Composition

Principes actifs
Telbivudine.
Excipients
Noyau du comprimé
Cellulose microcrystalline, povidone, carboxyméthylamidon sodique (type A) 30 mg, stéarate de magnésium, silice colloïdale anhydre.
Enrobage
Dioxyde de titane (E171), macrogol / polyéthylèneglycol (4000), talc et hypromellose.
Un comprimé pelliculé de Sebivo 600 mg contient 1,34 mg de sodium.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement de l'hépatite chronique B chez les patients présentant des signes de réplication virale et d'hépatite active.
Cette indication repose sur la réponse virologique, sérologique, biochimique et histologique de patients adultes atteints d'hépatite B chronique compensée AgHBe positive et AgHBe négative (v. «Efficacité clinique»).
Il convient de tenir compte des points suivants avant le début d'un traitement par Sebivo:
·Chez les patients AgHBe positifs, un traitement ne sera instauré qu'en présence d'un taux initial d'ADN du VHB <9 log10 copies/ml et d'un taux initial d'ALT ≥2 × UNL.
·Chez les patients AgHBe négatifs, un traitement ne sera instauré qu'en présence d'un taux initial d'ADN du VHB <7 log10 copies/ml.

Posologie/Mode d’emploi

Adultes
La dose recommandée pour le traitement de l'hépatite B chronique est de 600 mg 1x/j. Sebivo peut être pris indépendamment des repas.
En raison du risque de taux de résistance accrus susceptibles de se développer chez les patients avec une longue durée de traitement et une suppression virale incomplète, un traitement ne sera entrepris que si les critères concernant le taux initial d'ADN du VHB sont remplis (cf. «Indications/Possibilités d'emploi»).
Durée du traitement
La réponse observée 24 semaines après le début du traitement s'est avérée être un bon indicateur de l'efficacité à long terme (cf. «Propriétés/Effets, Pharmacodynamique»). Le taux d'ADN du VHB doit être contrôlé après 24 semaines de traitement afin de s'assurer que la suppression virale est complète (ADN du VHB <300 copies/ml). Chez les patients chez lesquels l'ADN du VHB est encore détectable après 24 semaines de traitement, un autre traitement doit être envisagé.
L'ADN du VHB doit être contrôlé tous les 6 mois afin de s'assurer que le patient continue à répondre au traitement. Si l'ADN du VHB se révèle positif à un moment ou à un autre après la réponse initiale, un autre traitement doit être envisagé. Le traitement optimal doit être guidé par l'évaluation de la résistance.
La durée optimale du traitement n'a pas été fixée à ce jour.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Aucun ajustement de la dose recommandée de Sebivo n'est nécessaire chez les patients présentant une atteinte hépatique (voir «Pharmacocinétique»).
La sécurité et l'efficacité de la telbivudine chez les patients transplantés hépatiques et chez les patients atteints d'une hépatite B chronique décompensée n'ont pas été étudiées à ce jour.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Sebivo peut être utilisé pour le traitement de l'hépatite B chronique chez les patients présentant une diminution de la fonction rénale. On ajustera la posologie en prolongeant l'intervalle entre les prises des comprimés.
Aucun ajustement de la dose recommandée n'est nécessaire chez les patients présentant une clearance de la créatinine ≥50 ml/min (v. «Pharmacocinétique»). Par contre, comme mentionné dans le tableau ci-dessous, un ajustement de la dose est nécessaire chez les patients présentant une clearance de la créatinine <50 ml/min, y compris les patients atteints d'insuffisance rénale chronique terminale (IRCT) sous hémodialyse (v. tableau 1). La dose recommandée (600 mg) n'a pas été étudiée chez ces patients. L'ajustement posologique recommandé repose sur une extrapolation des données de patients atteints de différents degrés d'insuffisance rénale, y compris d'IRCT. La sécurité et l'efficacité des directives d'ajustement posologique n'ont pas encore fait l'objet d'études cliniques de phase III. Une surveillance étroite de l'efficacité et de la sécurité doit être assurée chez les patients insuffisants rénaux.
Tableau 1: Ajustement de l'intervalle entre les doses de Sebivo chez les patients présentant une atteinte rénale

* Insuffisance rénale chronique terminale
Patients atteints d'IRCT
Sebivo doit être utilisé après l'hémodialyse chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique terminale (IRCT) (voir «Pharmacocinétique»).
Patients âgés
Aucune donnée ne suggère qu'une recommandation spéciale pour les patients de plus de 65 ans est nécessaire (voir «Mises en garde et précautions»).
Enfants et adolescents
Aucune étude n'a été réalisée chez l'enfant et l'adolescent de moins de 16 ans. Jusqu'à plus amples informations, l'utilisation de Sebivo est donc déconseillée pour ce groupe d'âge.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des composants selon la composition.
Association de 600 mg par jour de telbivudine et de 180 microgrammes par semaine d'interféron alpha-2a pégylé (cf. «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).

Mises en garde et précautions

Exacerbations de l'hépatite
Des exacerbations aiguës sévères de l'hépatite B ont été rapportées par des patients qui avaient interrompu le traitement anti-hépatite B. Chez les patients qui arrêtent le traitement anti-hépatite B, il faut procéder à une surveillance clinique et biologique soigneuse de la fonction hépatique pendant au moins un an. Le cas échéant, il faut reprendre le traitement anti-hépatite B.
Lors d'une hépatite B chronique, les exacerbations spontanées sont relativement fréquentes et se caractérisent par une augmentation passagère de l'ALT sérique. Après le début d'un traitement antiviral, l'ALT sérique peut augmenter chez certains patients tandis que le taux sérique d'ADN du VHB diminue (v. «Effets indésirables»). Le délai moyen jusqu'à l'apparition d'une exacerbation a été de 4 à 5 semaines chez les patients traités par la telbivudine. Chez les patients atteints d'une affection hépatique compensée, cette élévation de l'ALT sérique ne s'accompagne généralement pas d'une augmentation de la bilirubinémie ou d'une décompensation hépatique. Chez les patients souffrant d'une cirrhose, le risque de décompensation hépatique et d'exacerbation secondaire de l'hépatite est accru. Ces patients devront donc être étroitement surveillés.
Des exacerbations de l'hépatite ont aussi été rapportées chez des patients qui avaient terminé leur traitement contre l'hépatite B. Les exacerbations survenant après le traitement sont normalement associées à une augmentation de l'ADN du VHB et se limitent pour la plupart d'elles-mêmes. Toutefois, de sévères exacerbations ont aussi été rapportées, en partie d'issue fatale. On ne dispose encore d'aucune expérience avec la telbivudine.
Chez des patients traités par des médicaments similaires contre l'hépatite B et n'ayant pas reçu auparavant de nucléosides, la durée médiane jusqu'à l'apparition d'une exacerbation après le traitement a été de six mois. La plupart de ces exacerbations ont été rapportées chez des patients AgHBe négatifs. La fonction hépatique doit être surveillée pendant au moins un an après l'arrêt du traitement de l'hépatite B, par des examens de contrôle répétés, aussi bien cliniques que biologiques. Si cela semble judicieux, la reprise du traitement de l'hépatite B peut s'avérer utile.
Une acidose lactique et une hépatomégalie sévère avec stéatose, dont certains cas ont eu une issue fatale, ont été rapportées lors d'une utilisation d'analogues nucléosidiques/nucléotidiques seuls ou en association avec des principes actifs antirétroviraux.
De plus des cas d'acidose lactique ont été rapportés lors de l' utilisation de la telbivudine après sa commercialisation. Ces cas sont apparus principalement en combinaison avec d'autres maladies sévères (par exemple rhabdomyolyse) et/ou accompagnés de maladies musculaires (par exemple myopathie, myosite). Des issues fatales ont été rapportées dans certains cas d'acidose lactique secondaire à une Rhabdomyolyse. Le traitement par Sebivo doit être arrêté lorsque le diagnostic clinique ou les résultats d'analyse suggèrent une acidose lactique.
Des cas de myopathies ont été rapportés lors de l'utilisation de la telbivudine, plusieurs semaines ou mois après le début du traitement. Des myopathies ont aussi été décrites avec certains autres médicaments de cette classe thérapeutique. Des cas isolés de rhabdomyolyse ont été décrits lors de l'utilisation de la telbivudine après sa mise sur le marché (cf. «Effets indésirables, expérience post-marketing»).
Des myalgies non compliquées ont été rapportées chez des patients traités par la telbivudine (cf. «Effets indésirables»). Il faut envisager l'existence d'une myopathie, définie comme des courbatures et/ou une faiblesse musculaire persistantes inexpliquées, quel que soit le degré d'élévation de la créatine kinase (CK), chez tout patient souffrant de myalgies diffuses, contractures ou faiblesse musculaires inexpliquées. Chez les patients présentant une myopathie associée à la telbivudine, on n'a constaté aucune homogénéité quant au degré et le moment de l'élévation de la CK. En outre, les facteurs prédisposant au développement d'une myopathie étaient inconnus chez les patients sous telbivudine. Il faut demander aux patients de signaler immédiatement toute courbature, douleur, contracture ou faiblesse musculaires persistantes inexpliquées. Il faut interrompre le traitement par la telbivudine si une myopathie est diagnostiquée.
On ignore si, lors d'une administration simultanée d'autres médicaments associés à une myopathie, le risque de myopathie est accru pendant le traitement par des médicaments de cette classe. Les médecins envisageant un traitement simultané par d'autres médicaments associés à des myopathies devront évaluer scrupuleusement le bénéfice et les risques potentiels et surveiller les patients afin de détecter tout signe ou symptôme de douleurs, contracture ou faiblesse musculaires inexpliquées.
Au cours d'une étude, un risque accru de développement de neuropathies périphériques a été observé chez des patients sous traitement associant 600 mg par jour de telbivudine et 180 microgrammes par semaine d'interféron alpha-2a pégylé, par rapport à un traitement par telbivudine seule ou par 180 microgrammes par semaine d'interféron alpha-2a pégylé seul (cf. «Contre-indications» et «Interactions»). Un tel risque ne peut être exclu pour d'autres posologies de l'interféron alpha-2a pégylé ou pour d'autres interférons alpha (pégylés ou standards). Pour cette raison, l'emploi de cette association est actuellement déconseillé.
Fonction rénale
La telbivudine étant principalement éliminée par les reins, un ajustement de la posologie est recommandé chez les patients présentant une clearance de la créatinine <50 ml/min, y compris les patients sous hémodialyse (voir «Posologie/Mode d'emploi»). En outre, l'administration simultanée de Sebivo et de substances ayant une incidence sur la fonction rénale peut modifier la concentration plasmatique de la telbivudine et/ou de la substance administrée simultanément (voir «Interactions»).
Patients atteints d'une infection par le VHB, résistante aux antiviraux
Il n'existe aucune étude avec la telbivudine chez des patients atteints d'une infection par le virus de l'hépatite B manifestant une résistance confirmée à la lamivudine. In vitro, la telbivudine n'a présenté aucune activité contre les souches du virus de l'hépatite B (VHB) portant les mutations rtM204V/rtL180M ou rtM204I (voir «Pharmacodynamique et résistance croisée»).
Il n'existe aucune étude avec la telbivudine chez des patients atteints d'une infection par le virus de l'hépatite B manifestant une résistance confirmée à l'adéfovir. Les souches de VHB codant pour la substitution rtN236T associée à une résistance à l'adéfovir demeurent in vitro pleinement sensibles à la telbivudine, avec une sensibilité modifiée respectivement d'un facteur 0,5. Le VHB associé à un codage des mutants A181V/T présentait in vitro des variations fluctuantes sur le plan de la sensibilité (1 à 4,1 fois à l'EC50) par rapport à la telbivudine.
Patients transplantés hépatiques
La sécurité et l'efficacité de la telbivudine n'ont pas été étudiées chez les patients transplantés hépatiques. La pharmacocinétique de la telbivudine à l'état d'équilibre a été inchangée après l'administration de plusieurs doses en association avec la ciclosporine. Lorsqu'un traitement par la telbivudine s'avère nécessaire chez un patient transplanté hépatique, recevant ou ayant reçu un immunosuppresseur susceptible d'avoir une incidence sur la fonction rénale (comme la ciclosporine ou le tacrolimus), il faut surveiller la fonction rénale non seulement avant, mais aussi pendant le traitement par Sebivo (voir «Interactions»).
Patients atteints d'une cirrhose décompensée
La sécurité et l'efficacité d'un traitement par la telbivudine n'ont pas été étudiées chez les patients atteints d'une cirrhose décompensée. Un plus grand pourcentage d'effets secondaires hépatiques sérieux a été observé chez les patients atteints d'une cirrhose décompensée que chez ceux présentant une fonction hépatique compensée.
Appartenance ethnique
Dans l'étude pivot, 1'367 patients au total ont été examinés, parmi lesquels 209 patients (15%) étaient caucasiens et 98 de ceux-ci ont été traités par la telbivudine (52 AgHBe positifs, 46 AgHBe négatifs). L'expérience acquise avec la telbivudine chez les Caucasiens est limitée.
Utilisation chez les patients âgés
Les études cliniques effectuées avec la telbivudine n'ont pas englobé suffisamment de patients ≥65 ans pour déterminer si la réponse de ceux-ci est différente de celle de patients plus jeunes. De manière générale, la prudence est de rigueur lorsque Sebivo est prescrit à des patients âgés, ceux-ci étant plus fréquemment atteints d'une insuffisance rénale en raison des affections associées ou d'une utilisation simultanée d'autres médicaments.
Utilisation chez certains autres groupes de patients
Sebivo n'a pas été étudié chez des patients porteurs d'une hépatite B et d'une coinfection (par ex. patients coinfectés par le VIH, le VHC ou le VHD).
Information à délivrer aux patients
Il faut informer les patients que le traitement par Sebivo ne diminue pas le risque de transmission du VHB à des tiers, par des contacts sexuels ou une contamination sanguine.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Interactions pharmacocinétiques
La telbivudine étant principalement éliminée par les reins, l'administration simultanée de Sebivo et de substances qui perturbent la fonction rénale, peut influencer la concentration plasmatique de la telbivudine et/ou de ces substances (v. «Mises en garde et précautions»).
La pharmacocinétique de la telbivudine à l'état d'équilibre est restée inchangée après une administration répétée, en association avec la lamivudine, l'adéfovir dipivoxil, la ciclosporine ou l'interféron alpha-2a pégylé. Par ailleurs, la telbivudine ne modifie pas la pharmacocinétique de la lamivudine, de l'adéfovir dipivoxil ou de la ciclosporine. Aucune conclusion définitive ne peut être tirée quant aux effets de la telbivudine sur la pharmacocinétique de l'interféron alpha-2a pégylé, en raison de la grande variabilité interindividuelle des concentrations de l'interféron alpha-2a pégylé (voir «Mises en garde et précautions»).
En outre, la telbivudine n'a pas perturbé l'AUC de la ciclosporine, bien qu'une légère augmentation de la Cmax (de 16%) ait été constatée (783±135 ng/ml seule vs 908±173 ng/ml en association avec la telbivudine). Cet effet manifeste entre dans le cadre de la variabilité interindividuelle de la Cmax de la ciclosporine (CV%=17%) et a donc été considéré comme cliniquement non significatif.
Bien que l'interféron alpha-2a pégylé présente une forte variabilité, aucune interaction pharmacocinétique significative n'a été constatée entre la telbivudine et l'interféron alpha-2a pégylé. L'exposition à l'interféron alpha-2a pégylé a entraîné une Cmax de 8,0±5,5 ng/ml et une AUC de 957±658 ng*h/ml, lorsqu'il a été administré seul. En cas d'administration simultanée avec la telbivudine, la Cmax s'est élevée à 11,4±8,3 ng/ml et l'AUC à 1'343±1'010 ng*h/ml. Les valeurs moyennes de la Cmax ont été de 164% (IC 90%: 94,2-287,0) et celles de l'AUC de 140% (IC 90%: 78,0-249,8). L'importance clinique de cette augmentation de la moyenne présentant une forte dispersion n'est pas claire.
Études in vitro
Le métabolisme hépatique des isoenzymes humaines suivantes du cytochrome P450, impliquées dans la métabolisation de médicaments, n'a pas été inhibé in vitro à des concentrations de telbivudine 12 fois supérieures aux concentrations habituelles chez l'être humain: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4. On sait que ces isoenzymes microsomales sont impliquées dans le métabolisme humain. La telbivudine n'induit aucune isoenzyme du cytochrome P450 dans le modèle animal. Sur la base des résultats susmentionnés et de la voie d'élimination connue de la telbivudine, le potentiel d'interactions médiées par le CYP450 de Sebivo avec d'autres médicaments est faible.
Données in vivo
Une étude clinique pilote examinant l'association de telbivudine 600 mg/j et d'interféron alpha-2a pégylé (180 µg/semaine par voie sous-cutanée) indique que cette association médicamenteuse comporte un risque accru de développement d'une neuropathie périphérique. Ce traitement combiné a été arrêté parce que 8 patients sur 48 ont été atteints d'une neuropathie périphérique, dont 5 gravement. On ignore pour l'heure l'issue clinique (cf. «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).

Grossesse, allaitement

Grossesse
Il existe très peu de données cliniques sur des expositions de telbivudine pendant la grossesse. On dispose des données de 1'696 femmes (173 au premier trimestre et 1'523 au deuxième et/ou au troisième) (issues de registres, des textes scientifiques de référence et de déclarations spontanées post-AMM) sur l'exposition à la telbivudine pendant la grossesse. Au cours du traitement par telbivudine, on n'a signalé ni d'augmentation du taux de malformations congénitales, d'avortements spontanés ou d'avortements, ni de toxicité fœtale/néonatale.
Les expérimentations animales n'ont révélé aucune toxicité directe ou indirecte ayant une incidence sur la grossesse, le développement embryonnaire/fœtal, l'accouchement ou le développement postnatal (voir «Données précliniques»). Sebivo ne doit être utilisé pendant la grossesse qu'en cas de nécessité absolue.
Des mesures appropriées doivent donc être prises pour prévenir une infection néonatale par le VHB.
Deuxième / troisième trimestre
En cas d'exposition à la telbivudine au deuxième et/ou troisième trimestre de la grossesse, un risque réduit de transmission du VHB de la mère à l'enfant a été démontré, quand le nouveau-né se voit administrer de manière concomitante des HBIg et une vaccination contre le VHB.
Allaitement
La telbivudine est excrétée dans le lait maternel des rats. On ignore si la telbivudine passe aussi dans le lait maternel humain. Les femmes ne doivent pas allaiter pendant la prise de Sebivo.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Les patients ressentant des vertiges ou une fatigue pendant le traitement par Sebivo ne doivent pas conduire de véhicules ou utiliser de machines.

Effets indésirables

Dans les études cliniques, environ 1'500 personnes ont été traitées par la telbivudine à des dosages de 600 mg/j. L'évaluation des effets indésirables repose essentiellement sur deux études (étude 007 GLOBE et étude NV-02B-015), dans lesquelles 1'699 patients atteints d'hépatite B chronique ont reçu, pendant une période de 104 semaines, un traitement en double aveugle soit par 600 mg/j de telbivudine (n=847) soit par 100 mg/j de lamivudine (n=852).
Dans les études cliniques menées pendant 104 semaines, la plupart des effets indésirables ont été jugés faibles ou modérés. Dans l'étude 007 GLOBE et l'étude NV-02B-015, 1.5% d'interruptions du traitement se sont produites sous telbivudine et 4.1% sous lamivudine, en raison d'effets indésirables, d'une progression clinique de la maladie ou d'un manque d'efficacité.
Les effets indésirables très fréquents et fréquents, qu'ils aient été ou non imputables à la telbivudine, ont été des infections des voies respiratoires supérieures (15,2%), une rhinopharyngite (19,2%), une fatigue (12,5%), des céphalées (9,8%) et une élévation du taux sanguin de créatine phosphokinase (10,6%). Les effets indésirables très fréquents, qu'ils aient été ou non imputables à la lamivudine, ont été des céphalées (11,2%), des infections des voies respiratoires supérieures (14,3%), une rhinopharyngite (16,0%) et une fatigue (11,2%).
Les effets indésirables cliniques qui ont eu un lien au moins probable avec le traitement pendant l'étude 007 GLOBE et l'étude NV-02B-015 (analyse combinée pendant 104 semaines), sont énumérés ci-dessous.
Données de fréquence
«Très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100, <1/10), «occasionnels» (≥1/1'000, <1/100), «rares» (≥1/10'000, <1/1'000), «très rares» (<1/10'000).
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très rares: acidose lactique*.
Affections du système nerveux
Fréquents: vertiges, céphalées.
Occasionnelle: neuropathie périphérique.
Affections gastro-intestinales
Fréquentes: élévation de l'amylasémie, diarrhée, élévation de la lipasémie, nausées.
Affections hépatobiliaires
Fréquente: élévation de l'alanine aminotransférase dans le sérum.
Occasionnelle: élévation de l'aspartate aminotransférase dans le sérum.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent: rash.
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Fréquent: augmentation de la créatine phosphokinase dans le sérum.
Occasionnelles: myopathie, myosite, arthralgies, myalgies.
Très rares: rhabdomyolyse.*
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquente: fatigue.
Occasionnelle: sensation de malaise.
* Cette réaction indésirable a été identifée lors de la surveillance post-commercialisation, mais n'a pas été observée dans les essais cliniques contrôlés. La catégorie de fréquence a été déterminée sur la base d'un calcul statistique qui utilise le nombre total de patients exposés à la telbivudine dans des essais cliniques (n=8'914).
Description d'effets indésirables spécifiques
Élévation du taux de créatine kinase (CK)
Une augmentation de la créatine kinase (CK) sérique est survenue dans les deux bras thérapeutiques. Le taux médian de CK a cependant été plus élevé chez les patients traités par la telbivudine. Dans l'analyse combinée des études 007 GLOBE et NV-02B-015 après 104 semaines de traitement, une élévation de grade 3/4 des taux de CK est survenue chez 12,6% des patients traités par telbivudine (n=847) et chez 4% des patients traités par lamivudine.
La plupart des élévations de la CK ont été asymptomatiques et les taux de CK ont diminué à nouveau sous traitement avant la consultation suivante. L'analyse des événements cliniques indésirables chez les patients présentant une augmentation de la CK n'a révélé aucune différence significative entre les patients traités par la telbivudine et ceux traités par la lamivudine.
Tableau 2: Pourcentage de patients présentant des augmentations nouvelles de la CK* de degré 3/4 à six mois d'intervalles (étude 007 GLOBE)

*Des augmentations nouvelles de la CK sont définies par des augmentations de la CK de degré 3 ou 4 survenues pendant le traitement, les valeurs de la CK ayant été normales ou de degré inférieur avant le début du traitement.
** Les patients chez qui des épisodes multiples de CK de degré 3/4 sont survenus pendant plus d'une période ont été comptés une fois dans chaque période.
Dans une étude ouverte incluant 2'206 patients chinois (CLDT600ACN03), des élévations de la CK de degré 3/4 ont été rapportées jusqu'à la semaine 52 chez 3,1% des patients traités par la telbivudine.
Élévations transitoires de l'alanine aminotransférase (ALT)
L'incidence des élévations transitoires de l'alanine aminotransférase (ALT) a été comparable dans les deux bras thérapeutiques pendant les 6 premiers mois. La survenue d'élévations transitoires de l'ALT a été plus rare après la 24e semaine dans les deux bras thérapeutiques, leur incidence ayant été plus faible avec la telbivudine (2,0%) qu'avec la lamivudine (5,3%), voir Tableau 3. Une surveillance régulière de la fonction hépatique est indiquée pendant le traitement.
Tableau 3: Résumé des augmentations transitoires de l'ALT1 pendant un intervalle de 6 mois dans les études 007 GLOBE et NV-02B-015 (analyses combinées)

1 Élévation transitoire de l'activité de l'aminotransférase >10 fois la limite supérieure de la normale et >2 fois la valeur initiale
Résultats à 208 semaines
Après 104 semaines de traitement par la telbivudine, 78% des patients (530/680) de l'étude 007 GLOBE et 82% (137/167) des patients de l'étude NV-02B-015 ont été inclus dans l'étude d'extension CLDT600A2303 (cf. «Propriétés/Effets») pour poursuivre le traitement par la telbivudine jusqu'à 208 semaines. Dans l'étude CLDT600A2303, l'analyse de la sécurité à long-terme a porté sur une population de 655 patients, dont 518 de l'étude 007 GLOBE et 137 de l'étude NV-02B-015.
Le profil global de sécurité issu de l'analyse combinée des données a été similaire après 104 semaines et après 208 semaines. Des élévations de grade 3/4 de la CK sont survenues chez 15,9 % (104/655) des patients traités par la telbivudine dans l'étude CLDT600A2303. La plupart des élévations de grade 3/4 de la CK étaient asymptomatiques (74% des patients sans aucun effet indésirable touchant les muscles) et transitoires (97,5% des événements étaient présents lors de 1-2 visites médicales pour un intervalle entre les visites de 2-12 semaines) et 86,6% des patients ont présenté un à deux événements. La plupart des élévations de la CK de grade 3/4 (93,2%) ont été spontanément résolutives ou les taux sont revenus à la valeur initiale. Deux cas de myopathie et deux cas de myosite ont été rapportés chez les 655 patients traités par la telbivudine.
Exacerbations de l'hépatite B après l'arrêt du traitement
Des exacerbations aiguës sévères de l'hépatite B ont été rapportées chez les patients ayant arrêté leur traitement anti-hépatite B. Il n'existe pas de données suffisantes sur les exacerbations de l'hépatite B après l'arrêt du traitement par la telbivudine (voir «Mises en garde et précautions»).
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Aucun cas de surdosage par Sebivo n'a été rapporté. Les doses testées qui se sont élevées jusqu'à 1'800 mg/j, c.-à-d. qui ont été jusqu'à trois fois supérieures à la dose quotidienne recommandée, ont été bien tolérées. La dose maximale tolérée de telbivudine n'a pas été déterminée. En cas de surdosage, il faut arrêter Sebivo et instaurer si nécessaire un traitement général de soutien approprié.

Propriétés/Effets

Code ATC
J05AF11
Mécanisme d'action et pharmacodynamique
La telbivudine est un analogue nucléosidique synthétique de la thymidine, doté d'une activité contre l'ADN polymérase du VHB. Il est phosphorylé par des kinases cellulaires en forme triphosphatée active qui possède une demi-vie intracellulaire de 14 h. La telbivudine 5'-triphosphate inhibe l'ADN polymérase du VHB (transcriptase inverse) par compétition pour le substrat naturel thymidine 5'-triphosphate. L'incorporation de la telbivudine 5'-triphosphate dans l'ADN viral bloque l'élongation de la chaîne d'ADN, ce qui induit l'inhibition de la réplication du VHB. La telbivudine est un inhibiteur de la synthèse aussi bien du premier brin du HVB (EC50=0,4-1,3 µM) que du deuxième brin (EC50=0,12-0,24 µM) et présente une préférence nette pour l'inhibition de la production du deuxième brin. A l'inverse, la telbivudine 5'- triphosphate n'a pas inhibé les ADN polymérases cellulaires humaines α, β ou γ, à des concentrations allant jusqu'à 100 µM. Dans des tests sur la structure et la fonction mitochondriales humaines et la teneur en ADN, la telbivudine n'a pas développé de toxicité manifeste à des concentrations atteignant 10 µM et n'a pas augmenté la production d'acide lactique in vitro.
L'activité antivirale in vitro de la telbivudine a été étudiée dans la lignée cellulaire d'hépatome humain exprimant le VHB 2.2.15, ainsi que dans des hépatocytes primaires de canard qui avaient été infectés par des virus de l'hépatite B de canard (DHBV). La concentration de telbivudine ayant inhibé efficacement de 50% (EC50) la synthèse virale dans les deux systèmes s'est élevée à environ 0,2 µM. L'activité antivirale de la telbivudine est spécifiquement dirigée contre les virus de l'hépatite B et les Hepadnavirus apparentés. Aucune activité n'a été constatée contre de nombreux autres virus à ARN et à ADN, dont le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) de type 1 (EC50 >200 µM). Les données in vitro qui ne montrent pas d'activité de la telbivudine contre le VIH, nécessitent une évaluation clinique.
Dans les études réalisées pendant 4 et 12 semaines avec des marmottes américaines (Marmota monax, un modèle animal courant pour le VHB) infectées par des Hepadnavirus, la telbivudine a diminué significativement les quantités d'ADN viral. Après des doses orales de 10 mg/kg/j pendant 28 j, les taux sériques d'ADN viral ont diminué de 8 log10 pour atteindre des quantités non décelables (<300 copies/ml au moyen de la PCR). Un rebond viral est survenu dans les 4 semaines suivant l'arrêt de la telbivudine. Lorsque de faibles doses de telbivudine (1 mg/kg/j) ont été administrées par voie orale à des marmottes américaines pendant 12 semaines, une diminution de la charge virale d'au moins 6 log10 a été observée chez tous les animaux traités par la telbivudine.
Résistance in vitro
L'activité de la telbivudine vis-à-vis d'un certain nombre de variantes génomiques du VHB liés à une résistance à la lamivudine et à l'adéfovir, a été étudiée dans des tests basés sur des cellules chez des patients infectés par le VHB. La mutation M204V est une étape intermédiaire qui conduit à la formation de la souche résistante à la lamivudine L180M/M204V. L'activité de la telbivudine a été réduite d'un facteur égal à au moins 1'049, vis-à-vis des souches de VHB résistantes à la lamivudine et portant la mutation M204I ou la double mutation L180M/M204V.
En culture cellulaire, la telbivudine a présenté une activité deux fois plus élevée vis-à-vis du VHB portant la mutation N236T et une activité de type sauvage contre le VHB portant la mutation A181T, les mutations les plus fréquemment associées à une résistance à l'adéfovir chez les patients infectés par le VHB.
Chez les patients infectés par le VIH-1, les analogues nucléosidiques tels que la lamivudine et l'entécavir peuvent induire des souches de VIH manifestant une résistance médicamenteuse basée sur la mutation YMDD (M184V). En culture cellulaire, la telbivudine ne présente pas d'activité contre le VIH-1. Les données in vitro qui ne montrent pas d'activité de la telbivudine contre le VIH, nécessitent une évaluation clinique.
On ne dispose d'aucune expérience clinique avec la telbivudine chez les patients infectés par le VIH ou infectés simultanément par le VIH et le VHB.
Efficacité clinique
La sécurité et l'efficacité d'un traitement à long terme (104 semaines) par la telbivudine ont été évaluées dans deux études cliniques contrôlées contre un traitement actif, menées chez 1'699 patients atteints d'hépatite B chronique et de trouble hépatique compensé (007 GLOBE et NV-02B-015). Les patients étaient âgés de 16 ans ou plus, souffraient d'une hépatite B chronique confirmée par biopsie hépatique, avaient des signes d'infection à VHB avec une réplication virale (AgHBs positif, AgHBe positif ou AgHBe négatif, ADN de VHB détectable par PCR) et présentaient une augmentation du taux d'ALT ≥1,3x la limite supérieure de la normale (UNL = upper normal limit).
Les patients présentant une preuve de décompensation hépatique ou d'infection simultanée par le virus de l'hépatite C (VHC), le virus de l'hépatite D (VHD) ou le VIH ont été exclus des études.
Etude 007 «GLOBE»
L'étude GLOBE est une étude randomisée, en double aveugle, multinationale, de phase III, ayant comparé la prise de 600 mg de telbivudine une fois par jour à celle de 100 mg de lamivudine une fois par jour, pendant une période de 104 semaines, chez 1'367 patients AgHBe positifs ou AgHBe négatifs atteints de trouble hépatique compensé et d'hépatite B chronique et n'ayant jamais reçu de traitement nucléosidique. L'analyse primaire des données a été effectuée après que tous les patients eurent atteint la 52e semaine.
Patients AgHBe positifs: L'âge moyen des patients était de 32 ans, 74% étaient de sexe masculin, 82% étaient des Asiatiques, 12% étaient des Caucasiens et 6% avaient reçu auparavant un traitement par l'interféron alpha. Lors de l'examen initial, les patients avaient un score de Knodell moyen ≥7, l'ADN sérique moyen du VHB, déterminé à l'aide du test PCR Amplicor® de Roche, était de 9,52 log10 copies/ml et l'ALT sérique moyen s'élevait à environ 153 UI/l. Les échantillons biopsiques hépatiques pré- et post-thérapeutiques étaient interprétables chez 86% des patients.
Patients AgHBe négatifs: L'âge moyen des patients était de 43 ans, 79% étaient des hommes, 65% étaient des Asiatiques, 23% étaient des Caucasiens et 11% avaient reçu auparavant un traitement par l'interféron alpha. Lors de l'examen initial, les patients avaient un score de Knodell moyen ≥7, l'ADN sérique moyen du VHB, déterminé à l'aide du test PCR Amplicor® de Roche, était de 7,54 log10 copies/ml et le taux sérique moyen d'ALT s'élevait à environ 140 UI/l. Les échantillons biopsiques hépatiques pré- et post-thérapeutiques étaient interprétables chez 92% des patients.
007 GLOBE - Résultats cliniques aux semaines 52 et 104
Dans l'étude 007, les paramètres cliniques et virologiques de l'efficacité ont été évalués séparément pour les populations de patients AgHBe positifs et AgHBe négatifs. Le critère primaire, à savoir la réponse au traitement dans la 52e semaine, est un critère sérologique combiné, défini comme une suppression de l'ADN du VHB <5 log10 copies/ml, associée soit à une perte de l'AgHBe sérique (chez les patients AgHBe positifs) soit comme une normalisation de l'ALT (chez les patients AgHBe négatifs). La réponse histologique, la normalisation de l'ALT et divers critères d'efficacité antivirale ont constitué les paramètres cibles secondaires.
Après 52 semaines, chez les patients AgHBe positifs, la telbivudine s'est avérée supérieure à la lamivudine quant à la réponse thérapeutique (75% vs 67% de répondeurs; IC à 95.68%*: 2,4, 14,2; p=0,0047). Chez les patients AgHBe négatifs, une non-infériorité a été démontrée pour la telbivudine vs la lamivudine (75% vs 77% de répondeurs; IC à 95%: -10,6, 5,7; p=0,6187). En outre, des mesures virologiques, biochimiques et sérologiques sélectionnées sont regroupées dans le tableau 4. Aussi bien dans les populations de patients AgHBe positifs que dans celles de patients AgHBe négatifs, la telbivudine a été supérieure à la lamivudine quant à l'efficacité antivirale, mesurée à l'aide de la suppression de l'ADN du VHB. La telbivudine a déjà entraîné dans la 12e semaine chez les patients AgHBe positifs (p=0.0157) et dans la 8e semaine chez les patients AgHBe négatifs, une plus grande réduction de la charge virale que la lamivudine (p=0.0242).
*: intervalles de confiance bilatéraux (IC) pour la différence entre les traitements (telbivudine-lamivudine)
Tableau 4: Critères virologiques, biochimiques et sérologiques aux semaines 52 et 104 (étude 007 GLOBE)

Chez les patients AgHBe positifs, la telbivudine a été supérieure à la lamivudine quant au principal critère secondaire, à savoir le succès thérapeutique démontré par l'histologie, comme le montre le tableau 5. Chez les patients AgHBe négatifs, une non-infériorité a été démontrée pour la telbivudine vs la lamivudine quant à la réponse histologique.
Tableau 5: Amélioration histologique et modification du score d'Ishak de fibrose dans la 52e semaine (étude 007 GLOBE)

007 GLOBE – Sous-population en rapport avec les caractéristiques initiales et l'ADN du VHB à la semaine 24, sans les patients avec ADN du VHB détectable après 2 ans
Les patients dont les taux d'ADN du VHB étaient devenu indétectables et/ou dont les taux d'ALT s'étaient normalisés à la 24e semaine, avaient une plus grande probabilité de présenter une séroconversion de l'antigène e, des concentrations d'ADN du VHB indétectables, une normalisation des taux d'ALT et une résistance réduite au minimum au bout d'un et deux ans.
Chez les patients de l'étude 007-GLOBE (n=680), l'efficacité a été déterminée selon des facteurs initiaux (ADN du VHB <9 log10 copies/ml et ALT ≥2x UNL pour les patients AgHBe positifs; ADN du VHB <7 log10 copies/ml pour les patients AgHBe négatifs), seuls les patients ayant des taux sériques d'ADN du VHB indétectables après la semaine 24 et après 2 ans ayant été pris en considération. À la semaine 52, les taux sériques d'ADN du VHB étaient indétectables chez 96,5% des patients AgHBe négatifs et chez 97,7% des patients AgHBe positifs; à la semaine 104, les taux étaient indétectables chez 90,4% des patients AgHBe négatifs et chez 92,9% des patients AgHBe positifs (tableau 6)
Tableau 6: Taux de réponse d'efficacité et taux de résistance aux semaines 52 et 104 selon des facteurs initiaux et la réponse sous traitement à la semaine 24 (007 GLOBE)

1 Patients AgHBe positifs avec des taux initiaux d'ADN du VHB <9 log10 copies/ml, des taux initiaux d'ALT ≥2x UNL et un ADN du VHB indétectable à la semaine 24
2 Patients AgHBe négatifs avec des taux initiaux d'ADN du VHB <7 log10 copies/ml et un ADN du VHB indétectable à la semaine 24.
3 Comprend des patients avec un ADN du VHB indétectable au début de l'année 2.
Etude NV-02B-015
Les résultats d'efficacité et de sécurité de l'étude GLOBE (NV-02B-007) ont été confirmés par ceux de l'étude NV-02B-015. L'étude NV-02B-015 est une étude randomisée, en double aveugle, de phase III, ayant comparé la prise de 600 mg de telbivudine une fois par jour avec celle de 100 mg de lamivudine une fois par jour, durant une période de 104 semaines, chez 332 patients chinois AgHBe positifs et AgHBe négatifs atteints de trouble hépatique compensé et d'hépatite B chronique et n'ayant jamais reçu de traitement nucléosidique (résumé dans le tableau 7).
Tableau 7: Critères virologiques, biochimiques et sérologiques et réponse thérapeutique aux semaines 52 et 104 (étude NV-02B-007)

Étude CLDT600A2303 - Résultats cliniques jusqu'à la semaine 208
L'étude CLDT600A2303 est une étude d'extension en ouvert de 104 semaines jusqu'à 208 semaines avec traitement continu par telbivudine chez des patients atteints d'hépatite B chronique et de trouble hépatique compensé ayant été précédemment traités dans les études 007 GLOBE ou NV-02B-015. Un sous-groupe de 502 patients a été évalué (293 patients AgHBe positifs et 209 patients AgHBe négatifs, à l'exception de ceux avec un rebond virologique et une résistance génotypique confirmée à l'entrée dans l'étude CLDT600A2303). Aux semaines 156 et 208, la plupart des patients avaient des concentrations indétectables d'ADN du VHB (<300 copies/ml) et des taux d'ALT normalisés. Les patients avec des taux d'ADN du VHB indétectables à la semaine 24 ont obtenu de meilleurs résultats aux semaines 156 et 208 (cf. tableau 8).
Tableau 8: Critères virologiques, biochimiques et sérologiques jusqu'à la semaine 208 (étude CLDT600A2303)

Réponse concernant l'histologie hépatique – Étude CLDT600ACN04E1
Dans l'étude CLDT600ACN04E1, les modifications de l'histologie hépatique ont été évaluées chez 57 patients chez lesquels deux biopsies hépatiques étaient disponibles, une réalisée initialement et l'autre après 5 ans de traitement par la telbivudine. Le score d'activité nécro-inflammatoire de Knodell et le score de fibrose d'Ishak ont présenté une amélioration statistiquement significative par rapport aux valeurs initiales (cf. tableau 9). Après le traitement, 98.2% des patients n'avaient pas d'activité nécro-inflammatoire ou une activité nécro-inflammatoire minimale dans le foie (score d'activité nécro-inflammatoire de Knodell ≤3) et 84,2% des patients n'avaient pas de fibrose hépatique ou une fibrose hépatique minimale (score de fibrose d'Ishak ≤1).
Tableau 9: Amélioration de l'histologie hépatique chez les patients après 5 ans de traitement par la telbivudine

Durée de la réponse après l'arrêt du traitement – Étude CLDT600A2303
L'étude CLDT600A2303 a compris des examens de suivi après l'arrêt du traitement chez 59 patients AgHBe positifs issus des études 007 GLOBE ou NV-02B-015. Ces patients avaient reçu au moins 52 semaines de traitement par la telbivudine et présentaient lors de la dernière visite sous traitement et depuis au moins 24 semaines une perte de l'AgHBe et des concentrations d'ADN du VHB <5 log10 copies/ml. La durée moyenne du traitement a été de 104 semaines. Après une période de suivi moyenne de 120 semaines sans traitement, la majorité des patients maintenaient leur perte de l'AgHBe (83,3%) et maintenaient leur séroconversion AgHBe (79,2%). Les patients maintenant leur séroconversion AgHBe avaient un taux moyen d'ADN du VHB de 3,3 log10 copies/ml et 73,7% avaient un taux d'ADN du VHB <4 log10 copies/ml.
Débit de filtration glomérulaire (DFG) – Études 007 GLOBE et CLDT600A2303
L'évaluation des données relatives au débit de filtration glomérulaire (DFG) issues de l'étude 007 GLOBE et de l'étude CLDT600A2303 n'a pas mis en évidence de néphrotoxicité sous traitement par telbivudine. La fonction rénale s'est constamment améliorée au cours des 104 semaines de traitement par la telbivudine, et chez une majorité de patients (72,3%, 185/256), le débit de filtration glomérulaire a notamment augmenté de 60 à 90 ml/min initialement à >90 ml/min/1,73 m2 et aucun de ces patients n'a présenté d'aggravation de la fonction rénale avec un débit de filtration glomérulaire <60 ml/min/1,73 m2. Le débit de filtration glomérulaire estimé à l'aide de la formule MDRD a augmenté de 11,3 ml/min/1,73 m2 après 104 semaines de traitement par Sebivo. L'amélioration de la fonction rénale s'est poursuivie chez les patients de l'étude CLDT600A2303 dans la semaine 208, avec une augmentation moyenne de 14,9 ml/min/1,73 m2 par rapport aux valeurs initiales.
Résistance clinique
Taux cumulés de résistance génotypique – Études 007 GLOBE et CLDT600A2303
L'analyse initiale des taux cumulés de résistance génotypique aux semaines 104 et 208 se base sur les patients ayant poursuivi le traitement jusqu'à 4 ans, indépendamment des taux d'ADN du VHB. Parmi les 680 patients traités par la telbivudine initialement inclus dans l'étude 007 GLOBE, 517 (76%) ont été inclus dans l'étude CLDT600A2303 et ont poursuivi le traitement par la telbivudine jusqu'à la semaine 208. Parmi ces 517 patients, 159 patients (patients AgHBe positifs = 135, patients AgHBe négatifs = 24) avaient des taux d'ADN du VHB détectables.
Les taux cumulés de résistance génotypique à la semaine 104 étaient de 25,1% (115/458) chez les patients AgHBe positifs et de 10,8% (24/222) chez les patients AgHBe négatifs.
Dans la population globale, les taux cumulés de résistance génotypique à 4 ans étaient de 40,8% (131/321) chez les patients AgHBe positifs et de 18,9% (37/196) chez les patients AgHBe négatifs.
Les taux cumulés de résistance génotypique jusqu'à la semaine 208 ont été calculés pour l'étude CLDT600A2303, les patients ayant des taux d'ADN du VHB détectables au début de l'an 2, 3 et 4 ayant été exclus. Dans cette analyse, les taux cumulés de résistance à 4 ans étaient de 22,3% chez les patients AgHBe-positifs et de 16% chez les patients AgHBe-négatifs.
Parmi les patients présentant un rebond virologique jusqu'à la semaine 104 dans l'étude NV-02B-007 GLOBE, le taux de résistance était plus faible chez les patients dont l'ADN du VHB était <300 copies/ml à la semaine 24 que chez les patients dont l'ADN du VHB était ≥300 copies/ml à la semaine 24. Chez les patients AgHBe positifs dont l'ADN du VHB était <300 copies/ml à la semaine 24, le taux de résistance était de 1% (3/203) à la semaine 48 et de 9% (18/203) à la semaine 104, alors que pour les patients dont l'ADN du VHB était ≥300 copies/ml, les taux de résistance étaient de 8% (20/247) à la semaine 48 et de 39% (97/247) à la semaine 104. Chez les patients AgHBe négatifs dont l'ADN du VHB était <300 copies/ml à la semaine 24, le taux de résistance était de 0% (0/177) à la semaine 48 et de 5% (9/177) à la semaine 104, alors que pour les patients dont l'ADN du VHB était ≥300 copies/ml, les taux de résistance étaient de 11% (5/44) à la semaine 48 et de 34% (15/44) à la semaine 104.
Profil des mutations génotypiques
Dans l'étude clinique d'homologation mondiale de phase III (étude 007 GLOBE), 55,7% (255/458) des patients AgHBe positifs non prétraités et 82.0% (182/222) des patients AgHBe négatifs non prétraités ont obtenu dans la 104e semaine des taux sériques indétectables d'ADN du VHB (<300 copies/ml) sous traitement par 600 mg de telbivudine une fois par jour.
L'analyse génotypique de 203 paires d'échantillons évaluables avec un ADN du VHB ≥1'000 copies/ml a montré que la principale mutation liée à une résistance à la telbivudine, la mutation rtM204I, était souvent associée aux mutations rtL180M et rtL80I/V et plus rarement aux mutations rtV27A, rtL82M, rtV173L, rtT184I et rtA200V. Les facteurs présents au départ et liés au développement d'une résistance génotypique à la telbivudine incluaient un traitement par la lamivudine, des taux initiaux élevés d'ADN du VHB, des taux sériques initiaux faibles d'ALT ainsi qu'un poids corporel/BMI élevé. A la 24e semaine de traitement, les paramètres prédictifs de l'émergence d'un virus résistant au traitement à la 104e semaine étaient un ADN du VHB >300 copies/ml et des taux sériques d'ALT élevés.
L'analyse génotypique de patients traités par la telbivudine à la semaine 208 (CLDT600A2303) n'a mis en évidence aucune nouvelle mutation.
Résistance croisée
Des résistances croisées ont été observées avec les analogues nucléosidiques anti-VHB. Des tests sur des cultures cellulaires ont montré que les souches du VHB résistantes à la lamivudine portant la mutation rtM204I ou la double mutation rtL180M/rtM204V ont présenté une diminution de la sensibilité à la telbivudine d'un facteur supérieur à 1'000. Les souches du VHB codant pour des substitutions rtN236T et A181V liées à la résistance à l'adéfovir ont présenté en culture cellulaire une modification de la sensibilité à la telbivudine respectivement d'un facteur 0,5 et 1,0. En culture cellulaire, la sensibilité à la telbivudine des souches contenant la substitution rtA194T a correspondu à 0,99 de la pleine sensibilité. Les valeurs de l'IC50 étant très similaires pour la telbivudine et la lamivudine vis-à-vis de ces mutants dans des études in vitro, il y a tout lieu de s'attendre à une absence d'efficacité de la telbivudine chez les patients présentant une résistance établie à la lamivudine. De tels patients ne devront donc être traités par la telbivudine que dans le cadre d'une étude clinique bien contrôlée jusqu'à ce que de plus amples données cliniques soient disponibles.
Elévations transitoires de l'ALT
Dans l'analyse combinée des études 007 GLOBE et NV-02B-015, l'incidence des élévations transitoires de l'alanine aminotransférase (ALT) a été comparable dans les bras thérapeutiques telbivudine et lamivudine pendant les 6 premiers mois de traitement, mais a été plus faible après la 24e semaine sous telbivudine (voir «Effets indésirables»).
Sécurité cardiaque
Rien n'indique que la telbivudine présente une cardiotoxicité. Dans un modèle hERG in vitro, la telbivudine s'est avérée négative à des concentrations allant jusqu'à 10'000 µM. Dans une étude clinique correspondante sur des allongements de l'intervalle QTc chez des volontaires sains, la telbivudine n'a présenté aucun effet sur l'intervalle QT ou d'autres paramètres de l'électrocardiogramme, après des doses quotidiennes multiples allant jusqu'à 1'800 mg.

Pharmacocinétique

Absorption
Après administration orale de 600 mg de telbivudine une fois par jour à des volontaires sains (n=12), la concentration plasmatique maximale à l'état d'équilibre (Cmax) de la telbivudine s'est élevée à 3,69±1,25 microgrammes/ml (moyenne ± DS) et a été atteinte après une durée moyenne de 1 à 4 h (médiane 2 h) après la prise. L'AUC a été de 26,1±7,2 microgrammes•h/ml (moyenne ± DS) et les concentrations plasmatiques minimales (Ctrough) ont été d'environ 0,2-0,3 microgramme/ml. Lors d'une administration monoquotidienne, l'état d'équilibre a été atteint au bout d'environ 5 à 7 jours avec une accumulation de près de 1,5 fois ce qui indique une demi-vie effective d'environ 15 h.
Effet de l'alimentation sur la résorption orale
La prise d'une dose unique de 600 mg avec un repas n'a perturbé ni l'absorption ni l'exposition de la telbivudine.
Distribution
In vitro, la telbivudine ne se lie que peu aux protéines plasmatiques humaines (3,3%). Après administration orale, le volume apparent de distribution est d'environ 8,2±4,1 l/kg et est donc supérieur à celui de l'eau du corps. La telbivudine s'est distribuée également entre le plasma et les cellules sanguines.
Métabolisme
Après administration de 14C-telbivudine, aucun métabolite de la telbivudine n'a été constaté chez l'être humain. La telbivudine n'est ni un substrat ni un inhibiteur ou un inducteur du système enzymatique du cytochrome P450 (CYP450) (voir «Interactions»).
Élimination
Une fois la concentration maximale atteinte, la distribution plasmatique de la telbivudine présente une diminution biexponentielle, avec une demi-vie initiale de distribution/élimination de 2,0±0,3 h et une demi-vie terminale d'élimination (t1/2) de 40-49 h. L'AUC pendant la phase terminale représente <10% de l'AUC0-INF. Généralement, les taux plasmatiques baissent à environ 5% de la Cmax, 24 h après l'administration et l'exposition systémique est égale à 80-85% de l'exposition totale (AUC0-INF) pendant cette phase. La telbivudine est principalement éliminée par les urines, sous forme de principe actif inchangé. La clearance rénale de la telbivudine se rapproche du taux de filtration glomérulaire normal, ce qui indique que la diffusion passive représente le principal mécanisme d'excrétion. Environ 42% de la dose sont retrouvés dans les urines sous forme de telbivudine inchangée, pendant les 7 jours suivant la prise d'une dose orale unique de 600 mg de telbivudine, 36% de la dose étant éliminés pendant les 24 premières heures. L'élimination par les reins représentant la principale voie d'élimination, la posologie doit être adaptée chez les patients atteints d'une insuffisance rénale modérée à sévère et chez les patients sous hémodialyse (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
La pharmacocinétique de la telbivudine après une dose unique de 600 mg a été étudiée chez des patients (sans hépatite B chronique) présentant différents stades d'insuffisance hépatique. Aucune modification de la pharmacocinétique de la telbivudine n'est survenue chez les personnes présentant une atteinte hépatique, par rapport aux personnes ayant un foie sain. Les résultats de ces études indiquent qu'aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une atteinte hépatique (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Troubles de la focntion rénale
La pharmacocinétique de doses uniques de telbivudine a été étudiée chez des patients (sans hépatite B chronique) présentant différents stades d'insuffisance rénale (en fonction de la clearance de la créatinine). En se basant sur les résultats présentés dans le tableau 10, un ajustement de la dose de telbivudine est recommandé pour les patients ayant une clearance de la créatinine <50 ml/min (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Tableau 10: Paramètres pharmacocinétiques (moyenne ± DS) de la telbivudine chez des patients présentant différents stades d'insuffisance rénale

Patients atteints d'insuffisance rénale et sous hémodialyse
L'hémodialyse (jusqu'à 4 heures) réduit l'exposition systémique de la telbivudine d'environ 23%. Après un ajustement de la dose en fonction de la clearance de la créatinine, aucune autre modification de la posologie n'est nécessaire pendant une hémodialyse de routine (voir «Posologie/Mode d'emploi»). La telbivudine doit être administrée après l'hémodialyse.
Patients âgés
Aucune étude de pharmacocinétique n'a été réalisée chez les patients pédiatriques ou âgés.
Enfants
Aucune étude pharmacocinétique n'a été réalisée chez les patients pédiatriques.
Sexe
Aucune différence significative liée au sexe n'est observée dans la pharmacocinétique de la telbivudine.
Race
Aucune différence significative liée à la race n'est observée dans la pharmacocinétique de la telbivudine.

Données précliniques

Mutagénicité
Les tests in vitro ou in vivo n'ont révélé aucun indice de génotoxicité. La telbivudine n'a pas été mutagène dans le test d'Ames sur la mutation inverse bactérienne (Ames bacterial reverse mutation assay), effectué avec des souches de S.typhimurium et d'E.coli avec ou sans activation métabolique. La telbivudine n'a pas eu d'activité clastogène dans les tests de mutation cellulaire portant sur des mammifères, dont des cultures de lymphocytes humains et un test de transformation avec des cellules ovariennes du hamster chinois avec ou sans activation métabolique. Par ailleurs, la telbivudine s'est avérée négative dans un test du micronoyau in vivo chez la souris.
Carcinogénicité
La telbivudine n'a présenté aucun potentiel cancérogène. Les études à long terme sur la cancérogénicité orale de la telbivudine ont été négatives chez la souris et le rat, les expositions utilisées ayant été jusqu'à 14 fois supérieures à l'exposition observée chez l'être humain à une dose thérapeutique de 600 mg/j.
Toxicité de reproduction
Les études de toxicologie de la reproduction n'ont révélé aucun signe d'altération de la fertilité chez les rats femelles ou mâles qui avaient reçu jusqu'à 2'000 mg/kg/jour de telbivudine (expositions systémiques environ 14 fois supérieures à celles observées chez l'être humain à la dose thérapeutique) avant leur accouplement avec des rats non traités.
Une autre étude a montré une baisse de la fertilité chez des rats mâles et femelles traités par des doses de telbivudine de 500 ou 1'000 mg/kg/jour. L'indice de fertilité constaté chez les couples qui avaient reçu la dose de 500 (76%) ou de 1'000 (72%) mg/kg/jour était plus faible que celui observé chez les animaux témoins (92%). Aucune anomalie morphologique ou fonctionnelle des spermatozoïdes n'a été décelée et l'examen histologique des testicules et des ovaires n'a rien montré d'anormal. Au même dosage thérapeutique, l'exposition systémique chez le rat a été 2,5 fois supérieure à celle atteinte chez l'être humain à la même dose.
La telbivudine n'est pas tératogène. Dans les études précliniques, elle n'a présenté aucun effet indésirable sur les embryons et les fœtus en développement. Les études chez la rate et la lapine gravides ont montré que la telbivudine traverse la barrière placentaire. Les études sur la toxicité de développement n'ont révélé aucun indice de lésions fœtales chez le rat et le lapin à des posologies allant jusqu'à 1'000 mg/kg/j et à des taux d'exposition 6 à 37 fois supérieurs à ceux observés chez l'être humain à la dose thérapeutique (600 mg/j).
Autres données (toxicité locale, phototoxicité, immunotoxicité)
Sécurité cardiaque
Rien n'indique que la telbivudine présente une cardiotoxicité. Dans un modèle hERG in vitro, la telbivudine s'est avérée négative à des concentrations allant jusqu'à 10'000 µM.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
Conserver l'emballage d'origine et hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Aucune remarque particulière.

Numéro d’autorisation

57660 (Swissmedic).

Présentation

Sebivo 600 mg: emballage à 28 comprimés pelliculés [A].

Titulaire de l’autorisation

Viatris Pharma GmbH, 6312 Steinhausen

Mise à jour de l’information

Mai 2021