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Composition

Principe actif: doxazosinum ut doxazosini mesilas.
Excipients: Excip. pro compr. obduct.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Comprimé à libération prolongée à 4 mg ou 8 mg de doxazosine sous forme de mésilate de doxazosine.

Indications/Possibilités d’emploi

Hypertension essentielle légère à modérée.

Posologie/Mode d’emploi

La majorité des patients bénéficie du contrôle tensionnel nécessaire avec 4 mg une fois par jour. L’efficacité maximale est atteinte après un traitement de 4 semaines environ.
En fonction de la réponse du patient, la dose peut être augmentée jusqu’à 8 mg 1 fois par jour. La dose maximale recommandée est de 8 mg par jour.

Instructions spéciales pour le dosage
Insuffisance rénale: la pharmacocinétique de la doxazosine n’étant pas modifiée en cas d’insuffisance rénale et comme rien n’indique que la doxazosine aggrave une insuffisance rénale préexistante, Doxazosin-CIMEX peut être administré à la posologie usuelle chez ces patients.
Insuffisance hépatique: voir «Mises en garde et précautions».
Patients âgés: la posologie usuelle pour les adultes est recommandée.
Enfants et adolescents: la sécurité d’emploi et l’efficacité de la doxazosine n’ont pas été étudiées chez l’enfant et l’adolescent.

Mode de prise correcte
Les patients doivent être informés d’avaler les comprimés pelliculés de Doxazosine-CIMEX en entier avec une quantité suffisante de liquide. Les comprimés pelliculés ne doivent être ni mâchés, ni fractionnés, ni écrasés.

Contre-indications

Doxazosin-CIMEX est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue aux quinazolines ou à l’un des composants, de même que lors d’occlusion gastro-intestinale ou oesophagienne ou d’antécédents d’affection quelconque impliquant un rétrécissement de la lumière des voies gastro-intestinales.
Des cas rares de symptômes obstructifs ont été rapportés chez des patients ayant une sténose gastro-intestinale connue après l’ingestion d’autres médicaments à libération retardée et de formulation non déformable comme celle de Doxazosin-CIMEX.

Mises en garde et précautions

Du fait des propriétés alphabloquantes de la doxazosine, les patients peuvent ressentir une chute tensionnelle posturale, caractérisées par des sensations vertigineuses et une faiblesse ou rarement par une perte de conscience (syncope), en particulier au début du traitement. Par conséquence, une pratique médicale prudente comprendra la surveillance de la pression artérielle au début du traitement afin de minimiser le risque de chutes tensionnelles posturales. Le patient sera instruit d’éviter au début du traitement par la doxazosine les situations pouvant conduire à un risque de traumatisme lors de l’apparition de sensations vertigineuses ou de faiblesse musculaire.

Mode d’emploi chez les patients avec troubles cardiaques aigus
Comme avec tous les agents antihypertenseurs ayant un effet vasodilatateur, l’administration de doxazosine aura lieu avec prudence chez les patients souffrant d’un des problèmes cardiaques aigus suivants:
Oedème pulmonaire secondaire à une sténose aortique ou mitrale.
Insuffisance cardiaque à haut débit.
Insuffisance cardiaque droite due à une embolie pulmonaire ou à un épanchement péricardique.
Insuffisance ventriculaire gauche avec faible pression de remplissage.
Un contrôle régulier de la fonction cardiaque est recommandé chez les patients présentant une insuffisance cardiaque.

Insuffisance hépatique
Comme pour tout médicament totalement métabolisé par le foie, la doxazosine sera administrée uniquement avec précaution chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique (voir «Cinétique pour certains groupes de patients»). Parce que les données sur les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère sont limitées, l’utilisation n’est pas recommandée chez ces patients.

Inhibiteurs de la PDE5
La prudence est recommandée lors de l’administration concomitante de la doxazosine et d’un inhibiteur de la PDE5 (sildénafil, tadalafil, vardénafil) car l’administration concomitante peut entraîner une hypotension symptomatique chez certains patients. Aucune étude n’a été effectuée avec Doxazosin-CIMEX.

Utilisation lors d’opérations de la cataracte
Un Syndrome de l’iris hypotonique peropératoire (IFIS) a été observé chez certains patients traités simultanément ou récemment par des antagonistes des récepteurs alpha-1-adrénergiques. L’IFIS pouvant augmenter le risque de complications peropératoires, il faut informer au préalable le chirurgien ophtalmologue de l’utilisation simultanée ou récente d’antagonistes des récepteurs alpha-1-adrénergiques.

Interactions

Doxazosin-CIMEX renforce l’effet hypotenseur des bêta-bloquants, des diurétiques, des antagonistes du calcium et des inhibiteurs de l’ECA.
Les études in vitro menées avec du plasma humain ont mis en évidence une absence d’effet de Doxazosin-CIMEX sur la liaison aux protéines de la digoxine, la phénytoïne, la warfarine et l’indométacine.
Selon l’expérience clinique, les effets indésirables ne sont pas plus fréquents lors de l’administration simultanée de Doxazosin-CIMEX et de diurétiques thiazidiques, de furosémide, de bêta-bloquants, d’anti-inflammatoires non stéroïdiens, d’antibiotiques, d’antidiabétiques oraux, d’uricosuriques ou d’anticoagulants.
Les données concernant l’effet sur les médicaments connus pour influencer le métabolisme hépatique (par ex. cimétidine) sont limitées.
La prise concomitante de doxazosine et d’un inhibiteur de la PDE5 (sildénafil, tadalafil, vardénafil) peut entraîner une hypotension symptomatique chez certains patients (voir «Mises en garde et précautions»). Aucune étude n’a été effectuée avec Doxazosin-CIMEX.

Grossesse/Allaitement

Les études de reproduction chez l’animal n’ont mis en évidence aucun effet tératogène de la doxazosine.
Une diminution du taux de survie des foetus a été observée chez les animaux traités par des doses extrêmement élevées. Les doses étaient environ 300 fois supérieures aux doses maximales recommandées chez l’être humain. En l’absence d’études contrôlées chez la femme enceinte, l’innocuité de Doxazosin-CIMEX pendant la grossesse n’a pas été établie. Dans ces circonstances, Doxazosin-CIMEX ne sera pas administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
L’expérimentation animale a montré que la doxazosine s’accumule dans le lait maternel. On ignore si Doxazosin-CIMEX passe dans le lait maternel humain; par conséquent, l’allaitement sera interrompu avant l’instauration d’un traitement par Doxazosin-CIMEX.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

L’aptitude à certaines activités comme l’utilisation de machines ou la conduite de véhicules peut être entravée, en particulier au début du traitement par doxazosine.

Effets indésirables

Les effets indésirables de Doxazosin-CIMEX les plus fréquemment rapportés sont des céphalées et des vertiges.
Les effets indésirables suivants ont été observés indépendamment de leur causalité dans les études cliniques contrôlées contre placebo menées avec Doxazosin-CIMEX ou après la commercialisation ( en italique ), ou bien ont un intérêt clinique.

Infections
Occasionnels: infection des voies respiratoires, infection urinaire.

Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
Des cas de leucopénie et de thrombocytopénie ont été rapportés.

Système immunitaire
Occasionnels: réactions allergiques.

Troubles du métabolisme et de la nutrition
Occasionnels: goutte.
Des cas d’ anorexie ont en outre été rapportés.

Troubles psychiatriques
Occasionnels: dépression, insomnie.
Des cas d’ anxiété , de nervosité et d’ agitation ont en outre été rapportés.

Système nerveux
Fréquents: céphalées, étourdissements.
Occasionnels: somnolence.
Des paresthésies , des vertiges positionnels , une hypoesthésie , des syncopes , des tremblements et des incidents vasculaires cérébraux (AVC, troubles de la circulation cérébrale) ont en outre été rapportés.

Troubles oculaires
Occasionnels: conjonctivite.
Des cas de vue floue et de syndrome de l’iris hypotonique peropératoire (IFIS) ont en outre été rapportés (voir «Mises en garde et précautions»).

Troubles de l’oreille et du conduit auditif
Fréquents: vertiges.
Occasionnels: acouphènes.

Troubles cardiaques
Fréquents: palpitations, tachycardie.
Occasionnels: angine de poitrine.
Des cas d’ infarctus du myocarde, d’ arythmies et de bradycardie ont en outre été rapportés.

Troubles vasculaires
Fréquents: hypotension orthostatique.
Des cas d’ hypotension et d’ érythème facial ont en outre été rapportés.

Organes respiratoires
Fréquents: bronchite, toux.
Occasionnels: dyspnée, épistaxis, sinusite, rhinite, pharyngite.
L’ aggravation d’un bronchospasme préexistant a en outre été rapportée.

Troubles gastro-intestinaux
Fréquents: douleurs abdominales, nausées, sécheresse buccale.
Occasionnels: dyspepsie, gastroentérite, diarrhée, hémorragie d’un ulcère duodénal, gastrite, glossite, flatulence.
Des cas de constipation ont en outre été rapportés.

Troubles hépato-biliaires
Des cas de cholestase, d’hépatite, d’ictère ainsi que des anomalies des paramètres hépatiques ont été rapportés.

Troubles cutanés
Fréquents: prurit.
Occasionnels: éruption, sueurs.
Des cas d’ alopécie , de purpura et d’ urticaire ont en outre été rapportés.

Troubles musculosquelettiques
Fréquents: dorsalgies, myalgies.
Occasionnels: ténosynovite, arthralgies.
Des crampes musculaires et une faiblesse musculaire ont en outre été rapportées.

Troubles rénaux et urinaires
Fréquents: cystite, incontinence urinaire.
Occasionnels: dysurie.
Des cas de polyurie , d’ hématurie , de troubles mictionnels , d’ urgence mictionnelle et de nycturie ont en outre été rapportés.

Troubles des organes de reproduction et des seins
Des cas de gynécomastie , d’ impuissance , de priapisme et d’ éjaculation rétrograde ont été rapportés.

Troubles généraux
Fréquents: faiblesse, oedèmes périphériques, douleurs thoraciques.
Des cas de fatigue , de malaise , de douleurs et de prise de poids ont en outre été rapportés.
Les effets indésirables supplémentaires suivants ont été observés avec les comprimés de doxazosine à libération normale lors d’une administration quotidienne unique de 1 à 16 mg: augmentation du tonus musculaire (raideur des doigts), vomissements, arthrite, ischémie périphérique, ataxie, troubles moteurs, lymphadénopathie et polyurie.

Surdosage

Si un surdosage provoque une hypotension, mettre immédiatement le patient en position couchée, la tête en bas. Prendre d’autres mesures de soutien en fonction des symptômes individuels. La doxazosine étant fortement liée aux protéines, une dialyse n’est pas indiquée.

Propriétés/Effets

Code ATC: C02CA04
L’administration de Doxazosin-CIMEX à des hypertendus entraîne une diminution cliniquement significative de la pression sanguine en raison de l’abaissement de la résistance vasculaire systémique. Doxazosin-CIMEX produit une vasodilatation en bloquant de manière sélective et compétitive les adrénorécepteurs alpha-1 post-synaptiques. L’administration d’une dose quotidienne unique de Doxazosin-CIMEX garantit une baisse tensionnelle cliniquement significative pendant les 24 heures qui suivent.
La dose initiale de 4 mg de Doxazosin-CIMEX permet de contrôler la majorité des patients. Chez l’hypertendu, Doxazosin-CIMEX abaisse la pression sanguine en position assise et en position debout dans les mêmes proportions.
La réponse thérapeutique montre un taux constant lors d’un traitement à long terme par Doxazosin-CIMEX.
La preuve a été faite que Doxazosin induit une régression de l’hypertrophie du ventricule gauche, une inhibition de l’agrégation plaquettaire et une augmentation de l’effet du plasminogène tissulaire.
En outré, les résultats issus d’études cliniques indiquent que la doxazosine améliore la sensibilité à l’insuline de manière cliniquement significative chez le patient hypertendu et légèrement diabétique.

Efficacité clinique
Les études cliniques menées avec le principe actif de Doxazosin-CIMEX chez des patients majoritairement normocholestérolémiques ont montré que la doxazosine exerce une influence favorable sur les lipides sanguins en élèvant légèrement mais significativement le quotient HDL-cholestérol/cholestérol total et en abaissant légèrement mais significativement le LDL-cholestérol et le cholestérol total. La signification clinique de ces résultats n’est pas établie.
Chez les patients présentant une hypertension essentielle, il s’est avéré que doxazosine en comprimés à libération normale est dépourvu d’effets métaboliques indésirables sur le glucose sanguin et l’acide urique et qu’il convient au traitement des patients ayant une hyperplasie bénigne de la prostate.
Lors d’une étude clinique comparative contrôlée menée chez les hypertendus, le traitement par doxazosine en comprimés à libération normale s’est accompagné d’une amélioration non significative des dysfonctions érectiles (7 patients sur 8). De plus, les patients traités par doxazosine ont rapportés moins de nouveaux cas de dysfonction érectile que les patients traités par d’autres antihypertenseurs.
Dans une étude in vitro, les propriétés antioxydantes des métabolites 6’ et 7’hydroxylés de la doxazosine ont été démontrées pour une concentration de 5 µmol/litre.
Toutefois, les données issues des rapports publiés de surveillance post-marketing concernant l’efficacité de Doxazosin-CIMEX chez le patient âge sont limitées.

Pharmacocinétique

Après administration par voie orale de doses thérapeutiques, Doxazosin-CIMEX est bien absorbé. Le taux sanguin maximal est atteint 8 à 9 heures environ après la prise des comprimés pelliculés de Doxazosin-CIMEX. Les pics de concentration plasmatique après la prise de Doxazosin-CIMEX correspondent à un tiers environ de ceux obtenus après la prise des comprimés à libération normale. Cependant, les taux minimums sont à peu près similaires après 24 heures. Les caractéristiques pharmacocinétiques de Doxazosin-CIMEX lui confèrent un profil plasmatique régulier.
La biodisponibilité des comprimés à libération normale de substance active s’élève à 65% environ. L’état d’équilibre est atteint après sept jours de prise quotidienne de 4 mg ou de 8 mg de doxazosine.

Distribution
Le volume de distribution de la doxazosine s’élève à 0,97 l/kg. La liaison aux protéines plasmatiques atteint 98%. La doxazosine traverse la barrière placentaire. Des études menées sur la rate allaitant ont montré que la doxazosine passe dans le lait maternel des animaux. A ce jour, on ignore si la doxazosine passe dans le lait maternel humain.

Métabolisme
La doxazosine subit une biotransformation importante dans le foie. Le métabolisme résulte principalement de la O-déméthylation de la quinazoline ou de l’hydroxylatione ou de l’hydroxylation du benzodioxane. Les métabolites ainsi produits (environ 65%) sont essentiellement éliminés avec les fèces.

Elimination
L’élimination plasmatique est biphasique avec une demi-vie d’élimination terminale de 22 heures, ce qui permet une administration quotidienne unique. Moins de 5% de la dose administrée sont excrétés par voie rénale sous forme inchangée.

Cinétique pour certains groupes de patients
Les études de pharmacocinétique menées chez les patients âgés n’ont mis en évidence aucune influence significative de Doxazosin-CIMEX par rapport aux patients plus jeunes. De même, dans les études menées avec doxazosine en comprimés à libération normale, aucune modification particulière n’est apparue chez les patients présentant un trouble de la fonction rénale par rapport aux volontaires ayant une fonction rénale normale.
Les données sur l’administration de Doxazosin-CIMEX chez l’insuffisant hépatique sont limitées, de même que sur son influence sur les médicaments connus pour agir sur le métabolisme hépatique (par ex. cimétidine). Dans une étude clinique menée chez 12 patients atteints d’une altération modérée de la fonction hépatique, l’administration orale d’une dose unique de doxazosine a été associée à une augmentation de 43% de l’AUC de la doxazosine et à une diminution de 40% de sa clairance totale apparente (ml/min/kg de poids corporel). Comme pour tout médicament totalement métabolisé par le foie, Doxazosin-CIMEX sera administré uniquement avec précaution chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique (voir «Mises en garde et précautions»).

Données précliniques

L’administration chronique de doxazosine avec la nourriture (pendant une durée allant jusqu’à 24 mois) à la dose maximale tolérée de 40 mg/kg/jour chez le rat et de 120 mg/kg/jour chez la souris n’a fait ressortir aucun indice parlant pour un potentiel cancérogène. Les doses maximales évaluées dans les études animales étaient accompagnées d’une augmentation des AUC (une mesure de la biodisponibilité systémique) d’un facteur 8 chez le rat et d’un facteur 4 chez la souris par rapport aux AUC mesurées chez l’être humain à la posologie de 16 mg/jour.

Mutagénicité
Les études de mutagénicité n’ont mis en évidence aucun effet au niveau chromosomique ou subchromosomique imputable au médicament ou à un métabolite.

Diminution de la fertilité
Les études menées chez le rat ont mis en évidence une diminution de la fertilité des mâles aux doses orales de 20 mg/kg/jour de doxazosine (mais pas aux doses de 5 ou 10 mg/kg/jour), ce qui correspond à une valeur de l’AUC environ 4 fois supérieure à celle obtenue chez l’être humain à la posologie quotidienne de 12 mg. Cet effet s’est avéré réversible dans les 2 semaines suivant l’arrêt du médicament. Aucun rapport n’existe concernant un quelconque effet de la doxazosine sur la fertilité de l’homme chez l’être humain.

Remarques particulières

Les comprimés pelliculés de Doxazosin-CIMEX ne doivent pas être utilises au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques concernant le stockage
Ne pas conserver à une température supérieure à 30 °C, conserver à l’abri de l’humidité.

Numéro d’autorisation

57681 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Acino Pharma SA, Liesberg.

Mise à jour de l’information

Août 2009.