Composition

Principes actifs
Carbidopa sous forme de carbidopa monohydratée, lévodopa.
Excipients
Hypromellose, silice colloïdale anhydre, acide fumarique, fumarate de stéaryle sodique, jaune de quinoléine (E 104), macrogol 6000, oxyde de fer jaune (E 172), oxyde de fer rouge (E 172), dioxyde de titane (E 171).
La teneur en sodium est de 0,24 mg par comprimé à libération retardée Levacin 100/25 et de 0,47 mg par comprimé à libération retardée Levacin 200/50.

Indications/Possibilités d’emploi

Maladie de Parkinson idiopathique et syndromes parkinsoniens.
Syndrome parkinsonien postencéphalitique.
Réduction des phases «off» chez des patients traités auparavant par des associations de lévodopa et de carbidopa ou par la lévodopa seule et ayant présenté des fluctuations motrices dues à des effets de fin de dose (phénomène de «wearing-off»), des dyskinésies liées aux doses maximales, des épisodes d’akinésie ou des signes similaires de troubles moteurs de courte durée.
On ignore s’il est avantageux d’employer déjà dès le début la forme à absorption lente.
Levacin n’est pas indiqué pour le traitement des syndromes parkinsoniens d’origine médicamenteuse (voir «Contre-indications»).

Posologie/Mode d’emploi

Les comprimés retard Levacin doivent être avalés avec de l’eau et ne doivent être ni mâchés ni cassés ni écrasés afin de ne pas altérer la libération retardée.
La dose optimale quotidienne doit être déterminée par un ajustement soigneux de la posologie chez chaque patient. Les patients doivent être suivis attentivement pendant la période d’ajustement de la dose, surtout concernant l’apparition ou l’aggravation de nausées ou de mouvements involontaires anormaux tels que dyskinésies, chorée et dystonie.
L’administration d’autres médicaments antiparkinsoniens (sauf la lévodopa) peut être poursuivie parallèlement à la prise de Levacin même si la posologie doit être adaptée en conséquence.
Posologie initiale
Patients sans traitement préalable par la lévodopa
Levacin 100/25 a été développé pour les patients au stade précoce de la maladie, n’ayant pas été traités dans le passé par la lévodopa, ou afin de permettre un ajustement de la dose chez les patients recevant Levacin 200/50. La dose initiale recommandée est de 1 comprimé retard de Levacin 100/25 deux fois par jour. Les patients nécessitant plus de lévodopa tolèrent très bien une dose de 1 à 4 comprimés retard de Levacin 100/25 deux fois par jour.
Si nécessaire, le traitement par la lévodopa peut également être instauré avec Levacin 200/50. La dose initiale recommandée est de 1 comprimé de Levacin 200/50 deux ou trois fois par jour. La dose initiale ne devrait pas dépasser 600 mg de lévodopa par jour ou l’intervalle ne devrait pas être inférieur à 6 heures entre deux administrations.
Patients traités par d’autres associations classiques lévodopa/inhibiteur de la décarboxylase
La dose journalière de Levacin doit contenir environ 10% de plus de lévodopa. En fonction de la réponse, la dose peut contenir jusqu’à 30% de plus de lévodopa par jour (voir «Posologie/Mode d’emploi, Adaptation de la posologie»). L’intervalle entre les prises de Levacin doit être de 4 à 8 heures pendant la journée.
Un schéma de posologie initiale de Levacin 200/50 est indiqué dans le tableau cidessous:

Avec Levacin 100/25, il est possible en cas de besoin de faciliter la hausse de la posologie avec des paliers de 100 mg.
Patients traités par la lévodopa seule
La lévodopa doit être interrompue au moins 8 heures avant le début du traitement par Levacin. Au stade faiblement ou modérément avancé de la maladie, la dose initiale recommandée est de 1 comprimé retard de Levacin 2 à 3 fois par jour.
Adaptation de la posologie
Suite à l’instauration du traitement, tant les doses que les intervalles entre les prises peuvent être augmentés ou diminués en fonction de la réponse thérapeutique. La plupart des patients peuvent être traités avec 2 à 8 comprimés retard par jour. Des doses plus élevées (jusqu’à 12 comprimés par jour) et des intervalles plus courts (inférieurs à 4 heures) ont été prescrits, mais ne sont habituellement pas recommandés.
Lorsque des administrations de Levacin sont prescrites à des intervalles inférieurs à 4 heures ou lorsque les doses ne sont pas égales, il est recommandé de prescrire la dose la plus faible en fin de journée. Chez certains patients, le début de l’effet de la première dose matinale peut être retardé jusqu’à 1 heure par rapport à celle de lévodopa/carbidopa dans sa forme non retard.
Il est recommandé d’observer un intervalle d’au moins 3 jours entre les changements de posologie.
Posologie d’entretien
Etant donné que l’évolution de la maladie de Parkinson est progressive, une évaluation clinique périodique est recommandée et un ajustement de la posologie de Levacin peut se révéler nécessaire. Si le patient ne répond pas de manière satisfaisante à Levacin après une adaptation soigneuse de la posologie, le passage à une forme non retard doit être envisagé.
Association avec d’autres médicaments antiparkinsoniens
Levacin peut être administré en même temps que des agents anticholinergiques, des agonistes de la dopamine et l’amantadine. Une adaptation de la posologie peut se révéler nécessaire en cas d’administration de ces molécules à des patients déjà sous Levacin.
Une dose de lévodopa/carbidopa 100/25 peut être prescrite sous forme non retard en plus du traitement prévu par Levacin chez certains patients à un stade avancé de la maladie ayant besoin d’un supplément de lévodopa pour une courte période pendant la journée.
Arrêt du traitement
Les patients devraient être suivis attentivement si une réduction rapide ou un arrêt de Levacin est nécessaire, particulièrement si le patient reçoit des neuroleptiques (voir «Mises en garde et précautions»).
Lors d’une anesthésie générale, Levacin peut être continué tant que le patient est à même de prendre le médicament par voie orale. Si le traitement est momentanément interrompu, la dose habituelle devrait être prise dès que le patient est à nouveau capable de prendre le médicament par voie orale.
Instructions posologiques particulières
Traitement des enfants et des adolescents: la sécurité et l’efficacité de Levacin n’ont pas été établies chez les patients de moins de 18 ans. L’emploi chez les patients de moins de 18 ans n’est par conséquent pas recommandé.

Contre-indications

Ne pas administrer Levacin en même temps que des inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO) non sélectifs et il convient d’arrêter l’administration de ces inhibiteurs deux semaines au moins avant de commencer le traitement par Levacin. Levacin peut être administré en même temps qu’un inhibiteur sélectif de la MAO de type B (p.ex. la sélégiline) conformément à la posologie prescrite dans l’information professionnelle de ce dernier (voir «Interactions»).
Levacin est contre-indiqué en cas d’hypersensibilité connue à cette préparation et en cas de glaucome à angle fermé.
Du fait que la lévodopa peut activer un mélanome malin, Levacin ne doit pas être administré aux patients présentant des lésions cutanées suspectes dont la nature n’a pas été diagnostiquée, ni à ceux présentant un mélanome dans l’anamnèse.Levacin n’est pas recommandé pour le traitement des réactions extra-pyramidales dues à des médicaments.

Mises en garde et précautions

Levacin doit être administré avec prudence aux patients atteints de maladies cardiovasculaires graves, de maladies pulmonaires, d’asthme bronchique, de néphropathies, d’hépatopathies ou d’affections endocriniennes.
Il est indiqué d’administrer Levacin, comme la lévodopa, avec prudence chez les patients présentant une anamnèse d’infarctus, des troubles du rythme cardiaque auriculaire, nodal, ou ventriculaire. En pareils cas, une surveillance particulièrement soigneuse de la fonction cardiaque sera nécessaire pendant l’adaptation de la posologie.
Lorsque des patients reçoivent de la lévodopa en monothérapie, celle-ci doit être arrêtée au moins 8 heures avant le début d’un traitement par Levacin (au moins 12 heures avant le changement de traitement en cas d’utilisation de la lévodopa à absorption retardée).
Des dyskinésies peuvent survenir chez des patients traités auparavant par la lévodopa seule, car la carbidopa entraîne une plus grande entrée de lévodopa dans le cerveau, favorisant ainsi la formation de dopamine. L’apparition de telles dyskinésies peut nécessiter une réduction de la posologie. De même que la lévodopa, Levacin peut être responsable de l’apparition de mouvements involontaires et de troubles mentaux. Ces réactions sont attribuées à une augmentation de la dopamine cérébrale à la suite de l’administration de lévodopa. Une réduction de la dose peut alors être nécessaire. Tous les patients seront soigneusement suivis afin de détecter la survenue éventuelle de modifications de type psychique, d’états dépressifs avec tendances suicidaires ou d’autres troubles graves du comportement. Les patients auparavant ou actuellement atteints de psychose doivent être traités avec précautions.
Un syndrome de dysrégulation dopaminergique (SDD) a été observé chez certains patients traités par carbidopa/lévodopa. Il s’agit d’un trouble addictif résultant en une utilisation abusive du produit. Avant l’initiation du traitement, les patients et les soignants doivent être avertis du risque potentiel de développer un SDD (voir aussi «Effets indésirables»).
En cas d’arrêt brutal des traitements anti-parkinsoniens, des syndromes rappelant le syndrome malin des neuroleptiques, avec rigidité musculaire, hyperthermie, troubles psychiques et augmentation du taux sérique de créatinine-phosphokinase ont été rapportés. Il convient donc d’assurer une surveillance étroite en cas de réduction brutale de la dose de l’association de carbidopa-lévodopa ou d’arrêt du traitement, surtout si le patient prend des neuroleptiques.
Des évaluations périodiques des paramètres sanguins et hépatiques ainsi que des fonctions cardiaque et rénale sont particulièrement indiquées lors d’un traitement prolongé.
Il convient d’être prudent lors de l’administration de préparations psycho-actives conjointement à Levacin (voir «Interactions»). Les patients présentant des antécédents de convulsions doivent être traités avec précautions.
Les patients souffrant d’un glaucome à angle ouvert peuvent être traités avec précautions par Levacin, pourvu que la pression intra-oculaire soit bien contrôlée et que l’on surveille attentivement l’apparition de changements de cette dernière pendant le traitement.
La lévodopa est associée à une somnolence et à des périodes de sommeil bref apparaissant soudainement. Dans de très rares cas, une somnolence apparaissant soudainement a été rapportée durant des activités normales pendant la journée, parfois sans aucun signe d’alerte. Il faut en informer les patients et leur recommander la prudence lors de la conduite de véhicules ou l’utilisation de machines durant le traitement par la lévodopa. Les patients présentant une somnolence ou de brefs épisodes de sommeil apparaissant soudainement ne devraient pas conduire de véhicule ni utiliser de machine.
Comme la lévodopa seule, Levacin est associé à un risque d’hémorragies gastro-intestinales chez les patients avec des antécédents d’ulcère gastrique ou duodénal.
Si une anesthésie générale s’avère nécessaire, le traitement par Levacin peut être poursuivi aussi longtemps que le patient est capable d’absorber des boissons et des médicaments par voie orale. Après interruption passagère de la médication, il faut administrer la dose journalière habituelle dès que le patient est à nouveau apte à prendre des médicaments par voie orale.
Des études épidémiologiques ont montré que, chez les patients parkinsoniens, le risque de développer un mélanome est multiplié par deux à six environ par rapport à la population générale. On ne sait pas si le risque accru est dû à la maladie de Parkinson ou à d’autres facteurs tels que par exemple les médicaments utilisés dans le traitement de la maladie de Parkinson.
En raison des faits susmentionnés, les patients et les prescripteurs doivent veiller à ce que des examens réguliers de dépistage du mélanome soient effectués au cours du traitement par Levacin (toutes indications). Idéalement, des examens réguliers de la peau seront faits par un spécialiste (dermatologue).
Les patients doivent être surveillés régulièrement quant au développement de troubles du contrôle des impulsions. Les patients et les personnes qui s’occupent d’eux doivent être prévenus que des symptômes comportementaux de troubles du contrôle des impulsions (par exemple jeu pathologique, hypersexualité, libido accrue, dépenses/achats compulsifs, consommation compulsive/incontrôlée de nourriture) ont été rapportés chez des patients sous agonistes de la dopamine et/ou sous d’autres traitements dopaminergiques de la maladie de Parkinson. Si de tels symptômes se manifestent, le traitement doit être vérifié.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé à libération retardée, c.-à-d. qu’il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

La prudence est de mise en cas d’association de Levacin aux médicaments suivants: une hypotension orthostatique symptomatique peut apparaître en cas d’association de Levacin à des médicaments antihypertenseurs. C’est pourquoi, au début du traitement par Levacin, il peut être nécessaire d’ajuster la posologie de l’antihypertenseur. Dans de rares cas, des effets indésirables, y compris hypertension et dyskinésie, ont été signalés lors de l’administration concomitante d’antidépresseurs tricycliques et de préparations associées lévodopa/carbidopa (chez des patients recevant des MAO, voir «Contre-indications»).
Dans des études avec prise concomitante de sulfate ferrique ou gluconate ferrique, la biodisponibilité de la carbidopa et/ou de la lévodopa a été abaissée.
Les antagonistes du récepteur D2 à la dopamine (p. ex. phénothiazines, butyrophénones et rispéridones) et l’isoniazide peuvent diminuer les effets thérapeutiques de la lévodopa. En outre, il a été rapporté que l’effet antiparkinsonien de la lévodopa peut être annulé par la phénytoïne et la papavérine. Les patients prenant ces médicaments en même temps que Levacin doivent être attentivement suivis afin de détecter une éventuelle diminution de l’effet thérapeutique.
L’administration de Levacin avec des substances qui entraînent une déplétion des stocks de la dopamine (p.ex. réserpine et tétrabénazine) ou avec d’autres médicaments qui entraînent une déplétion des stocks des monoamines, n’est pas recommandée.
L’administration concomitante de sélégiline et de lévodopa/carbidopa peut être associée à une hypotension orthostatique sévère, qui n’est toutefois pas due uniquement à l’association de lévodopa/carbidopa.
L’administration postprandiale de Levacin peut augmenter légèrement les taux plasmatiques maximaux et prolonger légèrement le temps de dégradation. Un régime riche en protéines pourrait interférer avec l’action de la lévodopa.

Grossesse, Allaitement

L’expérimentation animale a mis en évidence des résultats divers dépendants de l’espèce: les études chez le lapin ont montré des malformations viscérales et squelettiques avec la lévodopa, mais non avec la carbidopa. Des études chez le rat et la souris n’ont pas démontré de tératogénicité.
Il faut décider au cas par cas si un arrêt du traitement par Levacin chez les femmes enceintes peut se justifier, car la sévérité de la maladie non traitée pourrait éventuellement mettre sérieusement la patiente en danger.
Si un traitement par Levacin est nécessaire pendant l’allaitement, l’allaitement doit être arrêté.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

La réaction individuelle aux médicaments peut varier. Certains effets indésirables ayant été observés sous lévodopa/carbidopa peuvent influencer l’aptitude à conduire ou à utiliser des machines. Levacin peut provoquer une somnolence et des périodes de sommeil bref. C’est pourquoi les patients concernés ne doivent pas conduire ou exercer d’autres activités pouvant les mettre en danger ou mettre en danger d’autres personnes (p. ex. utiliser des machines).

Effets indésirables

Les effets indésirables survenant fréquemment sous lévodopa/carbidopa sont attribués à l’action centrale de la dopamine. Ils sont habituellement diminués par une réduction de la posologie. Les effets observés le plus souvent sont des dyskinésies, y compris mouvements choréiformes, dystoniques et autres mouvements involontaires ainsi que des nausées. Les trémulations musculaires et les blépharospasmes peuvent être considérés comme des signes précoces d’un surdosage relatif.
Lors d’essais cliniques contrôlés chez des patients présentant des troubles moteurs modérées à sévères, la lévodopa/carbidopa (forme retardée) n’a pas entraîné d’effets indésirables attribuables uniquement à la formule à libération retardée. Une incidence légèrement plus importante des dyskinésies a été rencontrée avec les comprimés retard de lévodopa/carbidopa qu’avec les préparations non retardées car le remplacement des phases «off» par des phases «on» prolongées avec les comprimés retard entraîne une apparition plus fréquente des dyskinésies.
Les dyskinésies (mouvements involontaires anormaux) représentent l’effet indésirable le plus fréquemment signalé.
Effets indésirables apparus dans le cadre d’études cliniques chez au moins 1% des patients

D’autres effets indésirables sérieux sont les troubles mentaux y compris les idées paranoïdes et épisodes psychotiques, les dépressions accompagnées ou non de tendances suicidaires et la démence.
Les effets indésirables apparus dans le cadre d’études cliniques ou de rapports post-commercialisation sont les suivants:
Néoplasmes bénins et malins (y compris kystes et polypes): Mélanome malin (voir sous «Contre-indications»).
Troubles de la circulation sanguine et lymphatique: agranulocytose, leucopénie, anémie hémolytique et non-hémolytique, thrombocytopénie.
Infections et infestations:
Très fréquents: infections des voies urinaires.
Troubles du métabolisme et de la nutrition: anorexie.
Troubles psychiatriques: agitation, états anxieux, bruxisme, confusion mentale, démence, dépression accompagnée de tendances suicidaires ou non, perte de l’orientation, rêves étranges, euphorie, hallucinations, insomnie, épisodes psychotiques y compris hallucinations et idées paranoïdes.
Après la commercialisation, des cas de jeu pathologique (compulsif), de libido accrue, d’hypersexualité, de dépenses/achats compulsifs, de consommation compulsive/incontrôlée de nourriture ont été rapportés après l’utilisation d’agonistes de la dopamine et/ou d’autres traitements dopaminergiques et dans des rares cas aussi chez des patients sous lévodopa, y compris sous Levacin (voir «Mises en garde et précautions»).
Fréquence indéterminée: syndrome de dysrégulation dopaminergique
Le syndrome de dysrégulation dopaminergique (SDD) est un trouble addictif observé chez certains patients traités par carbidopa/lévodopa. Les patients atteints d’un tel syndrome montrent une utilisation abusive compulsive du médicament dopaminergique au-delà des doses nécessaires pour contrôler les symptômes moteurs de la maladie de Parkinson, ce qui peut entraîner dans certains cas des dyskinésies sévères (voir aussi «Mises en garde et précautions»).
Troubles du système nerveux: activation du syndrome de Horner, ataxie, épisodes bradycinétiques (phénomènes «on-off»), chorée, convulsions, baisse des capacités de réaction, vertiges, dyskinésies, dystonie, troubles extra-pyramidaux et de la locomotion, faiblesse, chutes, troubles de la marche, céphalées, tremblement des mains, insensibilité des membres, mouvements aigus dystoniques des yeux (crise oculogyre), paresthésie, stimulation, somnolence y compris, dans de très rares cas, somnolence diurne marquée et brefs épisodes de sommeil apparaissant soudainement, syncope, trismus.
Troubles oculaires: blépharospasme, vision floue, dilatation des pupilles, diplopie.
Troubles cardiaques: troubles du rythme cardiaque, palpitations.
Troubles vasculaires: flush, augmentation de la transpiration, hypertension artérielle, effets orthostatiques, y compris hypotension, phlébite.
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux: respiration anormale, dyspnée, enrouement.
Troubles gastrointestinaux: goût amer, brûlures de la langue, constipation, salive foncée, développement d’ulcères duodénaux, diarrhée, sécheresse buccale, dyspepsie, dysphagie, flatulence, hémorragies gastro-intestinales, douleurs gastro-intestinales, hoquet, nausées, sialorrhée, vomissements.
Troubles cutanés et des tissus souscutanés: alopécie, angio-œdème, transpiration foncée, purpura de Henoch-Schönlein, augmentation de la transpiration, prurit, éruption cutanée, urticaire.
Troubles musculosquelettiques du tissu conjonctif et des os: crampes musculaires, tressaillements musculaires.
Troubles rénaux et urinaires: urine foncée, incontinence urinaire, rétention urinaire.
Troubles des organes de reproduction et des seins: priapisme.
Troubles généraux et accidents liés au site d’administration: asthénie, douleurs pectorales, œdème, fatigue, malaise, syndrome malin des neuroleptiques (voir sous «Mises en garde et précautions»), faiblesse.
Investigations: prise de poids, perte de poids.
Les valeurs de laboratoire ayant été considérées comme hors norme étaient la créatinine, l’acide urique, la phosphatase alcaline, la SGOT (AST), la SGPT (ALT), la lactate déshydrogénase, la bilirubine, l’acide urique sanguin et le test de Coombs.
On a rapporté des baisses de l'hémoglobine et de l’hématocrite, une hausse de la glycémie, de même que la présence de leucocytes, de bactéries et de sang dans les urines.
Sous médicaments à base de carbidopa/lévodopa, la recherche de corps cétoniques dans les urines peut donner des résultats faussement positifs si l’on utilise des bandelettes pour la détermination de la cétonurie. Cette réaction ne disparaît pas à l’ébullition des échantillons d’urine. Lors de la recherche d’une glycosurie, des résultats faussement négatifs sont possibles si l’on utilise la méthode à la glucose-oxydase.
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

La prise en charge d’un surdosage aigu de Levacin est globalement la même que celle pour un surdosage aigu avec la lévodopa; toutefois la pyridoxine n’est pas efficace contre les symptômes de surdosage de Levacin.
En cas de surdosage, les mesures de soutien générales doivent être envisagées, y compris un lavage gastrique immédiat si l’ingestion du médicament est récente. Une réhydratation i.v. devrait être envisagée avec beaucoup de précautions et une bonne ventilation des voies aériennes doit être maintenue. Une surveillance électrocardiographique doit être instituée et le patient suivi attentivement concernant l’apparition d’éventuelles arythmies; un traitement antiarythmique approprié doit être instauré si nécessaire. L’éventualité que le patient ait pris d’autres médicaments doit être prise en considération. Jusqu’à présent, on ne dispose d’aucune expérience avec la dialyse, ce qui explique que son efficacité ne soit pas connue en cas de surdosage.

Propriétés/Effets

Code ATC
N04BA02
Mécanisme d’action
Levacin est une préparation associée pour le traitement de la maladie de Parkinson et du syndrome de Parkinson. Il contient de la carbidopa, un inhibiteur périphérique de la décarboxylase agissant au niveau périphérique et de la lévodopa, le précurseur métabolique de la dopamine. Levacin est disponible sous forme de comprimés à absorption retardée à base de polymère.
L’action de la lévodopa sur les symptômes de la maladie de Parkinson est attribuée à la dopamine produite dans le cerveau. La décarboxylation de la lévodopa en dopamine dans le cerveau atténue les symptômes de la maladie de Parkinson.
Pharmacodynamique
La carbidopa, qui ne passe pas la barrière hémato-encéphalique, inhibe seulement la décarboxylation extracérébrale de la lévodopa, ce qui augmente la lévodopa disponible pour le transport dans le cerveau ainsi que son métabolisme ultérieur en dopamine. Cela permet d’éviter l’administration de hautes doses de lévodopa à intervalles rapprochés. Un dosage plus faible permet essentiellement de diminuer les effets indésirables périphériques. La carbidopa empêche l’accélération connue du métabolisme périphérique de la lévodopa en dopamine, induite par la pyridoxine (vitamine B6).
Efficacité clinique
L’association lévodopa/carbidopa sous forme retardée est particulièrement utile pour réduire les périodes «off» chez des patients traités jusqu’ici par une association classique de lévodopa/inhibiteur de la décarboxylase qui ont souffert de dyskinésies et de troubles moteurs inattendus au moment où les pics de concentration plasmatique étaient atteints.
Des patients atteints de la maladie de Parkinson traités par des préparations contenant de la lévodopa peuvent développer des troubles moteurs caractérisés par une perte de l’effet avant la prise de la dose suivante, par des dyskinésies au moment des valeurs plasmatiques maximales ou encore par une akinésie. Ce phénomène «on-off» est caractérisé par des variations imprévisibles allant de la mobilité à l’akinésie. Quoique le mécanisme d’action à la base de ces fluctuations motrices ne soit pas parfaitement élucidé, il a été démontré qu’elles peuvent être atténuées par des traitements qui produisent des taux plasmatiques stables de lévodopa.
L’évaluation globale de l’amélioration des activités de la vie quotidienne chez les patients avec des phénomènes «on-off» – selon les patients eux-mêmes et leur médecin traitant – s’est révélée meilleure sous lévodopa/carbidopa sous forme retardée que sous forme non retardée.
Lors d’essais cliniques, des patients avec des fluctuations des troubles moteurs ont présenté moins de périodes «off» sous lévodopa/carbidopa sous forme retardée que sous forme non retardée.

Pharmacocinétique

Absorption
Les principes actifs sont libérés sur une période de 4 à 6 heures. Sous cette forme galénique, les fluctuations des taux plasmatiques sont moins fortes et le taux plasmatique maximal de lévodopa est de 60% plus faible qu’avec la forme non retardée.
La durée moyenne pour atteindre la concentration plasmatique maximale de lévodopa après administration de Levacin est d’environ 2 heures, alors qu’il est de trois quarts d’heure avec la forme de lévodopa/carbidopa non retardée.
L’influence de l’ingestion de nourriture sur la pharmacocinétique de lévodopa/carbidopa retardée a été examinée chez 12 sujets sains. Après l’absorption de nourriture, le pic plasmatique (Cmax) de la lévodopa a été légèrement accru (d’environ 25%) et l’exposition (ASC) a été augmentée d’environ 40% en comparaison avec des patients à jeun.
La biodisponibilité de la lévodopa contenue dans une préparation de lévodopa/carbidopa sous forme retardée étant d’environ 70% de celle contenue dans une préparation de lévodopa/carbidopa sous forme non retardée, la posologie journalière de la lévodopa sera habituellement plus élevée dans la forme à libération retardée que dans la forme pharmaceutique traditionnelle.
Chez des volontaires sains jeunes, la biodisponibilité absolue de la lévodopa après l’administration d’une dose unique d’une préparation de lévodopa/carbidopa sous forme retardée se monte à environ 42%. Chez des volontaires sains âgés, des valeurs de l’ordre de 71 à 78% sont atteintes après administration tant unique que répétée.
Distribution
Pas de données disponibles.
Métabolisme
Métabolisme de la carbidopa
Après administration d’une dose orale de carbidopa radioactive, les concentrations plasmatiques maximales ont été atteintes au bout de 2 à 4 heures chez des sujets sains et au bout de 1½ à 5 heures chez des parkinsoniens.
Métabolisme de la lévodopa
La lévodopa est rapidement absorbée par le tractus gastro-intestinal et fortement métabolisée. Lorsque l’on donne à des patients parkinsoniens à jeun des doses tests isolées de lévodopa radioactive, des concentrations plasmatiques maximales de radioactivité sont atteintes en l’espace d’une demi-heure à deux heures et restent mesurables durant 4 à 6 heures. Aux taux plasmatiques maximum, environ 30% de la radioactivité proviennent des catécholamines, 15% de la dopamine et 10% de la dopa.
Élimination
Élimination de la carbidopa:
Chez les sujets sains, de même que chez les patients, son excrétion est assurée pour moitié par voie urinaire et pour moitié par les selles. L’excrétion urinaire de la molécule sous forme inchangée dure 7 heures et représente environ 35% de l’élimination rénale totale. Seuls des métabolites sont ensuite excrétés.
Élimination de la lévodopa:
La radioactivité apparaît rapidement dans l’urine, un tiers de la dose y apparaissant en l’espace de deux heures. 80 à 90% des métabolites urinaires sont des acides phénylcarboxyliques, notamment l’acide homovanillique. Sur 24 heures, 1 à 2% de la radioactivité sont excrétés sous forme de dopamine et moins de 1% sous forme d’adrénaline, de noradrénaline ou de lévodopa inchangée.

Données précliniques

Des données et des rapports de génotoxicité publiés laissent supposer des effets génotoxiques in vitro faibles de la carbidopa et de la lévodopa sur des bactéries et des cellules de mammifères, mais non dans des systèmes in vivo, et ne fournissent donc aucun indice d’un risque génotoxique pour l’homme.
Une étude à long terme sur la cancérogénicité d’une durée de 106 semaines chez le rat avec des associations de carbidopa et de lévodopa à des posologies de 10/20, 10/50 et 10/100 mg/kg/jour ainsi que des études de toxicité chronique n’ont montré aucun potentiel carcinogène.
Chez la souris et le lapin, la carbidopa a montré, à des doses allant jusqu’à 120 mg/kg/jour, aucun effet tératogène. La lévodopa a provoqué des malformations des parties molles et du squelette chez le lapin à des doses de 125 et de 250 mg/kg/jour, alors qu’une dose de 75 mg/kg/jour a été considérée comme NOEL; aucune toxicité sur la reproduction jusqu’à la dose de 250 mg/kg/jour n’a été observée chez la souris. Lorsque l’association de carbidopa et de lévodopa a été administrée à des doses de 100/500 mg/kg/jour (souris) et de 12,5/125 mg/kg/jour (rats), aucune tératogénicité n’a pu être constatée. Chez le lapin, des malformations des parties molles et du squelette, comparables à celles induites par la lévodopa seule, ont été observées.
L’administration d’associations de carbidopa et de lévodopa à des doses de 10/20, 10/50 et 10/100 mg/kg/jour n’a exercé aucune influence sur la fertilité totale ou sur les capacités de reproduction des rats mâles et femelles et n’a pas influencé la croissance ou la survie des nouveau-nés.

Remarques particulières

Influence sur les méthodes de diagnostic
On a observé des anomalies biologiques passagères, sans aucune manifestation cliniquement patente: augmentation du taux sanguin d’urée, de SGOT, de SGPT, de LDH, de bilirubine, de phosphatase alcaline.
Des baisses de l’hémoglobine et de l’hématocrite, une hausse de la glycémie, de même que la présence de leucocytes, de bactéries et de sang dans les urines ont été rapportées.
En règle générale, les taux sanguins d’urée, de créatinine et d’acide urique sont plus bas sous traitement par Levacin que sous traitement par la lévodopa. Tant sous Levacin que sous la lévodopa en monothérapie, des tests de Coombs positifs ont été rapportés; cependant, les anémies hémolytiques sont exceptionnelles.
Sous traitement par Levacin, la recherche de corps cétoniques dans les urines peut donner des résultats faux positifs si l’on utilise des bandelettes réactives pour cet examen. L’ébullition des échantillons urinaires ne réduit pas cette réaction. Lors de la recherche d’une glycosurie, des résultats faux négatifs sont possibles si l’on utilise la méthode à la glucose-oxydase.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver à température ambiante (15 à 25°C) dans l’emballage d’origine.
Conserver hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

57674 (Swissmedic)

Présentation

Levacin 100/25: emballages à 30 et 100 comprimés à libération retardée. [B]
Levacin 200/50: emballages à 30 et 100 comprimés à libération retardée. [B]

Titulaire de l’autorisation

Acino Pharma AG, Liesberg

Mise à jour de l’information

Novembre 2023