Propriétés/Effets

Code ATC
J05AF11
Mécanisme d'action et pharmacodynamique
La telbivudine est un analogue nucléosidique synthétique de la thymidine, doté d'une activité contre l'ADN polymérase du VHB. Il est phosphorylé par des kinases cellulaires en forme triphosphatée active qui possède une demi-vie intracellulaire de 14 h. La telbivudine 5'-triphosphate inhibe l'ADN polymérase du VHB (transcriptase inverse) par compétition pour le substrat naturel thymidine 5'-triphosphate. L'incorporation de la telbivudine 5'-triphosphate dans l'ADN viral bloque l'élongation de la chaîne d'ADN, ce qui induit l'inhibition de la réplication du VHB. La telbivudine est un inhibiteur de la synthèse aussi bien du premier brin du HVB (EC50=0,4-1,3 µM) que du deuxième brin (EC50=0,12-0,24 µM) et présente une préférence nette pour l'inhibition de la production du deuxième brin. A l'inverse, la telbivudine 5'- triphosphate n'a pas inhibé les ADN polymérases cellulaires humaines α, β ou γ, à des concentrations allant jusqu'à 100 µM. Dans des tests sur la structure et la fonction mitochondriales humaines et la teneur en ADN, la telbivudine n'a pas développé de toxicité manifeste à des concentrations atteignant 10 µM et n'a pas augmenté la production d'acide lactique in vitro.
L'activité antivirale in vitro de la telbivudine a été étudiée dans la lignée cellulaire d'hépatome humain exprimant le VHB 2.2.15, ainsi que dans des hépatocytes primaires de canard qui avaient été infectés par des virus de l'hépatite B de canard (DHBV). La concentration de telbivudine ayant inhibé efficacement de 50% (EC50) la synthèse virale dans les deux systèmes s'est élevée à environ 0,2 µM. L'activité antivirale de la telbivudine est spécifiquement dirigée contre les virus de l'hépatite B et les Hepadnavirus apparentés. Aucune activité n'a été constatée contre de nombreux autres virus à ARN et à ADN, dont le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) de type 1 (EC50 >200 µM). Les données in vitro qui ne montrent pas d'activité de la telbivudine contre le VIH, nécessitent une évaluation clinique.
Dans les études réalisées pendant 4 et 12 semaines avec des marmottes américaines (Marmota monax, un modèle animal courant pour le VHB) infectées par des Hepadnavirus, la telbivudine a diminué significativement les quantités d'ADN viral. Après des doses orales de 10 mg/kg/j pendant 28 j, les taux sériques d'ADN viral ont diminué de 8 log10 pour atteindre des quantités non décelables (<300 copies/ml au moyen de la PCR). Un rebond viral est survenu dans les 4 semaines suivant l'arrêt de la telbivudine. Lorsque de faibles doses de telbivudine (1 mg/kg/j) ont été administrées par voie orale à des marmottes américaines pendant 12 semaines, une diminution de la charge virale d'au moins 6 log10 a été observée chez tous les animaux traités par la telbivudine.
Résistance in vitro
L'activité de la telbivudine vis-à-vis d'un certain nombre de variantes génomiques du VHB liés à une résistance à la lamivudine et à l'adéfovir, a été étudiée dans des tests basés sur des cellules chez des patients infectés par le VHB. La mutation M204V est une étape intermédiaire qui conduit à la formation de la souche résistante à la lamivudine L180M/M204V. L'activité de la telbivudine a été réduite d'un facteur égal à au moins 1'049, vis-à-vis des souches de VHB résistantes à la lamivudine et portant la mutation M204I ou la double mutation L180M/M204V.
En culture cellulaire, la telbivudine a présenté une activité deux fois plus élevée vis-à-vis du VHB portant la mutation N236T et une activité de type sauvage contre le VHB portant la mutation A181T, les mutations les plus fréquemment associées à une résistance à l'adéfovir chez les patients infectés par le VHB.
Chez les patients infectés par le VIH-1, les analogues nucléosidiques tels que la lamivudine et l'entécavir peuvent induire des souches de VIH manifestant une résistance médicamenteuse basée sur la mutation YMDD (M184V). En culture cellulaire, la telbivudine ne présente pas d'activité contre le VIH-1. Les données in vitro qui ne montrent pas d'activité de la telbivudine contre le VIH, nécessitent une évaluation clinique.
On ne dispose d'aucune expérience clinique avec la telbivudine chez les patients infectés par le VIH ou infectés simultanément par le VIH et le VHB.
Efficacité clinique
La sécurité et l'efficacité d'un traitement à long terme (104 semaines) par la telbivudine ont été évaluées dans deux études cliniques contrôlées contre un traitement actif, menées chez 1'699 patients atteints d'hépatite B chronique et de trouble hépatique compensé (007 GLOBE et NV-02B-015). Les patients étaient âgés de 16 ans ou plus, souffraient d'une hépatite B chronique confirmée par biopsie hépatique, avaient des signes d'infection à VHB avec une réplication virale (AgHBs positif, AgHBe positif ou AgHBe négatif, ADN de VHB détectable par PCR) et présentaient une augmentation du taux d'ALT ≥1,3x la limite supérieure de la normale (UNL = upper normal limit).
Les patients présentant une preuve de décompensation hépatique ou d'infection simultanée par le virus de l'hépatite C (VHC), le virus de l'hépatite D (VHD) ou le VIH ont été exclus des études.
Etude 007 «GLOBE»
L'étude GLOBE est une étude randomisée, en double aveugle, multinationale, de phase III, ayant comparé la prise de 600 mg de telbivudine une fois par jour à celle de 100 mg de lamivudine une fois par jour, pendant une période de 104 semaines, chez 1'367 patients AgHBe positifs ou AgHBe négatifs atteints de trouble hépatique compensé et d'hépatite B chronique et n'ayant jamais reçu de traitement nucléosidique. L'analyse primaire des données a été effectuée après que tous les patients eurent atteint la 52e semaine.
Patients AgHBe positifs: L'âge moyen des patients était de 32 ans, 74% étaient de sexe masculin, 82% étaient des Asiatiques, 12% étaient des Caucasiens et 6% avaient reçu auparavant un traitement par l'interféron alpha. Lors de l'examen initial, les patients avaient un score de Knodell moyen ≥7, l'ADN sérique moyen du VHB, déterminé à l'aide du test PCR Amplicor® de Roche, était de 9,52 log10 copies/ml et l'ALT sérique moyen s'élevait à environ 153 UI/l. Les échantillons biopsiques hépatiques pré- et post-thérapeutiques étaient interprétables chez 86% des patients.
Patients AgHBe négatifs: L'âge moyen des patients était de 43 ans, 79% étaient des hommes, 65% étaient des Asiatiques, 23% étaient des Caucasiens et 11% avaient reçu auparavant un traitement par l'interféron alpha. Lors de l'examen initial, les patients avaient un score de Knodell moyen ≥7, l'ADN sérique moyen du VHB, déterminé à l'aide du test PCR Amplicor® de Roche, était de 7,54 log10 copies/ml et le taux sérique moyen d'ALT s'élevait à environ 140 UI/l. Les échantillons biopsiques hépatiques pré- et post-thérapeutiques étaient interprétables chez 92% des patients.
007 GLOBE - Résultats cliniques aux semaines 52 et 104
Dans l'étude 007, les paramètres cliniques et virologiques de l'efficacité ont été évalués séparément pour les populations de patients AgHBe positifs et AgHBe négatifs. Le critère primaire, à savoir la réponse au traitement dans la 52e semaine, est un critère sérologique combiné, défini comme une suppression de l'ADN du VHB <5 log10 copies/ml, associée soit à une perte de l'AgHBe sérique (chez les patients AgHBe positifs) soit comme une normalisation de l'ALT (chez les patients AgHBe négatifs). La réponse histologique, la normalisation de l'ALT et divers critères d'efficacité antivirale ont constitué les paramètres cibles secondaires.
Après 52 semaines, chez les patients AgHBe positifs, la telbivudine s'est avérée supérieure à la lamivudine quant à la réponse thérapeutique (75% vs 67% de répondeurs; IC à 95.68%*: 2,4, 14,2; p=0,0047). Chez les patients AgHBe négatifs, une non-infériorité a été démontrée pour la telbivudine vs la lamivudine (75% vs 77% de répondeurs; IC à 95%: -10,6, 5,7; p=0,6187). En outre, des mesures virologiques, biochimiques et sérologiques sélectionnées sont regroupées dans le tableau 4. Aussi bien dans les populations de patients AgHBe positifs que dans celles de patients AgHBe négatifs, la telbivudine a été supérieure à la lamivudine quant à l'efficacité antivirale, mesurée à l'aide de la suppression de l'ADN du VHB. La telbivudine a déjà entraîné dans la 12e semaine chez les patients AgHBe positifs (p=0.0157) et dans la 8e semaine chez les patients AgHBe négatifs, une plus grande réduction de la charge virale que la lamivudine (p=0.0242).
*: intervalles de confiance bilatéraux (IC) pour la différence entre les traitements (telbivudine-lamivudine)
Tableau 4: Critères virologiques, biochimiques et sérologiques aux semaines 52 et 104 (étude 007 GLOBE)

Chez les patients AgHBe positifs, la telbivudine a été supérieure à la lamivudine quant au principal critère secondaire, à savoir le succès thérapeutique démontré par l'histologie, comme le montre le tableau 5. Chez les patients AgHBe négatifs, une non-infériorité a été démontrée pour la telbivudine vs la lamivudine quant à la réponse histologique.
Tableau 5: Amélioration histologique et modification du score d'Ishak de fibrose dans la 52e semaine (étude 007 GLOBE)

007 GLOBE – Sous-population en rapport avec les caractéristiques initiales et l'ADN du VHB à la semaine 24, sans les patients avec ADN du VHB détectable après 2 ans
Les patients dont les taux d'ADN du VHB étaient devenu indétectables et/ou dont les taux d'ALT s'étaient normalisés à la 24e semaine, avaient une plus grande probabilité de présenter une séroconversion de l'antigène e, des concentrations d'ADN du VHB indétectables, une normalisation des taux d'ALT et une résistance réduite au minimum au bout d'un et deux ans.
Chez les patients de l'étude 007-GLOBE (n=680), l'efficacité a été déterminée selon des facteurs initiaux (ADN du VHB <9 log10 copies/ml et ALT ≥2x UNL pour les patients AgHBe positifs; ADN du VHB <7 log10 copies/ml pour les patients AgHBe négatifs), seuls les patients ayant des taux sériques d'ADN du VHB indétectables après la semaine 24 et après 2 ans ayant été pris en considération. À la semaine 52, les taux sériques d'ADN du VHB étaient indétectables chez 96,5% des patients AgHBe négatifs et chez 97,7% des patients AgHBe positifs; à la semaine 104, les taux étaient indétectables chez 90,4% des patients AgHBe négatifs et chez 92,9% des patients AgHBe positifs (tableau 6)
Tableau 6: Taux de réponse d'efficacité et taux de résistance aux semaines 52 et 104 selon des facteurs initiaux et la réponse sous traitement à la semaine 24 (007 GLOBE)

1 Patients AgHBe positifs avec des taux initiaux d'ADN du VHB <9 log10 copies/ml, des taux initiaux d'ALT ≥2x UNL et un ADN du VHB indétectable à la semaine 24
2 Patients AgHBe négatifs avec des taux initiaux d'ADN du VHB <7 log10 copies/ml et un ADN du VHB indétectable à la semaine 24.
3 Comprend des patients avec un ADN du VHB indétectable au début de l'année 2.
Etude NV-02B-015
Les résultats d'efficacité et de sécurité de l'étude GLOBE (NV-02B-007) ont été confirmés par ceux de l'étude NV-02B-015. L'étude NV-02B-015 est une étude randomisée, en double aveugle, de phase III, ayant comparé la prise de 600 mg de telbivudine une fois par jour avec celle de 100 mg de lamivudine une fois par jour, durant une période de 104 semaines, chez 332 patients chinois AgHBe positifs et AgHBe négatifs atteints de trouble hépatique compensé et d'hépatite B chronique et n'ayant jamais reçu de traitement nucléosidique (résumé dans le tableau 7).
Tableau 7: Critères virologiques, biochimiques et sérologiques et réponse thérapeutique aux semaines 52 et 104 (étude NV-02B-007)

Étude CLDT600A2303 - Résultats cliniques jusqu'à la semaine 208
L'étude CLDT600A2303 est une étude d'extension en ouvert de 104 semaines jusqu'à 208 semaines avec traitement continu par telbivudine chez des patients atteints d'hépatite B chronique et de trouble hépatique compensé ayant été précédemment traités dans les études 007 GLOBE ou NV-02B-015. Un sous-groupe de 502 patients a été évalué (293 patients AgHBe positifs et 209 patients AgHBe négatifs, à l'exception de ceux avec un rebond virologique et une résistance génotypique confirmée à l'entrée dans l'étude CLDT600A2303). Aux semaines 156 et 208, la plupart des patients avaient des concentrations indétectables d'ADN du VHB (<300 copies/ml) et des taux d'ALT normalisés. Les patients avec des taux d'ADN du VHB indétectables à la semaine 24 ont obtenu de meilleurs résultats aux semaines 156 et 208 (cf. tableau 8).
Tableau 8: Critères virologiques, biochimiques et sérologiques jusqu'à la semaine 208 (étude CLDT600A2303)

Réponse concernant l'histologie hépatique – Étude CLDT600ACN04E1
Dans l'étude CLDT600ACN04E1, les modifications de l'histologie hépatique ont été évaluées chez 57 patients chez lesquels deux biopsies hépatiques étaient disponibles, une réalisée initialement et l'autre après 5 ans de traitement par la telbivudine. Le score d'activité nécro-inflammatoire de Knodell et le score de fibrose d'Ishak ont présenté une amélioration statistiquement significative par rapport aux valeurs initiales (cf. tableau 9). Après le traitement, 98.2% des patients n'avaient pas d'activité nécro-inflammatoire ou une activité nécro-inflammatoire minimale dans le foie (score d'activité nécro-inflammatoire de Knodell ≤3) et 84,2% des patients n'avaient pas de fibrose hépatique ou une fibrose hépatique minimale (score de fibrose d'Ishak ≤1).
Tableau 9: Amélioration de l'histologie hépatique chez les patients après 5 ans de traitement par la telbivudine

Durée de la réponse après l'arrêt du traitement – Étude CLDT600A2303
L'étude CLDT600A2303 a compris des examens de suivi après l'arrêt du traitement chez 59 patients AgHBe positifs issus des études 007 GLOBE ou NV-02B-015. Ces patients avaient reçu au moins 52 semaines de traitement par la telbivudine et présentaient lors de la dernière visite sous traitement et depuis au moins 24 semaines une perte de l'AgHBe et des concentrations d'ADN du VHB <5 log10 copies/ml. La durée moyenne du traitement a été de 104 semaines. Après une période de suivi moyenne de 120 semaines sans traitement, la majorité des patients maintenaient leur perte de l'AgHBe (83,3%) et maintenaient leur séroconversion AgHBe (79,2%). Les patients maintenant leur séroconversion AgHBe avaient un taux moyen d'ADN du VHB de 3,3 log10 copies/ml et 73,7% avaient un taux d'ADN du VHB <4 log10 copies/ml.
Débit de filtration glomérulaire (DFG) – Études 007 GLOBE et CLDT600A2303
L'évaluation des données relatives au débit de filtration glomérulaire (DFG) issues de l'étude 007 GLOBE et de l'étude CLDT600A2303 n'a pas mis en évidence de néphrotoxicité sous traitement par telbivudine. La fonction rénale s'est constamment améliorée au cours des 104 semaines de traitement par la telbivudine, et chez une majorité de patients (72,3%, 185/256), le débit de filtration glomérulaire a notamment augmenté de 60 à 90 ml/min initialement à >90 ml/min/1,73 m2 et aucun de ces patients n'a présenté d'aggravation de la fonction rénale avec un débit de filtration glomérulaire <60 ml/min/1,73 m2. Le débit de filtration glomérulaire estimé à l'aide de la formule MDRD a augmenté de 11,3 ml/min/1,73 m2 après 104 semaines de traitement par Sebivo. L'amélioration de la fonction rénale s'est poursuivie chez les patients de l'étude CLDT600A2303 dans la semaine 208, avec une augmentation moyenne de 14,9 ml/min/1,73 m2 par rapport aux valeurs initiales.
Résistance clinique
Taux cumulés de résistance génotypique – Études 007 GLOBE et CLDT600A2303
L'analyse initiale des taux cumulés de résistance génotypique aux semaines 104 et 208 se base sur les patients ayant poursuivi le traitement jusqu'à 4 ans, indépendamment des taux d'ADN du VHB. Parmi les 680 patients traités par la telbivudine initialement inclus dans l'étude 007 GLOBE, 517 (76%) ont été inclus dans l'étude CLDT600A2303 et ont poursuivi le traitement par la telbivudine jusqu'à la semaine 208. Parmi ces 517 patients, 159 patients (patients AgHBe positifs = 135, patients AgHBe négatifs = 24) avaient des taux d'ADN du VHB détectables.
Les taux cumulés de résistance génotypique à la semaine 104 étaient de 25,1% (115/458) chez les patients AgHBe positifs et de 10,8% (24/222) chez les patients AgHBe négatifs.
Dans la population globale, les taux cumulés de résistance génotypique à 4 ans étaient de 40,8% (131/321) chez les patients AgHBe positifs et de 18,9% (37/196) chez les patients AgHBe négatifs.
Les taux cumulés de résistance génotypique jusqu'à la semaine 208 ont été calculés pour l'étude CLDT600A2303, les patients ayant des taux d'ADN du VHB détectables au début de l'an 2, 3 et 4 ayant été exclus. Dans cette analyse, les taux cumulés de résistance à 4 ans étaient de 22,3% chez les patients AgHBe-positifs et de 16% chez les patients AgHBe-négatifs.
Parmi les patients présentant un rebond virologique jusqu'à la semaine 104 dans l'étude NV-02B-007 GLOBE, le taux de résistance était plus faible chez les patients dont l'ADN du VHB était <300 copies/ml à la semaine 24 que chez les patients dont l'ADN du VHB était ≥300 copies/ml à la semaine 24. Chez les patients AgHBe positifs dont l'ADN du VHB était <300 copies/ml à la semaine 24, le taux de résistance était de 1% (3/203) à la semaine 48 et de 9% (18/203) à la semaine 104, alors que pour les patients dont l'ADN du VHB était ≥300 copies/ml, les taux de résistance étaient de 8% (20/247) à la semaine 48 et de 39% (97/247) à la semaine 104. Chez les patients AgHBe négatifs dont l'ADN du VHB était <300 copies/ml à la semaine 24, le taux de résistance était de 0% (0/177) à la semaine 48 et de 5% (9/177) à la semaine 104, alors que pour les patients dont l'ADN du VHB était ≥300 copies/ml, les taux de résistance étaient de 11% (5/44) à la semaine 48 et de 34% (15/44) à la semaine 104.
Profil des mutations génotypiques
Dans l'étude clinique d'homologation mondiale de phase III (étude 007 GLOBE), 55,7% (255/458) des patients AgHBe positifs non prétraités et 82.0% (182/222) des patients AgHBe négatifs non prétraités ont obtenu dans la 104e semaine des taux sériques indétectables d'ADN du VHB (<300 copies/ml) sous traitement par 600 mg de telbivudine une fois par jour.
L'analyse génotypique de 203 paires d'échantillons évaluables avec un ADN du VHB ≥1'000 copies/ml a montré que la principale mutation liée à une résistance à la telbivudine, la mutation rtM204I, était souvent associée aux mutations rtL180M et rtL80I/V et plus rarement aux mutations rtV27A, rtL82M, rtV173L, rtT184I et rtA200V. Les facteurs présents au départ et liés au développement d'une résistance génotypique à la telbivudine incluaient un traitement par la lamivudine, des taux initiaux élevés d'ADN du VHB, des taux sériques initiaux faibles d'ALT ainsi qu'un poids corporel/BMI élevé. A la 24e semaine de traitement, les paramètres prédictifs de l'émergence d'un virus résistant au traitement à la 104e semaine étaient un ADN du VHB >300 copies/ml et des taux sériques d'ALT élevés.
L'analyse génotypique de patients traités par la telbivudine à la semaine 208 (CLDT600A2303) n'a mis en évidence aucune nouvelle mutation.
Résistance croisée
Des résistances croisées ont été observées avec les analogues nucléosidiques anti-VHB. Des tests sur des cultures cellulaires ont montré que les souches du VHB résistantes à la lamivudine portant la mutation rtM204I ou la double mutation rtL180M/rtM204V ont présenté une diminution de la sensibilité à la telbivudine d'un facteur supérieur à 1'000. Les souches du VHB codant pour des substitutions rtN236T et A181V liées à la résistance à l'adéfovir ont présenté en culture cellulaire une modification de la sensibilité à la telbivudine respectivement d'un facteur 0,5 et 1,0. En culture cellulaire, la sensibilité à la telbivudine des souches contenant la substitution rtA194T a correspondu à 0,99 de la pleine sensibilité. Les valeurs de l'IC50 étant très similaires pour la telbivudine et la lamivudine vis-à-vis de ces mutants dans des études in vitro, il y a tout lieu de s'attendre à une absence d'efficacité de la telbivudine chez les patients présentant une résistance établie à la lamivudine. De tels patients ne devront donc être traités par la telbivudine que dans le cadre d'une étude clinique bien contrôlée jusqu'à ce que de plus amples données cliniques soient disponibles.
Elévations transitoires de l'ALT
Dans l'analyse combinée des études 007 GLOBE et NV-02B-015, l'incidence des élévations transitoires de l'alanine aminotransférase (ALT) a été comparable dans les bras thérapeutiques telbivudine et lamivudine pendant les 6 premiers mois de traitement, mais a été plus faible après la 24e semaine sous telbivudine (voir «Effets indésirables»).
Sécurité cardiaque
Rien n'indique que la telbivudine présente une cardiotoxicité. Dans un modèle hERG in vitro, la telbivudine s'est avérée négative à des concentrations allant jusqu'à 10'000 µM. Dans une étude clinique correspondante sur des allongements de l'intervalle QTc chez des volontaires sains, la telbivudine n'a présenté aucun effet sur l'intervalle QT ou d'autres paramètres de l'électrocardiogramme, après des doses quotidiennes multiples allant jusqu'à 1'800 mg.