Données précliniques

Pharmacologie de sécurité
Les toxicités primaires se sont manifestées dans les systèmes gastro-intestinal, hématopoïétique et lymphoïde. La toxicité gastro-intestinale était dose-limitante chez le rat et le singe, l'intestin ayant été constamment un organe cible. Chez le rat, des réductions minimales à légères des valeurs érythrocytaires ont été accompagnées de modifications de la moelle osseuse. Des modifications similaires ont été observées à une moindre fréquence chez le singe. La toxicité lymphoïde chez le rat a consisté en une réduction du nombre de cellules lymphoïdes dans les ganglions lymphatiques, dans la rate et dans le thymus, ainsi qu'en une réduction du poids des organes lymphoïdes. Les modifications observées au niveau des systèmes gastro-intestinal, hématopoïétique et lymphoïde ont régressé après l'arrêt du traitement.
Les modifications rénales observées chez des singes traités pour une période allant jusqu'à 9 mois se sont limitées à une augmentation des dépôts minéraux dans le tissu rénal.
Des hémorragies cutanées ont été observées dans une étude aiguë à dose unique chez le singe, mais non dans les études avec des doses multiples chez le singe ou le rat. Chez les rats, le dasatinib a inhibé in vitro l'agrégation des thrombocytes et a prolongé in vivo la durée de saignement de l'épiderme, mais il n'a pas provoqué d'hémorragies spontanées.
L'activité in vitro sur hERG et sur les fibres de Purkinje suggère que cette substance pourrait provoquer un allongement de la repolarisation cardiaque ventriculaire (intervalle QT). Dans le cadre d'une étude à dose unique in vivo sur des singes éveillés soumis à des mesures télémétriques, il n'a pas été constaté une altération de l'intervalle QT ou de l'aspect des ondes de l'ECG.
Mutagénicité
Le dasatinib s'est avéré non mutagène dans des tests cellulaires bactériens in vitro (test d'Ames) et non génotoxique dans un test in vivo des micronoyaux sur le rat. Le dasatinib a présenté in vitro des effets clastogènes sur les cellules ovariennes en mitose du hamster chinois.
Carcinogénicité
Le dasatinib n'a pas montré de potentiel cancérigène chez le rat avec une administration orale de la dose de 3 mg/kg/jour sur une période de 2 ans.
Toxicité sur la reproduction
Dans une étude conventionnelle évaluant la fertilité et le développement embryonnaire précoce chez le rat, dasatinib n'a pas affecté la fertilité des males ou des femelles, mais a induit une létalité embryonnaire à des niveaux de doses avoisinant l'exposition humaine en clinique. Dans les études de développement embryofœtal, dasatinib a également induit chez le rat une létalité embryonnaire associée à une diminution de la taille des portées, ainsi qu'une altération du squelette fœtal, y compris les malformations, chez le rat et le lapin. Ces effets se sont produits à des niveaux de posologie qui n'étaient pas toxiques pour la mère. Cela signifie que le dasatinib est un toxique sélectif de la reproduction depuis l'implantation jusqu'à l'achèvement de l'organogenèse.
Autres données (toxicité locale, phototoxicité, immunotoxicité)
Chez la souris, le dasatinib a induit une immunosuppression dépendante de la dose, qui a pu être traitée efficacement par une réduction de la dose et/ou une modification du schéma posologique. Le dasatinib a montré un potentiel phototoxique dans un test in vitro d'absorption de rouge neutre sur des fibroblastes de la souris. Après administration in vivo d'une dose orale unique sur des souris femelles glabres, le dasatinib s'est avéré non phototoxique. La dose administrée correspondait à une exposition triple par rapport à la dose thérapeutique recommandée pour les humains (basée sur l'ASC).