Propriétés/Effets

Code ATC
H01AB01
Mécanisme d'action/pharmacodynamique
La thyrotropine alpha (thyréostimuline humaine recombinante) est une glycoprotéine hétérodimère produite par la technologie de l'ADN recombinant. Elle est constituée de deux sous-unités liées de manière non covalente. Les ADNc codent pour une sous-unité alpha de 92 résidus d'acides aminés comportant deux sites de N-glycosylation et une sous-unité bêta de 118 résidus d'acides aminés comportant un site de N-glycosylation. La thyrotropine alpha possède des propriétés biochimiques comparables à celles de la thyréostimuline humaine naturelle (TSH). La liaison de la thyrotropine alpha aux récepteurs de la TSH sur les cellules épithéliales thyroïdiennes stimule la captation et la fixation de l'iode, ainsi que la synthèse et la libération de thyroglobuline, de triiodothyronine (T3) et de thyroxine (T4).
Chez les patients atteints de cancer de la thyroïde bien différencié, une thyroïdectomie quasi-totale ou totale est pratiquée. La détection optimale de reliquats thyroïdiens ou de cancer par scintigraphie du corps entier à l'iode radioactif ou par dosage de la thyroglobuline, ainsi que le traitement des reliquats thyroïdiens par iode radioactif, nécessitent une concentration sérique élevée de TSH afin de stimuler l'incorporation de l'iode radioactif et/ou la sécrétion de thyroglobuline. La procédure standard pour augmenter la concentration sérique de TSH consiste à interrompre le traitement freinateur par les hormones thyroïdiennes (TFHT), ce qui se manifeste généralement chez les patients par des signes et des symptômes d'hypothyroïdie. Avec l'utilisation de Thyrogen, la stimulation de TSH nécessaire pour la captation de l'iode radioactif et la production de thyroglobuline est effectuée alors que les patients sont en état d'euthyroïdie sous TFHT, ce qui permet d'éviter la morbidité associée à l'hypothyroïdie.
Efficacité clinique
Utilisation diagnostique
Deux études ont indiqué l'efficacité et la sécurité de Thyrogen utilisé pour permettre la scintigraphie du corps entier à l'iode radioactif couplée au dosage de la thyroglobuline sérique pour la mise en évidence de tissu tumoral ou résiduel. L'une des études a évalué deux injections intramusculaires de 0,9 mg à 24 heures d'intervalle (2× 0,9 mg) et trois injections intramusculaires de 0,9 mg à 72 heures d'intervalle (3× 0,9 mg). Les deux posologies se sont révélées efficaces et les résultats des scintigraphies du corps entier à l'iode radioactif ne différaient pas significativement de ceux obtenus après sevrage en hormones thyroïdiennes. Seules ou en association à une scintigraphie du corps entier à l'iode radioactif, les deux posologies ont amélioré la sensibilité, l'exactitude et la valeur prédictive négative du dosage sérique de la thyroglobuline après stimulation par la thyrotropine alpha par rapport au dosage effectué chez des patients sous traitement freinateur par les hormones thyroïdiennes.
Lors des essais cliniques pour la mise en évidence de tissu résiduel ou de récidive de cancer chez les patients thyroïdectomisés, une limite inférieure de positivité de 0,5 ng/ml pour le dosage de thyroglobuline a été choisie. Des concentrations sériques de thyroglobuline de 3 ng/ml, 2 ng/ml et 1 ng/ml obtenues après stimulation par Thyrogen ont la même signification que respectivement 10 ng/ml, 5 ng/ml et 2 ng/ml obtenues après arrêt du traitement freinateur par les hormones thyroïdiennes. Dans ces études, le dosage sérique de la thyroglobuline sous Thyrogen s'est avéré plus sensible que le dosage réalisé sous TFHT. Un essai de phase III portant sur 164 patients a montré que le taux de détection du tissu d'origine thyroïdienne grâce au dosage sérique de thyroglobuline pratiqué après administration de Thyrogen se situait entre 73 et 87%, contre 42 à 62% sous TFHT pour les mêmes valeurs limites et des standards de référence comparables.
Au cours du suivi, des métastases ont été détectées chez 35 patients soit par scintigraphie, soit par biopsie ganglionnaire. La concentration de thyroglobuline après stimulation par Thyrogen a été supérieure à 2 ng/ml chez tous les patients, tandis que des valeurs supérieures à 2 ng/ml ont été observées chez 79% de ces patients sous TFHT.
Des études contrôlées à l'aide d'une stimulation des taux de Tg par Thyrogen au cours du suivi des patients à faible risque n'ont pas été effectuées.
Stimulation pré-thérapeutique
Une étude comparative portant sur 60 patients thyroïdectomisés présentant un cancer de la thyroïde sans preuve de métastases à distance a montré que le taux de réussite de l'ablation des reliquats thyroïdiens par 100 mCi/3,7 GBq (±10%) d'iode radioactif était comparable chez les patients traités après arrêt des hormones thyroïdiennes et chez ceux traités après administration de Thyrogen. Les patients étudiés étaient des adultes âgés de plus de 18 ans, atteints d'un cancer différencié de la thyroïde, papillaire ou folliculaire (variante papillaire-folliculaire incluse), récemment diagnostiqué et principalement (54 patients sur 60) au stade T1-T2, N0-N1, M0 (classification TNM); deux patients au stade T4 ont également été traités. La réussite de l'ablation des reliquats a été évaluée par scintigraphie du corps entier à l'iode radioactif et dosage sérique de la thyroglobuline 8 ± 1 mois après le traitement. Les 28 patients (100%) traités après arrêt du TFHT et les 32 patients (100%) traités après administration de Thyrogen ne présentaient pas de captation visible de l'iode radioactif dans le lit thyroïdien ou, si elle était visible, elle était inférieure à 0,1% de la dose d'iode radioactif administrée. Le critère du dosage de la concentration de la Tg sérique après stimulation par Thyrogen <2 ng/ml huit mois après l'ablation a également servi à évaluer la réussite de l'ablation des reliquats thyroïdiens, mais seulement chez les patients ne présentant pas d'anticorps anti-Tg. L'utilisation de ce critère a montré que l'ablation des reliquats thyroïdiens a été une réussite chez 18/21 patients (86%) du groupe dont le TFHT avait été arrêté et chez 23/24 patients (96%) du groupe traité par Thyrogen.
Après utilisation des deux posologies de thyrotropine alpha dans les deux indications, on n'observe pas d'altération de la qualité de vie habituellement observée après sevrage en hormones thyroïdiennes mais plutôt une stabilisation.
Une étude de suivi a été menée chez des patients ayant terminé l'étude initiale. Des données sont disponibles pour 51 patients. L'objectif principal de cette étude de suivi était de confirmer, par une scintigraphie statique du cou à l'iode radioactif avec stimulation par Thyrogen, le résultat de l'ablation des reliquats thyroïdiens, après un suivi médian de 3,7 ans (fourchette: 3,4-4,4 ans) après ablation par l'iode radioactif. Par ailleurs, un dosage de la thyroglobuline après stimulation par Thyrogen a également été effectué.
L'ablation était considérée comme réussie si aucune fixation au niveau de la loge thyroïdienne n'était visible à l'imagerie ou, en cas de fixation visible, si elle était inférieure à 0,1%. La réussite de l'ablation a été constatée lors de l'étude de suivi chez tous les patients dont l'ablation était jugée réussie dans l'étude initiale. Par ailleurs, aucun patient n'a montré de récidive certaine au cours des 3,7 ans de suivi. Au total, 48/51 patients (94%) n'ont montré aucun signe de récidive du cancer. Un patient a montré une récidive possible (bien qu'il n'ait pas été possible de déterminer avec certitude s'il s'agissait d'une véritable récidive ou d'une persistance tumorale régionale observée au début de l'étude d'origine). Deux patients n'ont pas pu être évalués.
En résumé, durant l'étude pivot et de l'étude de suivi, Thyrogen était non inférieur à l'arrêt de l'hormone thyroïdienne en termes d'élévation des taux de TSH pour la stimulation pré-thérapeutique associée à de l'iode radioactif en vue de l'ablation postopératoire de reliquats thyroïdiens.
Deux grandes études prospectives randomisées, l'étude HiLo (Mallick et al. 2012) et l'étude ESTIMABL1 (Schlumberger et al. 2012), ont comparé des méthodes d'ablation des reliquats de tissus thyroïdiens chez des patients atteints de cancer de la thyroïde bien différencié ayant subi une thyroïdectomie. Dans les deux études, les patients ont été répartis de manière aléatoire dans l'un des 4 groupes de traitement (Thyrogen + 30 mCi 131-I, Thyrogen + 100 mCi 131-I, arrêt de l'hormone thyroïdienne + 30 mCi 131-I, ou arrêt de l'hormone thyroïdienne + 100 mCi 131-I) et évalués environ 8 mois plus tard. L'étude HiLo a randomisé 438 patients (stades tumoraux T1-T3, Nx, N0 et N1, M0) dans 29 centres. Comme évalué par la scintigraphie et les concentrations de Tg stimulées (n = 421), le taux de réussite de l'ablation était d'environ 86% dans les quatre groupes de traitement. Tous les intervalles de confiance à 95% des différences étaient de ± 10%, démontrant la non-infériorité de la faible dose d'iode radioactif par rapport à la dose la plus élevée. L'analyse des patients T3 et N1 a démontré que ces sous-groupes présentaient des taux de réussite de l'ablation aussi élevés que les patients à plus faible risque. L'étude ESTIMABL1 a randomisé 752 patients atteints d'un cancer de la thyroïde à faible risque (stades tumoraux pT1<1 cm et N1 ou Nx, pT1>1-2 cm et tout stade N, ou pT2N0, tous les patients M0) dans 24 centres. Sur base de 684 patients évaluables, le taux de réussite global de l'ablation évalué par une échographie thyroïdienne et des concentrations de Tg stimulées était de 92%, sans différence statistiquement significative entre les quatre groupes. Dans les deux études mentionnées ci-dessus, le taux de récidive a également été étudié. Dans l'étude ESTIMABL1 (Schlumberger et al. 2018) le suivi médian était de 5,4 années (0,5 à 9,2 années), dans l'étude HiLo (Dehbi et al. 2018) le suivi médian était de 6,5 années (4,5 à 7,6 années). Les données de suivi à long terme des deux études suggèrent que le risque de récidive est indépendant du fait que la thyrotropine alpha soit utilisée pour augmenter l'absorption d'iode radioactif dans les tissus thyroïdiens résiduels ou que la substitution par l'hormone thyroïdienne soit temporairement interrompue.
En résumé, ces études indiquent que la thyrotropine alpha constitue un traitement efficace et que Thyrogen est non inférieur à l'arrêt de l'hormone thyroïdienne pour la stimulation pré-thérapeutique associée à de l'iode radioactif en vue de l'ablation postopératoire des reliquats de tissus thyroïdiens.