Posologie/Mode d’emploi

Le traitement ne doit être commencé que par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement des leucémies myéloïdes chroniques.
Une résistance est définie comme la non-obtention d'une réponse hématologique (en l'espace de 3 mois) ou d'une réponse cytogénétique (réponse complète ou partielle en l'espace de 12 mois) sous traitement avec une dose optimale d'imatinib, ou comme la perte d'une réponse hématologique ou cytogénétique complète ou l'apparition d'une mutation résistante de la BCR-ABL kinase.
Sprycel doit être administré régulièrement toujours au même moment et indépendamment d'un repas, mais jamais avec du jus de pamplemousse (voir «Interactions»).
Posologie usuelle
Patients adultes
Phase chronique de la LMC Ph+:
La dose recommandée est de 100 mg une fois par jour, administrée par voie orale.
Phase accélérée / crise blastique de la LMC Ph+:
La dose recommandée est de 140 mg une fois par jour, administrée par voie orale.
LAL Ph+:
La dose recommandée est de 140 mg une fois par jour, administrée par voie orale.
Enfants et adolescents (LMC Ph+ PC et LAL Ph+)
La posologie chez les enfants et les adolescents est établie en fonction du poids (voir tableau 1). Le dasatinib est administré par voie orale une fois par jour sous la forme de Sprycel comprimés
filmés. La posologie doit être recalculée tous les 3 mois en fonction des changements de poids corporel, ou plus souvent si nécessaire.
Les comprimés filmés ne doivent pas être écrasés, coupés ou mâchés. Les comprimés doivent être avalés entiers. Pour les patients pédiatriques qui ont des difficultés à avaler les comprimés entiers, il existe des instructions d'administration supplémentaires (voir «Mode d'administration» et «Pharmacocinétique - Enfants et adolescents».
Les comprimés filmés ne sont pas recommandés chez les patients pesant moins de 10 kg
Aucune donnée de traitement par Sprycel chez l'enfant âgé de moins de 1 an n'est disponible.

a Chez les patients pédiatriques atteints de LAL Ph+, le traitement par Sprycel doit être commencé au plus tard le 15e jour de la chimiothérapie d'induction, une fois le diagnostic confirmé. La thérapie doit être poursuivie pendant deux ans.
b Les comprimés filmés ne sont pas recommandés chez les patients pesant moins de 10 kg
Une augmentation ou une réduction de la posologie sont recommandées en fonction de la réponse et de la tolérance du patient.
Durée du traitement
Patients adultes
Le traitement doit être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'au développement d'une intolérance.
Enfants et adolescents
Dans les études cliniques, le traitement par Sprycel chez les patients pédiatriques atteints de LMC Ph+ PC était poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou jusqu'a ce que le traitement ne soit plus toléré par le patient.
Dans les études cliniques, le traitement par Sprycel chez les patients pédiatriques atteints de LAL Ph+ était administré pendant une durée maximale de deux ans et associé à des cures successives de chimiothérapie de base. Chez les patients recevant ensuite une transplantation médullaire, Sprycel peut être administré pendant une année supplémentaire après la transplantation.
Augmentation de la posologie:
Les augmentations de posologie indiquées dans le tableau 2 si dessous sont recommandées chez les patients pédiatriques atteints de LMC Ph+ PC qui n'obtiennent pas une réponse hématologique, cytogénétique et moléculaire aux moments recommandés, selon les directives de traitement actuelles, et qui tolèrent le traitement.

Une augmentation de la posologie n'est pas recommandée chez les patients pédiatriques atteints de LAL Ph+ étant donné que Sprycel est administré en association avec une chimiothérapie chez ces patients.
Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables / d'interactions
En cas de traitement concomitant avec un inhibiteur du CYP3A4 (kétoconazole, itraconazole, voriconazole, etc.), une réduction de la dose doit être envisagée:
40 mg par jour pour les patients prenant quotidiennement ≤140 mg et > 100 mg de Sprycel.
20 mg par jour pour les patients prenant quotidiennement ≤100 mg et ≥70 mg de Sprycel.
Pour les patients prenant tous les jours 60 mg ou moins de Sprycel, envisagez d'interrompre la dose de Sprycel jusqu'à l'arrêt de l'inhibiteur du CYP3A4.
Après l'arrêt de l'inhibiteur prévoyez une période d'élimination d'environ une semaine avant de reprendre le traitement avec Sprycel.
Ces doses réduites de Sprycel devraient ajuster l'aire sous la courbe (ASC) au taux observé sans inhibiteurs du CYP3A4; cependant, aucune donnée clinique n'est disponible avec ces ajustements posologiques chez les patients recevant des inhibiteurs puissants du CYP3A4. Dans le cas où Sprycel n'est pas toléré après la réduction posologique, l'inhibiteur puissant du CYP3A4 doit être arrêté ou Sprycel doit être interrompu jusqu'à l'arrêt de l'inhibiteur. Après l'arrêt de l'inhibiteur, prévoyez une période d'élimination d'environ une semaine avant de reprendre le traitement avec Sprycel.
Myélosuppression:
Phase chronique de la LMC Ph+:
En cas de nombre absolu de neutrophiles (NAN) <0,5 x 109/l et/ou de nombre de plaquettes <50 x 109/l, il est recommandé d'arrêter le traitement jusqu'au rétablissement du NAN ≥1,0 x 109/l et du nombre de plaquettes ≥50 x 109/l, puis de reprendre le traitement avec la dose initiale. En cas de nombre de plaquettes <25 x 109/l et/ou de réapparition du NAN <0,5 x 109/l, le traitement est arrêté, puis repris lors du deuxième épisode avec une dose réduite à 80 mg une fois par jour.
Lors d'un troisième épisode, le traitement devrait être repris avec une dose réduite de 50 mg une fois par jour (chez les patients nouvellement diagnostiqués) ou arrêté (chez les patients présentant une résistance ou une toxicité significative sous traitement par imatinib).
Phase accélérée et crise blastique des LMC Ph+, LAL Ph+:
En cas de NAN <0,5 x 109/l et/ou de nombre de plaquettes <10 x 109/l il est recommandé d'arrêter le traitement jusqu'au rétablissement du NAN ≥1,0 x 109/l et du nombre de plaquettes ≥20 x 109/l, puis de reprendre le traitement avec la dose initiale. En cas de réapparition de la cytopénie, le traitement est arrêté, puis repris avec une dose réduite à 100 mg une fois par jour, ou – si la dose a déjà été réduite préalablement – à 80 mg une fois par jour.
Enfants et adolescents atteints de LMC Ph+ PC
1) Si la cytopénie persiste plus de 3 semaines, vérifier si la cytopénie est imputable à la leucémie (ponction ou biopsie médullaire). 2) Si la cytopénie n'est pas imputable à la leucémie, arrêter le traitement jusqu'à ce que PNN ≥1,0 × 109 /L et plaquettes ≥75 × 109 /L et reprendre le traitement à la dose initiale. 3) En cas de récidive de la cytopénie, recommencer une ponction/biopsie médullaire et reprendre le traitement à la dose réduite.

* dose de comprimé plus faible non disponible
Pour les patients pédiatriques atteints de LMC Ph+ PC, en cas de récurrence de neutropénie ou de thrombocytopénie de grade ≥3 durant une réponse hématologique complète (RHC), SPRYCEL doit être interrompu et pourra être repris ultérieurement à une dose réduite. Des réductions temporaires de dose pour des degrés intermédiaires de cytopénie et de réponse de la maladie doivent être instaurées si nécessaire.
Pour les patients pédiatriques atteints de LAL Ph+, aucune modification posologique n'est recommandée en cas de toxicités hématologiques de grade 1 à 4. Si la neutropénie et/ou la thrombocytopénie imposent de reporter de plus de 14 jours la cure de traitement suivante, Sprycel doit être interrompu et repris, à la même dose, au début de la cure de traitement suivante. Si la neutropénie et/ou la thrombocytopénie persistent et que la cure de traitement suivante est reportée de 7 jours supplémentaires, un examen de la moelle osseuse devra être réalisé afin de déterminer la cellularité et le pourcentage de blastes. Si la cellularité médullaire est < 10%, le traitement par Sprycel doit être interrompu jusqu'à PNN > 500/μL (0,5 x 109/L). le traitement pourra alors être repris à la dose complète. Si la cellularité médullaire est > 10%, la reprise du traitement par Sprycel pourra être envisagée.
Effets indésirables non hématologiques
Patients adultes
En cas de survenue d'un effet indésirable non hématologique modéré de grade 2 sous dasatinib, le traitement doit être interrompu jusqu'à résolution de l'effet indésirable ou un retour à l'état d'origine. Si l'effet indésirable survient pour la première fois le traitement devrait être repris à la même posologie.
En présence d'un effet indésirable non hématologique sévère (grade 3 ou 4), l'administration du dasatinib doit être arrêtée jusqu'à la résolution de l'effet indésirable. Selon la sévérité et la réapparition de l'effet indésirable initial, le traitement peut ensuite être repris, de manière appropriée, à une posologie réduite (voir «Mises en garde et précautions»).
Pour les patients atteints de LMC en phase chronique qui ont reçu une dose de 100 mg une fois par jour, une réduction de posologie à 80 mg une fois par jour est recommandée avec, si nécessaire, une réduction supplémentaire de 80 mg une fois par jour à 50 mg une fois par jour. Pour les patients en phase avancée de LMC ou LAL Ph+ qui ont reçu une dose de 140 mg une fois par jour, une réduction de posologie à 100 mg une fois par jour est recommandée avec, si nécessaire, une réduction supplémentaire de 100 mg une fois par jour à 80 mg une fois par jour.
Enfants et adolescents
Recommandations relatives à la réduction de posologie pour les patients pédiatriques atteints de LMC Ph+ PC et LAL Ph+ atteints de toxicité non hématologiques: 1) En cas de toxicité non hématologique de grade 2 et si aucune amélioration ne se produit malgré un traitement symptomatique, l'arrêt de Sprycel doit être envisagé. Une fois qu'une amélioration au grade ≤1 est atteinte, le traitement peut être repris à la dose initiale. En cas d'événements récurrents, le traitement avec Sprycel doit être repris à une dose réduite. 2) En cas de toxicité non hématologique de grade 3, Sprycel doit être arrêté jusqu'à ce qu'une amélioration au grade ≤1 soit atteinte, puis repris à une dose réduite. 3) Si la bilirubine directe est > 5 LSN ou ASAT/ALAT > 15 LSN, le traitement avec Sprycel doit être interrompu jusqu'à ce que la bilirubine atteigne le grade ≤1 et peut alors être repris à la dose initiale. En cas d'événements récurrents, le traitement doit être poursuivi à une dose réduite.

* dose de comprimé plus faible non disponible
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Les patients souffrant d'une dysfonction hépatique légère, modérée ou sévère peuvent être traités avec la dose initiale recommandée. Le traitement par Sprycel doit se faire avec prudence chez les patients avec une dysfonction hépatique.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
La clairance rénale du dasatinib et de ses métabolites étant <4%, une réduction de la clairance totale n'est pas attendue chez les patients en insuffisance rénale. Par conséquent, aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez ces patients.
Patients âgés
Aucune adaptation posologique particulière n'est nécessaire chez les patients âgés.
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité de Sprycel chez les enfants et les adolescents n'ont été suffisamment étudiées que dans les indications LMC Ph+ PC nouvellement diagnostiquée ou réfractaire et LAL Ph+ nouvellement diagnostiquée en association à une chimiothérapie. Dans d'autres indications, le traitement des patients de moins de 18 ans n'est pas recommandé en raison du manque de données sur la sécurité ou l'efficacité.
Mode d'administration
Comprimés filmés pour administration orale
Les comprimés filmés ne doivent pas être écrasés ou coupés et doivent être avalés entier et non machés afin de préserver la constance du dosage et de minimiser les risques d'exposition cutanée.
Les comprimés filmés ne doivent pas être dissous dans du liquide, car l'exposition des patients recevant un comprimé dissous est plus faible que chez ceux qui avalent un comprimé entier.
Les mains doivent être lavées immédiatement après tout contact avec les comprimés filmés. Il faut veiller à ne pas aspirer d'éventuels débris ou particules de comprimés (par exemple si un comprimé s'est cassé) et éviter tout contact de tels débris ou particules avec la peau et les muqueuses. Lors d'un contact avec la peau, la zone atteinte doit être lavée à l'eau et au savon. Dans le cas d'un contact avec les yeux, rincer à l'eau claire. Si des parties de comprimés se sont répandues, il faut mettre des gants jetables pour enlever ces débris et les éliminer correctement dans un récipient fermé.
Enfants et adolescents avec des difficultés de déglutition
Dans l'étude CA180372, cinq patients atteints de LAL Ph+ âgés de 2 à 10 ans ont reçu au moins une dose de comprimé Sprycel dispersé dans du jus. La pharmacocinétique n'a pas été étudiée dans le cadre de cette étude. L'exposition aux comprimés dissous, comme le montre l'analyse pharmacocinétique combinée de patients pédiatriques d'autres études, était de 36% inférieure à celle des comprimés intacts chez les patients pédiatriques. En raison du peu de données cliniques disponibles, il n'est pas clair si la dissolution des comprimés de Sprycel modifie de manière significative la sécurité et/ou l'efficacité de Sprycel.