatinib.
Allongement de l'intervalle QT
Un allongement de l'intervalle QT a été observé dans des études cliniques. Après une phase de suivi de 5 ans dans le cadre de l'étude clinique de phase III sur la leucémie myéloïde chronique (LMC) en phase chronique nouvellement diagnostiquée, un patient (<1%) issu du groupe de traitement par dasatinib (n=258) et du groupe de traitement par imatinib (n=258) a présenté un allongement de QTc, qui a été rapporté comme réaction indésirable. La modification médiane du QTcF par rapport à la valeur initiale était de 3,0 msec chez les patients traités par dasatinib et 8,2 msec chez les patients traités par imatinib. Un patient (<1%) de chaque groupe présentait une QTcF >500 msec. Sur 865 patients traités par dasatinib en phase II de l'étude clinique, l'allongement moyen de l'intervalle QTc (progression de la QTcF) s'est élevé de 4 à 6 msec par rapport à la valeur initiale; la valeur maximale de la limite supérieure des intervalles de confiance à 95% des variations moyennes était <7 msec. Parmi les 2182 patients avec une résistance ou une toxicité significative sous thérapie par imatinib ayant reçu Sprycel dans les études cliniques, 15 sujets (<1%) ont eu une prolongation de l'intervalle QTc rapportée comme un effet indésirable. 21 sur les 2182 patients (1%) avaient un QTcF >500 msec sans symptômes cliniques. Un contrôle électrocardiographique doit donc être fait avant le début du traitement. Chez les patients présentant un syndrome congénital du QT long ainsi que chez les patients sous traitement concomitant avec un médicament susceptible d'allonger le QT ou avec un antiarythmique, le dasatinib ne doit être utilisé qu'avec un maximum de prudence. Les troubles électrolytiques tels qu'une hypokaliémie ou une hypomagnésémie doivent être corrigés avant le début du traitement.
Insuffisance hépatique
Sur la base des résultats d'une étude pharmacocinétique à dose unique chez des sujets avec une dysfonction hépatique de grade Child Pugh B ou C, les patients avec une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère peuvent recevoir la même dose initiale que les patients sans insuffisance hépatique. Due aux données limitées, Sprycel doit être administré avec prudence aux patients souffrant d'une insuffisance hépatique.
Effets indésirables cardiaques
Dasatinib a été analysé dans une étude randomisée sur 519 patients atteints d'une LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée et qui incluait des patients souffrant de maladies cardiaques. Des cas d'insuffisance cardiaque congestive, épanchement péricardique, troubles du rythme cardiaque, tachycardie, allongement de l'intervalle QT et infarctus du myocarde (y compris d'issue fatale) ont été rapportés chez des patients traités par dasatinib. Les effets indésirables cardiaques étaient plus fréquents chez les patients avec des facteurs de risque ou des antécédents de maladies cardiaques (voir «Effets indésirables»). Chez les patients avec des facteurs de risque ou des antécédents de maladie cardiaque, les signes et symptômes d'insuffisance cardiaque devraient être étroitement surveillés, évalués et traités.
Les patients atteints d'une maladie cardiovasculaire non contrôlée ou particulière n'ont pas été acceptés dans les études cliniques. La prudence est donc de mise chez ces types de patients.
Contraception
Les hommes et les femmes sexuellement actifs qui prennent Sprycel doivent prendre des mesures contraceptives fiables. Sprycel peut endommager l'embryon.
Réactions dermatologiques graves
Des cas isolés de réactions dermatologiques mucocutanées graves, incluant un syndrome de Stevens-Johnson et un érythème multiforme, ont été rapportés dans le cadre de l'administration de Sprycel. Les patients ayant présenté des réactions mucocutanées graves lors du traitement par Sprycel doivent arrêter celui-ci définitivement si aucune autre cause ne peut être identifiée.
Microangiopathie thrombotique (MAT)
Les inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL ont été associés à une microangiopathie thrombotique (MAT), incluant des cas individuels rapportés pour Sprycel. Si des résultats de laboratoire ou cliniques associés à une MAT surviennent chez un patient traité par Sprycel, le traitement par Sprycel doit être interrompu et une évaluation approfondie de la MAT doit être effectuée, incluant l'activité de l'ADAMTS13 et le dosage des anticorps anti-ADAMTS13. Si la concentration des anticorps anti-ADAMTS13 est élevée et associée à une faible activité d'ADAMTS13, le traitement par Sprycel ne doit pas être repris.
Réactivation de l'hépatite B
Des cas de réactivation du virus de l'hépatite B ont été rapportés chez des patients porteurs chroniques du virus et traités par des inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL. Certains de ces cas ont évolué vers une insuffisance hépatique aiguë ou une hépatite fulminante requérant une transplantation hépatique ou dont l'issue a été fatale (voir «Effets indésirables»).
Tous les patients doivent faire l'objet d'un dépistage d'une infection par le VHB avant l'initiation d'un traitement par SPRYCEL. Un médecin spécialisé en hépatologie doit être consulté avant instauration du traitement chez les patients porteurs de marqueurs sérologiques positifs (y compris ceux ayant une hépatite B active) et chez les patients dont la sérologie devient positive au cours du traitement. Les patients porteurs du VHB doivent être étroitement suivis pour les symptômes d'une infection active par le VHB tout au long du traitement par SPRYCEL et plusieurs mois après la fin du traitement.
Effets sur la croissance et le développement chez les enfants et les adolescents
Dans les essais pédiatriques avec Sprycel menés chez des patients pédiatriques atteints de LMC Ph+ PC résistants/intolérants à l'imatinib et des patients pédiatriques atteints de LMC Ph+ PC naïfs de traitement, après au moins 2 ans de traitement, des événements indésirables liés au traitement associés à la croissance osseuse et au développement ont été rapportés chez 6 patients (4,6%), Chez l'un de patient l'intensité de l'événement était sévère (retard de croissance de grade 3). Ces 6 cas comprenaient des cas de fusion retardée des épiphyses, d'ostéopénie, de retard de croissance et de gynécomastie. Ces résultats sont difficiles à interpréter dans le contexte de maladies chroniques telles que la LMC, et nécessitent un suivi à long terme.
Dans les essais pédiatriques avec Sprycel en association avec une chimiothérapie chez des patients pédiatriques atteints de LAL Ph+ nouvellement diagnostiquée après au maximum 2 ans de traitement, des événements indésirables liés au traitement associés à la croissance osseuse et au développement ont été rapportés chez 1 patient (0,6%). Ce cas était une ostéopénie de grade 1.
Chez les enfants et les adolescents la croissance osseuse et le développement doivent être surveillés.
Autres résultats de laboratoire
Des cas d'hypocalcémie sans symptômes cliniques ont été fréquemment observés; des cas d'hypokaliémie et d'hyperuricémie ont également été rapportés. Les taux d'électrolytes et d'acide urique doivent donc être contrôlés régulièrement.
Lactose
Sprycel contient du lactose. Les patients souffrant des maladies héréditaires rares suivantes ne devraient pas prendre Sprycel: intolérance au galactose, déficit en lactase de Lapp ou syndrome de malabsorption du glucose et du galactose.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
Patients âgés
Bien que le profil de sécurité de Sprycel pour la population âgée était semblable à celui pour la population plus jeune, les patients de plus de 65 ans étaient plus susceptibles de subir les effets secondaires les plus fréquemment mentionnés, tels que la fatigue, les épanchements pleuraux, les dyspnées, la toux, les hémorragies gastro-intestinales ainsi que les troubles de l'appétit. En outre, cette population était plus susceptible de subir les événements moins fréquemment rapportés, tels que la distension abdominale, des vertiges, des épanchements péricardiques, des insuffisances cardiaques congestives ainsi que la perte de poids. Pour cette raison, les patients de plus de 65 ans doivent faire l'objet d'une étroite surveillance.

Interactions

Les études visant à détecter les interactions n'ont été menées que chez les adultes.
Interactions pharmacocinétiques
Le dasatinib est un substrat du CYP3A4 et de la PGP et un inhibiteur des CYP3A4 et CYP2C8. Il peut donc interagir avec d'autres médicaments métabolisés essentiellement par le CYP3A4 ou le CYP2C8 ou susceptibles d'influencer l'activité du CYP3A4.
Substrats du CYP3A4 et du CYP2C8
L'administration concomitante de dasatinib et d'un substrat du CYP3A4 peut augmenter les taux plasmatiques du substrat du CYP3A4. Lors d'une étude menée sur des sujets sains, une dose unique de 100 mg de dasatinib a conduit à une augmentation de l'ASC et de la Cmax de la simvastatine de respectivement 20% et 37%. On ne dispose pas d'études sur les interactions avec les substrats du CYP2C8. La prudence est donc de mise lors d'une association du dasatinib avec un substrat du CYP3A4 ou du CYP2C8 présentant un spectre thérapeutique étroit.
Inducteurs enzymatiques du CYP3A4
Lors d'une association avec 600 mg de rifampicine (inducteur puissant du CYP3A4), l'ASC du dasatinib a diminué de 82%. D'autres inducteurs du CYP3A4 (par exemple dexaméthasone, phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital ou millepertuis [Hypericum perforatum]) peuvent également augmenter le métabolisme du dasatinib et réduire ainsi le taux plasmatique du dasatinib. L'utilisation concomitante d'un inducteur puissant du CYP3A4 chez les patients traités par Sprycel n'est donc pas recommandée. L'utilisation concomitante de dexaméthasone, un inducteur faible du CYP3A4, est autorisée avec le dasatinib; l'ASC du dasatinib devrait diminuer d'environ 25% avec l'utilisation concomitante de dexaméthasone, ce qui est peu susceptible d'être cliniquement significatif.
Inhibiteurs enzymatiques du CYP3A4
Lors de l'administration de Sprycel 20 mg combiné au kétoconazole, la Cmax avait augmenté de 3,56 fois et l'ASCt de 4,8 fois. Donc, en cas de coadministration avec des inhibiteurs de CYP3A4, la dose de Sprycel doit être réduite. (voir «Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables / d'interactions»)
Autres interactions
Inhibiteurs de la PGP
Le dasatinib ne doit être utilisé qu'avec prudence en association avec les inhibiteurs de la PGP. Ainsi, le dasatinib ne doit pas être pris avec du jus de pamplemousse. On ne dispose pas encore d'expériences cliniques sur l'administration concomitante avec des inhibiteurs de la PGP.
Effet d'autres médicaments sur Sprycel
Antiacides, antagonistes des récepteurs H2, inhibiteurs de la pompe à protons
La solubilité du dasatinib dépend du niveau de pH. Dans le cas d'une suppression de l'acidité gastrique par des antiacides à base d'aluminium/magnésium, par des antagonistes des récepteurs H2 (par exemple famotidine) ou par des inhibiteurs de la pompe à protons (par exemple oméprazole), l'exposition au dasatinib est réduite. Dans une étude portée sur des sujets sains, l'administration de famotidine 10 heures avant une dose unique de dasatinib a conduit à une réduction de 61% du taux plasmatique de dasatinib. La prise concomitante d'un antiacide à base d'aluminium/magnésium a réduit la biodisponibilité, comme cela a été observé avec le famotidine. La co-administration avec des antagonistes des récepteurs H2 ou des inhibiteurs de la pompe à protons n'est pas recommandée. Si une suppression de l'acidité gastrique est indiquée, il faudrait considérer l'administration d'un antiacide à base d'aluminium/magnésium en veillant à respecter un intervalle de 2 heures avant/après la prise de l'antiacide pour la prise du dasatinib.

Grossesse, allaitement

Grossesse
Il n'existe aucune étude contrôlée sur l'utilisation du dasatinib chez la femme enceinte. Les études sur l'animal ont révélé une toxicité sur la reproduction (modifications fœtales du squelette et mortalité embryonnaire) (voir «Données précliniques»). Des études post-marketing rapportent des cas d'avortements spontanés ainsi que des anomalies du fœtus et du nourrisson chez les femmes qui ont pris Sprycel pendant leur grossesse. Sprycel est contre-indiqué pendant la grossesse. Les femmes en âge de procréer doivent être informées des risques potentiels en cas de grossesse.
Allaitement
Il n'a pas été étudié si le dasatinib passe dans le lait maternel. Un risque pour l'enfant allaité ne peut pas être exclu. L'allaitement doit être terminé avant le début du traitement par le dasatinib.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Le traitement par le dasatinib peut être associé à des effets indésirables tels que des étourdissements, des nausées, des vomissements et des troubles visuels. La prudence est donc de mise pour conduire un véhicule ou manipuler des machines.

Effets indésirables

Sprycel en monothérapie
Au total, l'expérience des essais cliniques pour Sprycel administré en monothérapie représente 2900 patients, dont 2712 adultes et 188 enfants et adolescents. Les 2712 patients adultes incluaient 324 patients atteints de LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée et 2388 patients adultes atteints de LMC ou LAL Ph+ en phase chronique ou avancée résistants ou intolérants à l'imatinib.
La majorité des patients traités par le dasatinib ont subi des effets indésirables. La plupart des réactions ont été de nature légère à modérée. Chez les patients adultes qui n'ont pas été traités auparavant, il s'est avéré nécessaire un arrêt du traitement chez 5% des patients dans les 12 mois et chez 14% des patients dans les 60 mois. Sur la population totale de 2712 patients adultes traités par Sprycel, 19% des patients ont présenté des effets indésirables qui ont entraîné l'arrêt du traitement. Dans les études de la phase chronique de la LMC, 10 patients adultes sur 215 présentant une intolérance à l'imatinib ont révélé les mêmes toxicités non hématologiques de grade 3/4 avec dasatinib qu'avec l'imatinib employé auparavant. Huit de ces 10 patients adultes ont eu des réductions de doses et ont été en mesure de continuer leur traitement.
Les effets indésirables rapportés le plus souvent ont été: rétention hydrique (y compris épanchement pleural), diarrhées, céphalées, éruptions cutanées et douleurs musculo-squelettiques, douleurs abdominales, fatigue ainsi que nausées. Des études sur des patients ayant déjà reçu un traitement ont également rapporté des cas de dyspnées, hémorragies, infections, vomissements et fièvre. L'effet indésirable limitant la dose a été une myélosuppression avec thrombocytopénie et neutropénie. Une neutropénie fébrile a été signalée chez 5% des patients.
En cas de myélosuppression de grade 3/4, une courte interruption du traitement ou une réduction de la posologie était généralement nécessaire. Un arrêt prolongé de la thérapie s'est avéré nécessaire chez 2% des patients adultes atteints de LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée et 5% des patients adultes ayant présenté une résistance ou une toxicité significative lors du traitement antérieur par imatinib.
Le profil général de tolérance de Sprycel dans la population pédiatrique atteinte de LMC Ph+ PC était similaire à celui de la population adulte, à l'exception de l'absence de cas rapporté d'épanchement péricardique, d'épanchement pleural, d'œdème pulmonaire ou hypertension pulmonaire chez enfants et adolescents. Parmi les 130 sujets pédiatriques atteints de LMC PC traités par Sprycel, 2 (1,5%) enfants ont présenté des effets indésirables entraînant l'arrêt du traitement.
Dans les études de LMC pédiatrique, la fréquence des anomalies de laboratoire reflétait le profil connu des valeurs de laboratoire chez l'adulte.
Les effets indésirables ci-après ont été rapportés chez les patients qui ont reçu Sprycel en monothérapie dans les études cliniques dans un contexte post-marketing. Ils sont classés par systèmes d'organes et par incidence.
Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents ≥1/10; fréquents ≥1/100 à <1/10; occasionnels ≥1/1000 à <1/100; rares ≥1/10 000 à <1/1000; inconnus (la fréquence ne peut pas être estimée à partir de l'expérience post-marketing disponible).

a Uniquement rapporté dans les études pédiatriques
b Douleur musculo-squelettique pendant ou après l'arrêt du traitement.
c Uniquement rapporté dans les études pédiatriques. Fréquence rapportée comme étant fréquente dans les études pédiatriques comparé aux cas rares rapportés dans l'ensemble de la population sous monothérapie
d Inclut gonflements périphériques (uniquement rapporté dans les études pédiatriques). Fréquence rapportée comme étant «fréquente».
Sprycel en association avec une chimiothérapie
Enfants et Adolescents atteints de LAL Ph+
Sprycel a été administré en association avec une chimiothérapie dans deux études menées auprès d'un total de 161 enfants et adolescents atteints de LAL Ph+. Dans l'étude pivot, 106 enfants et adolescents ont reçu Sprycel en association à une chimiothérapie selon un schéma posologique continu. Dans l'étude support, sur 55 enfants et adolescents, 35 patients ont reçu Sprycel en association à une chimiothérapie selon un schéma posologique discontinu (deux semaines de traitement suivies d'une à deux semaines sans traitement) et 20 enfants et adolescents ont reçu Sprycel en association à une chimiothérapie selon un schéma posologique continu.
Parmi les 126 enfants et adolescents atteints de LAL Ph+ recevant le traitement selon le schéma posologique continu, 2 patients (1,6%) ont présenté des effets indésirables entraînant l'arrêt du traitement
L'incidence des effets indésirables plus courants (avec une fréquence ≥10%, tous les grades respectivement les grades 3/4) attribuée par l'investigateur au cours des deux études (N=126) était respectivement de: 27% ou 26% neutropénie fébrile, 21% ou 6% nausée, 21% ou 5% vomissement, 14% ou 3% douleur abdominale, 13% ou 5% diarrhées, 13% ou 6% pyrexie, 11% ou 5% maux de tête, 10% ou 5% diminution de l'appétit et 10% ou 0% fatigue (voir aussi «Mises en garde et précautions»).
Le profil général de tolérance de Sprycel en association avec une chimiothérapie chez les enfants et adolescents atteints de LAL Ph+ était similaire à celui de la population adulte et aux effets attendus de la chimiothérapie, à l'exception d'une incidence plus faible d'épanchement pleural chez les enfants et les adolescents par rapport aux adultes.
Dans les études de LAL pédiatrique, la fréquence des anomalies de laboratoire reflétait le profil connu des valeurs de laboratoire chez l'adulte, ceci dans le contexte d'un patient atteint de leucémie aiguë également traité par chimiothérapie.
Description de certains effets indésirables
Réactivation de l'hépatite B
Des cas de réactivation du virus de l'hépatite B ont été rapportés chez des patients traités par des inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL. Certains de ces cas ont évolué vers une insuffisance hépatique aiguë ou une hépatite fulminante requérant une transplantation hépatique ou dont l'issue a été fatale (voir «Mises en garde et précautions»).
Chylothorax
Des cas de chylothorax ont été rapportés chez des patients présentant un épanchement pleural. Certains cas de chylothorax ont disparu après l'arrêt, l'interruption ou une réduction de la dose de dasatinib, mais la plupart des cas ont également exigé un traitement supplémentaire.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Dans le cas d'un surdosage, le patient devrait être surveillé et traité par des mesures de soutien appropriées (voir «Mises en garde et précautions»).

Propriétés/Effets

Code ATC
L01EA02
Mécanisme d'action
Le dasatinib inhibe l'activité de la kinase BCR-ABL, des kinases de la famille SRC, de la kinase c-Kit, des kinases des récepteurs de l'éphrine (EPH) et de la kinase du récepteur PDGFβ. Le dasatinib se lie à la conformation active et à la conformation inactive de l'enzyme BCR-ABL.
Pharmacodynamique
In vitro, le dasatinib est actif sur des lignées cellulaires leucémiques sensibles et résistantes à l'imatinib.
Le dasatinib inhibe également la prolifération et induit l'apoptose de cellules d'autres types de tumeurs (notamment les carcinomes du sein, des poumons, de la prostate et du côlon). Le dasatinib tue les cellules cancéreuses avec des mutations activatrices du c-Kit.
On ne dispose à ce jour d'aucune expérience sur le développement de résistances.
Efficacité clinique
LMC en phase chronique – nouvellement diagnostiquée:
Dans une étude de phase III ouverte randomisée, 519 patients adultes atteints de LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée ont reçu 100 mg de dasatinib en dose unique quotidienne ou 400 mg d'imatinib en dose unique quotidienne. Le critère principal était le taux de réponse cytogénétique complète confirmée (RCyCc) dans les 12 mois.
Au début de l'étude (valeur initiale), la répartition du score de Hasford était similaire dans les groupes de traitement dasatinib et imatinib (risque bas 33% et 34%, risque intermédiaire 48% et 47%, risque élevé de 19% et 19%).
Après 12 mois, le taux de RCyCc (défini comme la réponse lors de deux évaluations consécutives à au moins 28 jours d'intervalle) était de 76,8% pour le dasatinib contre 66,2% pour l'imatinib (p<0,007) et le taux de RCyC non confirmé (basé sur une analyse cytogénétique médullaire unique) était de 85,3% contre 73,5%. Le taux de réponse moléculaire pertinente (définie par un taux BCR-ABL ≤1% par RQ-PCR sur des échantillons de sang périphérique, standards internationaux), était de 52,1% pour le dasatinib et de 33,8% pour l'imatinib (p<0,00003).
Après un suivi de 60 mois, le délai médian jusqu'à RCyCc ètait de 3,1 mois pour le groupe dasatinib et 5,8 mois pour le groupe imatinib. Le délai médian jusqu'à la réponse moléculaire majeure (major molecular response, MMR) était de 9,3 et 15 mois. Si l'on compare le dasatinib à l'imatinib, les taux de réponse (en pourcentage) pour une RCyCc étaient respectivement de 54% contre 30% après 3 mois; de 70% contre 56% après 6 mois; de 75% contre 63% après 9 mois; de 80% contre 74% après 24 mois; de 83% contre 77% après 36 mois; de 83% contre 79% après 48 mois; et enfin de 83% contre 79% après 60 mois. Après 60 mois, le taux cumulé de réponse moléculaire complète (au moins une réduction 4,5-log de BCR-ABL) de Sprycel était de 44% contre 34% pour l'imatinib.
Le taux de réponse moléculaire majeure (MMR) dans chaque groupe à risque, déterminé à l'aide du score de Hasford, était tout le temps supérieur dans le groupe du dasatinib par rapport au groupe de l'imatinib (risque bas: 90% contre 69%; risque intermédiaire: 71% contre 65%; risque élevé: 67% contre 54%). La progression était définie par l'augmentation des globules blancs malgré un traitement adapté, la diminution de la RCH, RCy ou RCyC, l'évolution vers une phase accélérée ou une crise blastique, ou encore par le décès du patient. Les taux estimés de survie sans progression (progression-free survival, PFS) à 60 mois étaient de 88,9% (IC: 84,0% - 92,4%) pour le dasatinib et de 89,2% (IC: 84,3% à 92,7%) pour l'imatinib. L'évolution vers une phase d'accélération ou une crise blastique était moins fréquente chez les patients traités par dasatinib (n=8; 3,1%) que chez les patients traités par imatinib (n=15; 5,8%). Les taux de survie estimés à 60 mois des patients traités par dasatinib ou par imatinib étaient de 90,9% (IC: 86,6% - 93,8%) et 89,6% (IC: 85,2% - 92,8%), respectivement.
Après une période de suivi d'au moins 60 mois, aucune différence de survie globale (overall survival, OS) n'a été constatée entre le groupe par dasatinib et le groupe par imatinib (HR 1,01; 95% IC: 0,58 - 1,73; p=0,9800), ni pour la survie sans progression (PFS) (HR 1,00; 95% IC: 0,58 - 1,72; p=0,9998).
Chez les patients traités par dasatinib, les mutations T315l, F317I/L et V299L ont été découvertes.
Une étude comparative randomisée et quatre études cliniques ouvertes non comparatives de phase II ont été réalisées chez des patients souffrant d'une LMC Ph+ (en phase chronique, en phase accélérée ou en crise blastique) devenus résistants à l'imatinib, ayant présenté une progression de ou une résistance à la maladie ou ayant développé une toxicité significative sous imatinib.
LMC en phase chronique:
Dans l'étude comparative de phase II menée auprès de 150 patients manifestant une progression de la maladie ou une résistance après un traitement préalable par l'imatinib à 400 ou 600 mg, on a comparé les traitements par dasatinib 70 mg deux fois par jour ou par imatinib 400 mg deux fois par jour, pour lesquels 33% des patients avaient reçu un traitement préalable par 400 mg quotidiens d'imatinib, 2% par 500 mg quotidiens et 64% par 600 mg quotidiens. Lors de l'analyse intermédiaire de l'étude, après 3 mois, la réponse cytogénétique majeure (RCyM) (critère principal) était de 36% pour le dasatinib contre 29% pour l'imatinib; la réponse cytogénétique complète (RCyC) était de 22% contre 8% et la réponse complète hématologique (RCH) était de 93% contre 82%, respectivement.
Après un traitement prolongé et un suivi avant changement de traitement (médian: 24 mois), 53% des patients traités par Sprycel et 33% des patients traités par imatinib avaient atteint une RCyM. Une réponse cytogénétique complète (RCyC) a été obtenue par 44% des patients sous Sprycel et 18% des patients sous imatinib.
Le taux de réponse moléculaire majeur (MMR, défini par un rapport BCR-ABL/transcrits contrôles ≤0,1% mesuré par RQ-PCR dans les échantillons de sang périphérique) avant changement de bras de traitement était de 29% avec Sprycel et de 12% avec imatinib.
Phase chronique LMC, progression, résistance ou toxicité significative sous imatinib:
387 patients, dont 288 étaient devenus résistants ou présentaient une progression de la maladie et dont 72% avaient été traités par plus de 600 mg d'imatinib par jour, ainsi que 99 patients ayant développé des toxicités significatives sous 400 mg d'imatinib par jour ont été examinés. 53% des patients ont été traités par imatinib pendant plus de 3 ans. Après un suivi de 24 mois minimum, la RCyM était de 55% chez les patients avec résistance ou progression et de 82% chez les patients ayant développé une toxicité significative sous imatinib; la RCyC a été respectivement de 45% et de 78%, et la RHC respectivement de 90% et de 94%.
On a observé 45 mutations BCR-ABL différentes chez 38% des patients inclus dans cette étude. Une réponse hématologique complète ou une RCyM a pu être obtenue pour tous les types de mutation BCR-ABL associés à une résistance à l'imatinib sauf la mutation T315I. Les taux de RCyM à 2 ans étaient semblables quel que soit le statut mutationnel initial: toute mutation BCR-ABL, mutation de la boucle P ou absence de mutation (respectivement 63%, 61% et 62%).
Le taux de réponse moléculaire majeure à 24 mois était de 45% (35% chez les patients résistants à l'imatinib et 74% chez les patients intolérants à l'imatinib).
Phase accélérée LMC, progression, résistance ou toxicité significative sous imatinib:
174 patients, dont 161 devenus résistants ou ayant présenté une progression de la maladie, ainsi que 13 patients ayant développé des toxicités significatives sous 400 mg d'imatinib par jour ont été examinés. Une mutation BCR-ABL a été trouvée chez 56% des patients. 59% des patients avaient été traités plus de 3 ans par l'imatinib. Après un suivi de 24 mois minimum, la réponse hématologique majeure (RHMa) a été de 64% chez les patients avec résistance ou progression et de 69% chez les patients ayant développé une toxicité significative sous imatinib. La RCH était de 50% et 54% respectivement. La RCyM s'est généralement située vers 40% et la RCyC vers 33%.
Crise blastique myéloïde LMC, progression, résistance ou toxicité significative sous imatinib:
109 patients, dont 99 devenus résistants ou ayant présenté une progression de la maladie, ainsi que 10 patients ayant développé des toxicités significatives sous imatinib ont été examinés. Une mutation BCR-ABL a été trouvée chez 41% des patients. Après un suivi de 24 mois minimum, la RHMa chez l'ensemble des 109 patients a été globalement de 33%, et la RHC de 26%. La RCyM s'est généralement située vers 34% et la RCyC vers 27%.
Crise blastique lymphoïde LMC et LAL Ph+, progression, résistance ou toxicité significative sous imatinib:
48 patients en phase blastique lymphoïde de LMC, dont 42 devenus résistants ou ayant présenté une progression de la maladie, ainsi que 6 patients ayant développé des toxicités significatives sous imatinib ont été examinés. Une mutation BCR-ABL a été trouvée chez 64% des patients. Après un suivi de 24 mois minimum, la RHMa chez l'ensemble des 48 patients a été globalement de 35%, et la RHC de 29%. La RCyM s'est généralement située vers 52% et la RCyC vers 46%.
De plus, 46 patients atteints de LAL Ph+, dont 44 devenus résistants ou ayant présenté une progression de la maladie, ainsi que 2 patients ayant développé des toxicités significatives sous imatinib ont été examinés. Après un suivi de 24 mois minimum, la RHMa chez l'ensemble des 46 patients a été globalement de 41%, et la RHC de 35%. La RCyM s'est généralement située vers 57% et la RCyC vers 54%. Après 24 mois, le taux de réponse moléculaire majeur (MMR) a été de 52% (une RCyC a été obtenue par tous les 25 patients traités). La durée médiane de la RHMa était de 8 mois. La survie sans progression médiane (PFS) était de 3 mois, la survie globale médiane (OS) de 8 mois.
Dans toutes les études cliniques, les patients avec une mutation BCR-ABL établie ont répondu au traitement par le dasatinib, à l'exception des patients avec une mutation T315I.
Deux études randomisées, ouvertes, ont été menées afin d'évaluer l'efficacité de Sprycel administré une fois par jour comparé à une administration deux fois par jour. Les résultats décrits ci-dessous sont basés sur un minimum de 24 mois et de 60 mois de suivi après le début du traitement par Sprycel.
Phase chronique LMC, progression, résistance ou toxicité significative sous imatinib:
670 patients, dont 497 étaient devenus résistants ou présentaient une progression de la maladie, ainsi que 173 patients ayant développé des toxicités significatives sous l'imatinib ont été examinés. Les patients ont été randomisés dans les groupes suivants: 100 mg une fois par jour, 140 mg une fois par jour, 50 mg deux fois par jour et 70 mg deux fois par jour. La durée médiane du traitement s'est élevée à environ 29 mois.
Une efficacité comparable (non-infériorité) s'est démontrée concernant la RCyM, RCyC et RHC pour le dosage une fois par jour en comparaison du dosage deux fois par jour. La RCyM a été atteinte par 59% (la RCyC par 44%) des patients présentant une résistance à l'imatinib traités par 100 mg de Sprycel une fois par jour; la RCH par 89% et la MMR par 72% d'entre eux; la réponse a été durable. La PFS et l'OS étaient similaires pour les quatre groupes de traitement. La médiane de survie globale n'a pas été atteinte, dans aucun des quatre groupes de traitement.
77% des patients traités par 100 mg de Sprycel une fois par jour ayant développé une toxicité élevée au traitement par imatinib ont obtenu une RCyM; 67% d'entre eux ont obtenu une RCyC; 64% d'entre eux une MMR. La MMR était de 55% après un suivi sur 7 ans. Pour les patients présentant une résistance à l'imatinib, la MMR était de 43% dans le cas d'un suivi sur au moins 7 ans. Pour cette population, les taux de la PFS estimée et le taux de l'OS étaient de 39% (95% IC:[29% - 49%]) et 63% (95% IC:[53% - 71%]), respectivement.
L'incidence des épanchements pleuraux et des insuffisances cardiaques congestives/dysfonctionnements cardiaques a été plus faible chez les patients traités avec Sprycel 100 mg une fois par jour (7% resp. 0%) que chez des patients traités avec Sprycel 70 mg deux fois par jour (16% resp. 3%). La myélosuppression (grade 3/4) a été rapportée moins fréquemment avec 100 mg une fois par jour (neutropénie 33% au lieu de 42%, thrombocytopénie 22% au lieu de 37%, anémie 10% au lieu de 16%).
Phase accélérée LMC, progression, résistance ou toxicité significative sous imatinib:
611 patients ont été randomisés dans le groupe de dose 140 mg Sprycel une fois par jour ou dans celui de 70 mg Sprycel deux fois par jour. La durée médiane de traitement était approximativement de 6 mois. Le schéma une prise par jour a démontré une efficacité comparable (non-infériorité) pour RHMa à celle du schéma deux prises par jour. Dans le groupe sous 140 mg de Sprycel une fois par jour, une RHMa a été obtenue chez 66% des patients en phase accélérée de LMC, chez 28% des patients en crise blastique myéloïde de LMC et chez 42% des patients en crise blastique lymphoïde de LMC. Une RCyM a été obtenue chez respectivement 39%, 28% et 52% des patients.
La durée médiane de la RHMa n'a pas été obtenue à la phase accélérée de LMC. Elle atteignait 8 mois en crise blastique myéloïde de LMC et 5 mois en crise blastique lymphoïde de la LMC. La PFS médiane atteignait respectivement 25 mois, 4 mois et 5 mois. La durée médiane de survie globale n'a pas été atteinte en phase accélérée de LMC. Elle atteignait 8 mois en crise blastique myéloïde de la LMC et 11 mois en crise blastique lymphoïde de la LMC.
LAL Ph+:
Chez les patients présentant une LAL Ph+ qui recevaient 140 mg de Sprycel une fois par jour, on obtenait une RHMa de 38%, une RHC de 33%, une RCyM de 70% et une RCyC de 50%. La durée médiane de la RHMa était de 5 mois. La PFS médiane et la survie globale médiane atteignaient respectivement 4 mois et 7 mois.
Sécurité et efficacité en pédiatrie
Enfants et adolescents atteints de LMC
Parmi les 130 patients atteints de LMC en phase chronique (LMC PC) traités dans les deux études pédiatriques, un essai de recherche de dose de Phase I, non randomisé, en ouvert et un essai de Phase II non randomisé en ouvert, 84 patients (exclusivement inclus dans l'essai de Phase II) étaient atteints d'une LMC PC nouvellement diagnostiquée et 46 patients (17 dans l'essai de Phase I et 29 dans l'essai de Phase II) étaient résistants ou intolérants au précédent traitement par imatinib. 97 des 130 enfants et adolescents atteints de LMC PC ont été traités avec Sprycel comprimés à la dose de 60 mg/m2 une fois par jour (dose maximale de 100 mg une fois par jour pour les patients ayant une surface corporelle importante). Tous les patients ont été traités jusqu'à une progression de la maladie ou l'atteinte d'un niveau de toxicité inacceptable.
Les principaux critères d'évaluation de l'efficacité étaient les suivants: réponse cytogénétique complète (RCyC), réponse cytogénétique majeure (RCyM) et réponse moléculaire majeure (RMM). Les résultats sont indiqués dans le tableau 6:

a Patients de l'étude pédiatrique de Phase II sur la LMC PC nouvellement diagnostiquée recevant la formulation en comprimés par voie orale
b Patients des études pédiatriques de Phase I et Phase II sur la LMC PC résistants ou intolérants à l'imatinib recevant la formulation en comprimés par voie orale
Dans l'étude pédiatrique de Phase I, après un suivi minimal de 7 ans, parmi les 17 patients atteints de LMC PC résistants ou intolérants à l'imatinib, la durée médiane de la survie sans progression (PFS) était 53,6 mois et le taux de survie globale (OS) était de 82,4%.
Dans l'étude pédiatrique de Phase II, chez les patients pédiatriques recevant la formulation en comprimés, le taux de survie sans progression (PFS) à 24 mois évalué chez les 51 patients atteints de LMC PC nouvellement diagnostiquée était de 94,0% (82,6; 98,0), et de 81,7% (61,4; 92,0) parmi les 29 patients atteints de LMC PC résistants ou intolérants à l'imatinib. Après un suivi de 24 mois, la survie globale (OS) chez les patients nouvellement diagnostiqués était de 100%, et de 96,6% chez les patients résistants ou intolérants à l'imatinib.
Dans l'étude pédiatrique de Phase II, la LMC a progressé vers la phase blastique chez 1 patient nouvellement diagnostiqué et 2 patients intolérants ou résistants à l'imatinib (voir «Effets indésirables»)
33 enfants et adolescents atteints de LMC PC nouvellement diagnostiquée ont reçu Sprycel poudre pour suspension buvable à une dose de 72 mg/m2 . Cette dose correspond à une exposition 30% plus faible comparativement à la dose recommandée. Chez ces patients, la RCyC était de 87,9% [IC à 95%: (71,8 - 96,6)] et la RMM était de 45,5% [IC à 95%: (28,1 - 63,6)] à 12 mois.
Parmi les enfants et les adolescents atteints de LMC PC traités par dasatinib et précédemment exposés à l'imatinib, les mutations observées à la fin du traitement étaient les suivantes: T315A, E255K et F317L. Cependant, les mutations E255K et F317L avaient également été observées avant le traitement. Aucune mutation n'a été observée à la fin du traitement chez les patients atteints de LMC PC nouvellement diagnostiquée.
Enfants et adolescents atteints de LAL
L'efficacité de Sprycel en association à une chimiothérapie a été évaluée dans une étude pivot chez des patients pédiatriques âgés de plus d'un an atteints de LAL Ph+ nouvellement diagnostiquée.
Dans cette étude de phase II, multicentrique, historiquement contrôlée, portant sur le dasatinib associé à une chimiothérapie standard, 106 enfants et adolescents atteints de LAL Ph+ nouvellement diagnostiquée, dont 104 patients avaient une LAL Ph+ confirmée, les patients ont reçu du dasatinib à une dose quotidienne de 60 mg/m² selon un schéma posologique continu pendant 24 mois au maximum, en association avec une chimiothérapie. 82 patients ont pris exclusivement des comprimés de dasatinib et 24 patients ont pris du dasatinib en poudre pour suspension buvable au moins une fois, dont 8 ayant pris exclusivement le dasatinib en poudre pour suspension buvable. La chimiothérapie de base était la même que celle utilisée dans l'essai AIEOP-BFM ALL 2000 (protocole de chimiothérapie avec plusieurs agents chimiothérapeutiques standards). Le principal critère d'évaluation de l'efficacité était: la survie sans événement (SSE; event-free survival = EFS) à 3 ans qui était de 65,5% (55,5; 73,7).
Le taux de maladie résiduelle minimale (MRD) négative évalué par réarrangement Ig/TCR était de 71,7% à la fin de la consolidation chez tous les patients traités. Lorsque ce taux était fondé sur les 85 patients ayant des évaluations Ig/TCR évaluables, l'estimation était de 89,4%. Les taux de MRD négative à la fin de l'induction et de la consolidation, mesurés par cytométrie en flux, étaient de 66,0% et 84,0%, respectivement.

Pharmacocinétique

Absorption
Après administration orale, le dasatinib est rapidement absorbé et atteint ses concentrations plasmatiques maximales en l'espace de 0,5 à 6 heures. On ne dispose pas de données sur la biodisponibilité absolue. La biodisponibilité n'est pas influencée par l'ingestion de nourriture. L'augmentation de l'exposition moyenne (ASCτ) est approximativement proportionnelle à la dose pour les posologies de 15 mg à 240 mg administrées deux fois par jour.
Les données obtenues chez les sujets adultes sains après une dose unique de 100 mg de dasatinib 30 minutes après un repas riche en graisses ont révélé une augmentation de 14% de l'ASC moyenne de dasatinib. L'absorption d'un repas pauvre en graisses 30 minutes avant l'administration de dasatinib a entraîné une augmentation moyenne de 21% de l'ASC de dasatinib. Les effets de la prise alimentaire sur l'exposition à dasatinib ne sont pas cliniquement significatifs.
Distribution
Le volume de distribution apparent est d'environ 2505 l. La liaison aux protéines plasmatiques est élevée, d'environ 96%. On ne dispose pas de données sur le passage de la barrière hématoencéphalique.
Métabolisme
Le dasatinib est fortement métabolisé. 17 métabolites ont été caractérisés. Les étapes principales sont une hydroxylation par voie du CYP3A4, une N-oxydation par l'enzyme FMO3 (chez l'homme, le dérivé N-oxyde M5 est retrouvé en proportion de 39,8% dans l'urine, mais de 3% seulement dans le plasma) et une glucuronoconjugaison. Tous les métabolites sont inactifs.
Élimination
L'élimination se fait dans les selles, essentiellement sous forme de métabolites (19% de la dose dans les selles sont du dasatinib sous sa forme inchangée, 36,6% le métabolite M20 formé par voie du CYP3A4). La demi-vie d'élimination terminale moyenne est de 5 à 6 heures.
Cinétique pour certains groupes de patients
On ne dispose pas d'études chez les patients souffrant d'insuffisance rénale ou chez les patients pédiatriques.
Aucune particularité pharmacocinétique significative due à l'âge n'a été trouvée chez les patients âgés.
Enfants et adolescents
La pharmacocinétique de la formulation en comprimés du dasatinib a été évaluée chez 72 patients pédiatriques atteints de leucémie ou de tumeurs solides récidivantes ou réfractaires à des posologies par voie orale allant de 60 à 120 mg/m2 une fois par jour et de 50 à 110 mg/m2 deux fois par jour. Les données ont été groupées à travers deux études et indiquent que le dasatinib était rapidement absorbé. La Tmax moyenne a été observée entre 0,5 et 6 heures et la demi-vie moyenne se situait entre 2 et 5 heures à travers tous les niveaux de doses et de groupes d'âge. La PK du dasatinib a montré une proportionnalité de dose avec une augmentation de l'exposition liée à la dose observée chez les enfants et les adolescents. Il n'y a pas eu de différence significative de la PK du dasatinib entre les enfants et les adolescents. Les moyennes géométriques de la Cmax, ASC (0-T), et l'ASC (INF) normalisées en fonction de la dose ont semblé similaires entre les enfants et les adolescents à différents niveaux de dose. Une simulation basée sur un modèle pharmacocinétique de la population (PPK) a permis de prédire que la recommandation de dosage selon des intervalles de poids décrite pour le comprimé, dans la rubrique «Posologie/Mode d'emploi», devrait fournir une exposition similaire à celle d'un comprimé à la dose de 60 mg/m2.
Dans une étude pédiatrique de pharmacocinétique, l'exposition au dasatinib à des doses normalisées (Cavg, Cmin et Cmax) est similaire entre les 21 patients atteints de LMC PC et les 16 patients atteints de LAL Ph+.
La biodisponibilité des comprimés dispersés chez les patients pédiatriques a été estimée comme étant 36% inférieure à celle des comprimés intacts

Données précliniques

Pharmacologie de sécurité
Les toxicités primaires se sont manifestées dans les systèmes gastro-intestinal, hématopoïétique et lymphoïde. La toxicité gastro-intestinale était dose-limitante chez le rat et le singe, l'intestin ayant été constamment un organe cible. Chez le rat, des réductions minimales à légères des valeurs érythrocytaires ont été accompagnées de modifications de la moelle osseuse. Des modifications similaires ont été observées à une moindre fréquence chez le singe. La toxicité lymphoïde chez le rat a consisté en une réduction du nombre de cellules lymphoïdes dans les ganglions lymphatiques, dans la rate et dans le thymus, ainsi qu'en une réduction du poids des organes lymphoïdes. Les modifications observées au niveau des systèmes gastro-intestinal, hématopoïétique et lymphoïde ont régressé après l'arrêt du traitement.
Les modifications rénales observées chez des singes traités pour une période allant jusqu'à 9 mois se sont limitées à une augmentation des dépôts minéraux dans le tissu rénal.
Des hémorragies cutanées ont été observées dans une étude aiguë à dose unique chez le singe, mais non dans les études avec des doses multiples chez le singe ou le rat. Chez les rats, le dasatinib a inhibé in vitro l'agrégation des thrombocytes et a prolongé in vivo la durée de saignement de l'épiderme, mais il n'a pas provoqué d'hémorragies spontanées.
L'activité in vitro sur hERG et sur les fibres de Purkinje suggère que cette substance pourrait provoquer un allongement de la repolarisation cardiaque ventriculaire (intervalle QT). Dans le cadre d'une étude à dose unique in vivo sur des singes éveillés soumis à des mesures télémétriques, il n'a pas été constaté une altération de l'intervalle QT ou de l'aspect des ondes de l'ECG.
Mutagénicité
Le dasatinib s'est avéré non mutagène dans des tests cellulaires bactériens in vitro (test d'Ames) et non génotoxique dans un test in vivo des micronoyaux sur le rat. Le dasatinib a présenté in vitro des effets clastogènes sur les cellules ovariennes en mitose du hamster chinois.
Carcinogénicité
Le dasatinib n'a pas montré de potentiel cancérigène chez le rat avec une administration orale de la dose de 3 mg/kg/jour sur une période de 2 ans.
Toxicité sur la reproduction
Dans une étude conventionnelle évaluant la fertilité et le développement embryonnaire précoce chez le rat, dasatinib n'a pas affecté la fertilité des males ou des femelles, mais a induit une létalité embryonnaire à des niveaux de doses avoisinant l'exposition humaine en clinique. Dans les études de développement embryofœtal, dasatinib a également induit chez le rat une létalité embryonnaire associée à une diminution de la taille des portées, ainsi qu'une altération du squelette fœtal, y compris les malformations, chez le rat et le lapin. Ces effets se sont produits à des niveaux de posologie qui n'étaient pas toxiques pour la mère. Cela signifie que le dasatinib est un toxique sélectif de la reproduction depuis l'implantation jusqu'à l'achèvement de l'organogenèse.
Autres données (toxicité locale, phototoxicité, immunotoxicité)
Chez la souris, le dasatinib a induit une immunosuppression dépendante de la dose, qui a pu être traitée efficacement par une réduction de la dose et/ou une modification du schéma posologique. Le dasatinib a montré un potentiel phototoxique dans un test in vitro d'absorption de rouge neutre sur des fibroblastes de la souris. Après administration in vivo d'une dose orale unique sur des souris femelles glabres, le dasatinib s'est avéré non phototoxique. La dose administrée correspondait à une exposition triple par rapport à la dose thérapeutique recommandée pour les humains (basée sur l'ASC).

Remarques particulières

Incompatibilités
Non pertinent.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver dans l'emballage d'origine à température ambiante (15 à 25°C) et tenir hors de la portée des enfants. Bien refermer le flacon PEHD après y avoir pris un comprimé filmé.
Remarques concernant la manipulation
Il est impératif de respecter les directives pour cytostatiques lors de la manipulation et de l'élimination de Sprycel (voir également «Posologie / Mode d'emploi»).

Numéro d’autorisation

57658 (Swissmedic)

Présentation

Sprycel, comprimés filmés de 20 mg: Boîtes de 60 comprimés filmés en plaquettes thermoformées (non commercialisées)
Flacon PEHD de 60 comprimés filmés (A)
Sprycel, comprimés filmés de 50 mg: Boîtes de 60 comprimés filmés en plaquettes thermoformées (non commercialisées)
Flacon PEHD de 60 comprimés filmés (A)
Sprycel, comprimés filmés de 70 mg: Boîtes de 60 comprimés filmés en plaquettes thermoformées (non commercialisées)
Flacon PEHD de 60 comprimés filmés (A)
Sprycel, comprimés filmés de 100 mg: Boîtes de 30 comprimés filmés en plaquettes thermoformées (non commercialisées)
Flacon PEHD de 30 comprimés filmés (A)
Sprycel, comprimés filmés de 80 mg et 140 mg: (non commercialisés)

Titulaire de l’autorisation

Bristol-Myers Squibb SA, Steinhausen

Mise à jour de l’information

Novembre 2023