Mises en garde et précautions

Myélosuppression
Les effets indésirables les plus fréquents qui conduisent à une limitation de la dose du dasatinib sont une neutropénie de grade 3/4 et une thrombocytopénie de grade 3/4. Pour les patients adultes et les enfants et les adolescents atteints de LMC en phase chronique, un hémogramme complet doit être fait toutes les 2 semaines pendant les 12 premières semaines du traitement, puis tous les 3 mois ou lorsque cela paraît cliniquement indiqué. Pour les patients atteints de LMC en phase accélérée ainsi que pour les patients atteints de LAL Ph+, un hémogramme complet doit être fait toutes les semaines lors des deux premiers mois, puis une fois par mois ou lorsque cela paraît cliniquement indiqué.
La myélosuppression est généralement réversible et peut être contrôlée dans la plupart des cas par l'arrêt temporaire du traitement par Sprycel ou par une réduction du dosage (voir «Posologie / Mode d'emploi»). Chez les enfants et les adolescents atteints de LAL Ph+ traités par dasatinib en association à une chimiothérapie, un hémogramme complet doit être effectué avant de débuter chaque cure de chimiothérapie et en fonction de l'état clinique. Pendant les cures de chimiothérapie de consolidation, , un hémogramme complet doit être effectué tous les 2 jours jusqu'au retour à la normale.
On ne dispose à ce jour d'aucune expérience chez les patients ayant reçu une greffe de moelle osseuse après un traitement par Sprycel.
Accidents hémorragiques
Dans le groupe des patients atteints de LMC en phase chronique, il y a eu 5 cas (<1%) d'hémorragie de grade 3/4 sous dasatinib à la posologie recommandée (n=548). Dans le groupe des patients atteints de LMC en phase accélérée ainsi que chez les patients atteints de LAL Ph+, il y a eu <1% de cas d'hémorragies sévères du SNC (y compris d'issue fatale), sous dasatinib à la posologie recommandée (n=304). Six pour cent des patients ont subi des hémorragies gastro-intestinales de grade 3/4 (y compris d'issue fatale), ce qui a en général requis l'interruption du traitement ainsi que des transfusions. Deux pour cent des patients ont subi d'autres hémorragies de grade 3/4. Dans les études cliniques, les événements en rapport avec des hémorragies étaient pour la plupart associés à une thrombocytopénie de grade 3/4.
Il faut faire preuve de prudence lorsque le dasatinib est administré simultanément à d'autres médicaments susceptibles d'augmenter le risque d'hémorragies.
Rétention hydrique
Dans des études cliniques, on a rapporté des rétentions hydriques de grade 3/4 (épanchements pleuraux et péricardiques, œdèmes pulmonaires et hypertension pulmonaire). Il faut faire des vérifications immédiates et assurer une prise en charge adéquate en cas de détresse respiratoire nouvelle ou s'aggravant (à l'effort ou au repos), de douleurs thoraciques lors de la respiration ou en cas de toux sèche. La modification de la posologie devra être envisagée. Les patients âgés doivent faire l'objet d'une étroite surveillance. Des cas de chylothorax ont également été rapportés chez des patients présentant un épanchement pleural (voir «Effets indésirables»).
Hypertension artérielle pulmonaire (HTAP)
L'apparition d'une hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) a été associée au traitement par dasatinib. Le diagnostic a été partiellement établi par cathétérisme cardiaque droit. Dans ces cas, l'HTAP est survenue après le début de la thérapie avec dasatinib et jusqu'à une période de plus d'un an. Les patients pour lesquels une HTAP a été diagnostiquée au cours du traitement par dasatinib ont fréquemment pris des médicaments concomitants ou présentaient des comorbidités outre le cancer dépisté.
Avant de débuter un traitement avec dasatinib, les patients doivent être examinés pour détecter des signes ou symptômes de maladie cardio-pulmonaire existante. Les patients pour qui de la dyspnée et de la fatigue surviennent après le début du traitement, doivent être soumis à des diagnostics différentiels pour déterminer l'étiologie, en ce compris un épanchement pleural, un œdème pulmonaire, une anémie ou une infiltration pulmonaire. Pendant cette phase de recherche, il faut observer les recommandations pour le traitement d'effets secondaires non-hématologiques (voir «Posologie / Mode d'emploi»). Si les effets secondaires sont de nature grave, le traitement doit être arrêté jusqu'à ce que les effets secondaires diminuent ou qu'une amélioration se produise. Le diagnostic d'HTAP doit être établi resp. exclu sans délai – les visites de contrôle doivent être réalisées selon les lignes de direction standard. Lorsqu'une HTAP est confirmée, le dasatinib doit être arrêté définitivement.
Certains patients présentant une HTAP sous thérapie avec dasatinib ont montré une amélioration de leurs paramètres hémodynamiques et cliniques après l'arrêt de dasatinib.
Allongement de l'intervalle QT
Un allongement de l'intervalle QT a été observé dans des études cliniques. Après une phase de suivi de 5 ans dans le cadre de l'étude clinique de phase III sur la leucémie myéloïde chronique (LMC) en phase chronique nouvellement diagnostiquée, un patient (<1%) issu du groupe de traitement par dasatinib (n=258) et du groupe de traitement par imatinib (n=258) a présenté un allongement de QTc, qui a été rapporté comme réaction indésirable. La modification médiane du QTcF par rapport à la valeur initiale était de 3,0 msec chez les patients traités par dasatinib et 8,2 msec chez les patients traités par imatinib. Un patient (<1%) de chaque groupe présentait une QTcF >500 msec. Sur 865 patients traités par dasatinib en phase II de l'étude clinique, l'allongement moyen de l'intervalle QTc (progression de la QTcF) s'est élevé de 4 à 6 msec par rapport à la valeur initiale; la valeur maximale de la limite supérieure des intervalles de confiance à 95% des variations moyennes était <7 msec. Parmi les 2182 patients avec une résistance ou une toxicité significative sous thérapie par imatinib ayant reçu Sprycel dans les études cliniques, 15 sujets (<1%) ont eu une prolongation de l'intervalle QTc rapportée comme un effet indésirable. 21 sur les 2182 patients (1%) avaient un QTcF >500 msec sans symptômes cliniques. Un contrôle électrocardiographique doit donc être fait avant le début du traitement. Chez les patients présentant un syndrome congénital du QT long ainsi que chez les patients sous traitement concomitant avec un médicament susceptible d'allonger le QT ou avec un antiarythmique, le dasatinib ne doit être utilisé qu'avec un maximum de prudence. Les troubles électrolytiques tels qu'une hypokaliémie ou une hypomagnésémie doivent être corrigés avant le début du traitement.
Insuffisance hépatique
Sur la base des résultats d'une étude pharmacocinétique à dose unique chez des sujets avec une dysfonction hépatique de grade Child Pugh B ou C, les patients avec une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère peuvent recevoir la même dose initiale que les patients sans insuffisance hépatique. Due aux données limitées, Sprycel doit être administré avec prudence aux patients souffrant d'une insuffisance hépatique.
Effets indésirables cardiaques
Dasatinib a été analysé dans une étude randomisée sur 519 patients atteints d'une LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée et qui incluait des patients souffrant de maladies cardiaques. Des cas d'insuffisance cardiaque congestive, épanchement péricardique, troubles du rythme cardiaque, tachycardie, allongement de l'intervalle QT et infarctus du myocarde (y compris d'issue fatale) ont été rapportés chez des patients traités par dasatinib. Les effets indésirables cardiaques étaient plus fréquents chez les patients avec des facteurs de risque ou des antécédents de maladies cardiaques (voir «Effets indésirables»). Chez les patients avec des facteurs de risque ou des antécédents de maladie cardiaque, les signes et symptômes d'insuffisance cardiaque devraient être étroitement surveillés, évalués et traités.
Les patients atteints d'une maladie cardiovasculaire non contrôlée ou particulière n'ont pas été acceptés dans les études cliniques. La prudence est donc de mise chez ces types de patients.
Contraception
Les hommes et les femmes sexuellement actifs qui prennent Sprycel doivent prendre des mesures contraceptives fiables. Sprycel peut endommager l'embryon.
Réactions dermatologiques graves
Des cas isolés de réactions dermatologiques mucocutanées graves, incluant un syndrome de Stevens-Johnson et un érythème multiforme, ont été rapportés dans le cadre de l'administration de Sprycel. Les patients ayant présenté des réactions mucocutanées graves lors du traitement par Sprycel doivent arrêter celui-ci définitivement si aucune autre cause ne peut être identifiée.
Microangiopathie thrombotique (MAT)
Les inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL ont été associés à une microangiopathie thrombotique (MAT), incluant des cas individuels rapportés pour Sprycel. Si des résultats de laboratoire ou cliniques associés à une MAT surviennent chez un patient traité par Sprycel, le traitement par Sprycel doit être interrompu et une évaluation approfondie de la MAT doit être effectuée, incluant l'activité de l'ADAMTS13 et le dosage des anticorps anti-ADAMTS13. Si la concentration des anticorps anti-ADAMTS13 est élevée et associée à une faible activité d'ADAMTS13, le traitement par Sprycel ne doit pas être repris.
Réactivation de l'hépatite B
Des cas de réactivation du virus de l'hépatite B ont été rapportés chez des patients porteurs chroniques du virus et traités par des inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL. Certains de ces cas ont évolué vers une insuffisance hépatique aiguë ou une hépatite fulminante requérant une transplantation hépatique ou dont l'issue a été fatale (voir «Effets indésirables»).
Tous les patients doivent faire l'objet d'un dépistage d'une infection par le VHB avant l'initiation d'un traitement par SPRYCEL. Un médecin spécialisé en hépatologie doit être consulté avant instauration du traitement chez les patients porteurs de marqueurs sérologiques positifs (y compris ceux ayant une hépatite B active) et chez les patients dont la sérologie devient positive au cours du traitement. Les patients porteurs du VHB doivent être étroitement suivis pour les symptômes d'une infection active par le VHB tout au long du traitement par SPRYCEL et plusieurs mois après la fin du traitement.
Effets sur la croissance et le développement chez les enfants et les adolescents
Dans les essais pédiatriques avec Sprycel menés chez des patients pédiatriques atteints de LMC Ph+ PC résistants/intolérants à l'imatinib et des patients pédiatriques atteints de LMC Ph+ PC naïfs de traitement, après au moins 2 ans de traitement, des événements indésirables liés au traitement associés à la croissance osseuse et au développement ont été rapportés chez 6 patients (4,6%), Chez l'un de patient l'intensité de l'événement était sévère (retard de croissance de grade 3). Ces 6 cas comprenaient des cas de fusion retardée des épiphyses, d'ostéopénie, de retard de croissance et de gynécomastie. Ces résultats sont difficiles à interpréter dans le contexte de maladies chroniques telles que la LMC, et nécessitent un suivi à long terme.
Dans les essais pédiatriques avec Sprycel en association avec une chimiothérapie chez des patients pédiatriques atteints de LAL Ph+ nouvellement diagnostiquée après au maximum 2 ans de traitement, des événements indésirables liés au traitement associés à la croissance osseuse et au développement ont été rapportés chez 1 patient (0,6%). Ce cas était une ostéopénie de grade 1.
Chez les enfants et les adolescents la croissance osseuse et le développement doivent être surveillés.
Autres résultats de laboratoire
Des cas d'hypocalcémie sans symptômes cliniques ont été fréquemment observés; des cas d'hypokaliémie et d'hyperuricémie ont également été rapportés. Les taux d'électrolytes et d'acide urique doivent donc être contrôlés régulièrement.
Lactose
Sprycel contient du lactose. Les patients souffrant des maladies héréditaires rares suivantes ne devraient pas prendre Sprycel: intolérance au galactose, déficit en lactase de Lapp ou syndrome de malabsorption du glucose et du galactose.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
Patients âgés
Bien que le profil de sécurité de Sprycel pour la population âgée était semblable à celui pour la population plus jeune, les patients de plus de 65 ans étaient plus susceptibles de subir les effets secondaires les plus fréquemment mentionnés, tels que la fatigue, les épanchements pleuraux, les dyspnées, la toux, les hémorragies gastro-intestinales ainsi que les troubles de l'appétit. En outre, cette population était plus susceptible de subir les événements moins fréquemment rapportés, tels que la distension abdominale, des vertiges, des épanchements péricardiques, des insuffisances cardiaques congestives ainsi que la perte de poids. Pour cette raison, les patients de plus de 65 ans doivent faire l'objet d'une étroite surveillance.