CompositionPrincipes actifs
Pyrazinamidum.
Excipients
Carboxymethylamylum natricum A (corresp. à 1.57 mg, 1.96 mg ou 2.94 mg natrium par comprimé de 400 mg, 500 mg ou 750 mg respectivement), Cellulosum microcristallinum, Copovidonum, Calcii stearas.
Indications/Possibilités d’emploiPour le traitement de la tuberculose selon les directives de l'OMS et de la Ligue pulmonaire suisse.
Mention: Avant le début du traitement, il y a lieu de vérifier si la préparation peut être utilisée selon la version la plus récente des directives en vigueur.
Celles-ci peuvent notamment être téléchargées sur Internet depuis les sites:
https://www.tbinfo.ch/fr/centre-de-connaissances/publications/manuel-de-la-tuberculose.html (Manuel de la tuberculose; actualisée en janvier 2021; Ligue Pulmonaire Suisse) ou
http://whqlibdoc.who.int/publications/2010/9789241547833_eng.pdf (Treatment of Tuberculosis Guidelines, Fourth edition, 2010; Organisation Mondiale de la Santé, OMS) ou
http://www.who.int/tb/publications/ISTC_3rdEd.pdf (International Standards for Tuberculosis Care, 3rd edition, 2014; Organisation Mondiale de la Santé, OMS)
Le traitement ne devrait être effectué qu'en association à d'autres antituberculeux actifs.
Les souches de M. tuberculosis doivent être sensibles au pyrazinamide.
Posologie/Mode d’emploiD'après les recommandations de la Ligue pulmonaire suisse et de l'OMS, Pyrazinamide Labatec, comprimés, peut être utilisé en combinaison avec d'autres antituberculeux, lors de la phase initiale de traitement intensif de la tuberculose chez les adultes et les enfants de plus de 3 ans.
Seule la dose recommandée en règle générale pour les cas non compliqués est indiquée ci-après; en présence de facteurs perturbateurs (notamment en cas d'atteinte du système nerveux central, de tuberculose disséminée, de traitement répétitif, d'une infection au VIH en même temps ou encore d'insuffisance hépatique ou rénale), il y a lieu d'observer impérativement les instructions détaillées qui figurent dans les directives.
Pyrazinamide Labatec, comprimés, doit être administré par voie orale.
Dose recommandée en règle générale pour les cas non compliqués
Pendant les deux mois de la phase initiale de traitement intensif, le médicament doit être administré selon un schéma de prise régulier et quotidien, en association avec d'autres antituberculeux.
La dose journalière prescrite doit être administrée en une seule prise après le repas; une répartition de cette dose au cours de la journée est proscrite.
Adultes et enfants de plus de 10 ans
La dose journalière est de 25 (20–30) mg/kg de poids corporel.
La dose quotidienne totale ne devrait pas dépasser 2 g lors d'une prise quotidienne.
La stratégie DOTS («Direct Observation of treatment for a Short Period»), à savoir l'administration d'antituberculeux sous observation directe, doit être envisagée dans la mesure du possible pour tous les patients, et ce indépendamment du schéma de traitement suivi.
Enfants de 3–10 ans
L'administration de pyrazinamide exige une indication absolue. Ici, la dose quotidienne comporte 30–35 mg/kg de poids corporel.
La stratégie DOTS («Direct Observation of Treatment for a Short period»), à savoir l'administration d'antituberculeux sous observation directe, doit être envisagée dans la mesure du possible pour tous les patients, et ce indépendamment du schéma de traitement suivi.
Enfants de moins de 3 ans
Pyrazinamide Labatec ne convient pas pour le traitement des enfants de moins de 3 ans.
Durée de l'administration durant la phase initiale du traitement: 2–3 mois.
Insuffisance rénale
En cas d'insuffisance rénale, on recommande de réduire la dose d'entretien à 1000 mg/jour. Pyrazinamide Labatec ne doit pas être utilisé lors d'une clairance de la créatine <50 ml/min (voir sous contre-indications).
Hémodialyse
La dose usuelle doit être administrée suite à la dialyse.
Contre-indicationsEn cas d'hypersensibilité à l'égard de pyrazinamide ou de l'un des excipients.
Les enfants de moins de 3 ans ne devraient recevoir de pyrazinamide que si l'indication est vitale.
En raison de la possibilité d'une action hépatotoxique, le pyrazinamide ne sera pas utilisé chez les patients atteints de porphyrie, ni chez les patients atteints d'une affection hépatique aiguë (hépatite aiguë) ni dans les 6 mois après une telle maladie, ni chez les patients avec anamnèse d'hépatite médicamenteuse à l'isoniazide ni chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale (clairance de la créatine <50 ml/min). Goutte, hyperuricémie.
Le pyrazinamide ne doit pas être pris durant la grossesse ou l'allaitement.
Mises en garde et précautionsEn cas d'une hypersensibilité aiguë et grave (voir «Effets indésirables») arrêter le traitement avec le pyrazinamide.
Le pyrazinamide peut provoquer une dysfonction, une inflammation ou des lésions hépatiques graves, dans des cas isolés avec issue fatale.
En cas de prise concomitante d'autres antituberculeux (surtout la rifampicine et l'isoniazide), ces événements peuvent apparaître plus fréquemment.
Chez les patients, il convient de contrôler avec soin la fonction hépatique et de mesurer les taux de la transaminase sérique glutamopyruvique (SGPT) et de la transaminase sérique glutamooxalacétique (SGOT) avant le début du traitement, puis toutes les 2 à 4 semaines. Si les signes de lésion hépatocellulaire apparaissent, la prise de pyrazinamide devrait être interrompue. Les patients avec les facteurs de risque connus doivent être surveillés attentivement. Les facteurs de risque connus jusqu'à présent sont les suivants:
·L'âge (le risque est multiplié par quatre à partir de 35 ans, par 8 à partir de 50 ans par rapport à des patients plus jeunes).
·Une affection hépatique pré-existante.
·La prise concomitante de médicaments hépatotoxiques.
·Une insuffisance rénale.
·La consommation quotidienne d'alcool/une consommation excessive d'alcool.
·Une mauvaise alimentation.
·Etre une femme noire ou latino-américaine.
Une élévation isolée et modérée du taux de bilirubine et/ou des transaminases ne constitue pas en soi une indication à interrompre le traitement, car, après cette première augmentation, ces valeurs se normalisent en général. Mais les valeurs doivent être contrôlées étroitement. Les patients doivent être prévenues de consulter immédiatement le médecin en cas d'occurrence des premiers signes d'une hépatite (tels que fatigue, faiblesse, malaise, manque d'appétit, nausées ou vomissements) et des signes suivants tels qu'un ictère et une décoloration des selles. En cas d'insuffisance rénale, l'élimination de Pyrazinamide Labatec peut être retardée.
Si possible, il faudrait choisir un autre traitement (voir «Contre-indications»).
Chez les patients présentant des antécédents d'hyperuricémie, on recommande également la prudence. Dès que des arthralgies ou de la goutte apparaissent, il faut arrêter le traitement.
Chez les patients atteints de diabète sucré, la surveillance de la glycémie est rendue plus difficile par la prise de pyrazinamide.
L'apparition d'une diarrhée pendant ou après un traitement par Pyrazinamide Labatec, surtout si elle est sévère, persistante et/ou sanglante, peut être symptomatique d'une infection par Clostridium difficile. Sa forme à évolution la plus grave est la colite pseudomembraneuse.
En cas de diarrhée sévère, la prise des médicaments qui inhibent le péristaltisme est contre-indiquée.
Le phénomène de photosensibilité peut se présenter chez les patients sensibles. Pendant un traitement au pyrazinamide, on évitera donc d'exposer la peau à des rayons solaires ardents.
Réaction paradoxale
Après une amélioration initiale de la tuberculose Pyrazinamide Labatec est susceptible de déclencher des réactions paradoxales avec aggravation des symptômes de la tuberculose. Chez les patients touchés, une détérioration clinique ou radiologique des lésions tuberculeuses existantes ou le développement de nouvelles lésions ont été détectées. De telles réactions ont été observées pendant les premières semaines voire plusieurs mois après l'instauration du traitement de la tuberculose.
La raison de cette réaction paradoxale est encore incertaine. Toutefois il est possible qu'une réaction immunologique excessive en soit la cause. En cas de suspicion d'une réaction paradoxale, un traitement symptomatique consistant à supprimer la réaction immunologique excessive doit être instauré, si nécessaire.
De plus, il est recommandé de poursuivre le traitement combiné de la tuberculose prévu. Les patients doivent être avisés de consulter immédiatement leur médecin si les symptômes s'aggravent. Les Symptômes qui surviennent sont généralement propres aux tissus affectés. Des symptômes généraux possibles sont toux, fièvre, fatigue, essoufflement, céphalée, perte d'appétit, perte pondérale ou asthénie (voir «Effets indésirables»).
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
InteractionsLe pyrazinamide peut provoquer une élévation de la concentration de l'acide urique et inhiber l'efficacité d'un traitement anti-goutteux. Un réajustement de la dose des médicaments suivants pourra donc s'avérer nécessaire: probénécide, sulfinpyrazone, allopurinol.
Le pyrazinamide majore l'effet hypoglycémiant des antidiabétiques oraux.
C'est pourquoi, les patients qui prennent conjointement des médicaments contre la goutte (uricosuriques ou allopurinol) ou des hypoglycémiants requièrent une surveillance particulièrement vigilante du médecin traitant.
La prise concomitante des médicaments suivants peut provoquer
Cyclosporine: réduction de la concentration et de l'efficacité immunosuppressive de la cyclosporine. La nécessité de surveiller sa concentration.
Ethionamide: Co-administration d'Ethionamide peut provoquer une hépatotoxicité sévère. Pyrazinamide et d'Ethionamide combiné devrait être seulement administré aux patients dont la fonction hépatique est normale. En cas d'administration concomitante, la nécessité absolue et régulière du contrôle de la fonction hépatique. Ethionamide devrait être supprimé si on constate une altération significative de la fonction hépatique.
Rifampicine: Administration concomitante peut provoquer des dommages hépatiques graves. Le régime de 2 mois de rifampicine plus pyrazinamide ne devrait pas être prescrite en cas de:
1. Patients prenant en même temps des médicaments associés aux lésions hépatiques, 2. qui boivent une quantité excessive d'alcool, même si durant le traitement la consommation d'alcool est discontinuée; 3. qui ont la maladie hépatique, 4. qui ont un antécédent de lésion hépatique associé à l'utilisation de INH.
Une surveillance régulière de la fonction hépatique s'avère donc nécessaire.
Zidovudine: réduit fortement le taux plasmatique de pyrazinamide, la prise concomitante est à éviter. A contrôler la concentration plasmatique de pyrazinamide chez les patients sous traitement zidovudine.
Un traitement alternatif d'antituberculeux peut-être à considérer.
D'autre part, une augmentation du risque de lésion hépatique lors de l'administration simultanée d'halothane, d'isoniazide, de kétoconazole; idem en cas d'alcoolisme chronique.
Grossesse, allaitementComme des études contrôlées chez la femme enceinte ou chez l'animal ne sont pas disponibles, le médicament ne doit être administré que si le bénéfice potentiel justifie le risque pour le foetus.
Pyrazinamide passe dans le lait maternel. Une femme qui prend Pyrazinamide Labatec ne devrait pas allaiter son enfant.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesMême lors d'une utilisation conforme aux prescriptions, ce médicament peut modifier les capacités de réaction de telle manière que la capacité de prendre part activement au trafic ou de se servir de machines sera perturbée.
Ceci est particulièrement valable lors de la prise simultanée d'alcool.
Effets indésirablesLes effets indésirables sont répertoriés en fonction de la classe organique et de leur fréquence. Les définitions suivantes décrivent leurs fréquences:
«Très fréquent» (≥1/10), «fréquent» (≥1/100 et <1/10), «occasionnel» (≥1/1'000 et <1/100), «rare» (≥1/10'000 et <1/1'000), «très rare» (<1/10'000) (contient aussi les cas isolés).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Rares: anémie sidéroblastique, thrombocytopénie avec ou sans purpura.
Affections du système immunitaire
Rarement on a observé l'occurrence d'un angiooedème.
Affections endocriniennes
Le pyrazinamide pouvant abaisser la glycémie, on doit s'attendre à des difficultés d'équilibration de l'insuline chez les diabétiques.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Rare: goutte active (le pyrazinamide réduit l'excrétion d'urate), porphyrie.
Affections du système nerveux
Occasionnellement céphalées, vertige, excitations et insomnies.
Affections gastro-intestinales
Fréquentes: anorexie, douleurs abdominales, nausées.
Occasionnels: vomissements.
Rare: aggravation d'ulcère peptique.
Affections hépato-biliaires
On doit surtout s'attendre à des perturbations hépatiques variant en fonction de la dose; elles varient entre souvent une anomalie asymptomatique de la fonction hépatocellulaire (détectée uniquement par des tests de laboratoire) et occasionnellement un léger syndrome de fièvre, malaise et sensibilité hépatique, des réactions plus graves comme l'ictère et plus rarement, des cas d'atrophie jaune aiguë du foie avec issue fatale.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquents: flush (30%).
Occasionnel: prurit, pellagre.
Rares: éruption cutanée, urticaire, acné, photosensibilisation.
Troubles musculosqueletiques et du tissu conjonctif
Très fréquentes: arthralgie légère (40%) et myalgie.
Affections du rein et des voies urinaires
Rares: dysurie et néphrite interstitielle.
Investigations
Très fréquentes: augmentation des valeurs hépatiques.
Comme conséquence d'une lésion du parenchyme hépatique, il peut survenir un allongement du temps de coagulation du sang.
Troubles généraux
Très fréquents/fréquents1: Réaction paradoxale aux médicaments (récidive ou survenue de nouveaux symptômes, signes physiques et radiologiques chez un patient qui avait auparavant montré une amélioration avec un traitement antituberculeux approprié, à savoir une réaction paradoxale, diagnostiquée après avoir pu exclure une faible observance thérapeutique, une résistance aux médicaments, des effets indésirables liés au traitement antituberculeux, infections bactériennes/fongiques secondaires), (voir «Mises en garde et précautions»).
1 dans la littérature spécialisé, l'occurrence est estimée être entre 6 et 30 %
Fréquent: malaise.
Rare: fièvre.
Comme avec tous les antituberculeux, des effets indésirables peuvent aussi survenir pendant l'administration de pyrazinamide.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch
SurdosageAucun cas d'intoxication par la pyrazinamide n'est actuellement connu. Un surdosage peut entraîner une hépatotoxicité et une hyperuricémie ainsi que des troubles du SNC qui sont traités avec des barbituriques d'action rapide.
Mesures
En cas d'urgence, toutes les mesures de traitement intensif, y compris le lavage gastrique, sont indiquées.
Propriétés/EffetsCode ATC
J04AK01
Mécanisme d'action
Le pyrazinamide est un agent antituberculeux bactéricide.
Le pyrazinamide a une action bacteriostatique ou bactéricide suivant sa concentration et la sensibilité de l'agent pathogène. Le pyrazinamide n'est actif contre les bacilles intra-cellulaires que dans un milieu acide. Le pyrazinamide est un tuberculostatique très spécifique et seul le mycobactérium tuberculosis lui est sensible. Le taux de résistance primaire du M. tuberculosis au pyrazinamide est considéré comme nul. Des résistances secondaires peuvent cependant se développer rapidement lorsque le pyrazinamide est utilisé seul.
PharmacocinétiqueAbsorption
Le pyrazinamide est rapidement et bien absorbé. La biodisponibilité des comprimés de Pyrazinamide Labatec peut être considérée comme complète après ingestion. Les concentrations sériques maximales sont atteintes dans les 1–3 heures après la prise du médicament. Le taux sérique devrait se situer entre 20 et 30 µg/ml; lors d'une dose usuelle de pyrazinamide de 1,5–2,0 g administrée une fois par jour, ce taux se maintient pendant 6 heures et peut durer jusqu'à 12 heures.
Distribution
La diffusion et la pénétration du pyrazinamide sont bonnes. Le pyrazinamide est distribué dans le foie, les poumons et le liquide cérébro-spinal.
Le médicament passe la barrière hémato-encéphalique intacte et pénètre aussi à travers les méninges enflammées. 5 heures après la prise, on peut mettre en évidence dans le liquide céphalo-rachidien des taux équivalents aux taux sériques.
La liaison aux protéines sériques est de 50% env. Il n'existe pas de données sur le passage dans le placenta. Les valeurs maximales de pyrazinamide ont été déterminées après 3 heures dans le lait maternel; elles s'élèvent cependant à peine aux 5% de la concentration plasmatique maternelle.
Métabolisme
Le pyrazinamide est hydrolysé dans le foie en acide pyrazinoïque. Ce métabolite principal est ensuite transformé en partie par les xanthines oxydases en métabolites 5-hydroxylés, puis éliminé.
Élimination
Seuls 2–5% de la substance sont éliminés sous forme inchangée par voie rénale. Au contraire de l'acide pyrazinoïque, le pyrazinamide est réabsorbé à raison de plus de 90% au niveau de l'appareil tubulaire. Ceci et le métabolisme relativement lent de la substance expliquent la longue demi-vie de 6–10 heures. Le métabolite principal, l'acide pyrazinoïque, semble être responsable de l'excrétion réduite d'acide urique après l'ingestion de pyrazinamide. En effet, ce métabolite diminue la clearance de l'acide urique et des médicaments qui s'éliminent selon le même mécanisme.
Cinétique pour certains groupes de patients
Chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique ou rénale, le temps de demi-vie s'allonge.
Données précliniquesCancérogénicité
La pyrazinamide n'a pas montré d'effet cancérigène chez le rat et la souris mâle. Ces données ne permettent pas de tirer de conclusion quant aux effets chez les rates.
Mutagénicité
Lors du test bactérien de mutagénicité (test d'Ames), la pyrazinamide s'est avérée comme étant non mutagène. Dans les tests de culture de lymphocytes humains, la pyrazinamide a induit des aberrations chromosomiques.
Toxicité de reproduction
Des études de toxicité de reproduction portant sur la pyrazinamide n'ont pas été effectuées sur des animaux expérimentaux.
Remarques particulièresInfluence sur les méthodes de diagnostic
Le pyrazinamide peut influencer les dosages cliniques de la bilirubine, du taux d'acide urique, du temps de prothrombine, de l'activité des GOT sériques, resp. des GPT sériques, et aussi du taux de thyroxine, ainsi que la détermination des cétones au moyen du Ketotest ou de l'Acetest.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver à température ambiante (15–25 °C), à l'abri de la lumière dans l'emballage original et hors de portée des enfants..
Pyrazinamide 750 mg en flacon: stabilité après l'ouverture du flacon: Une fois le flacon ouvert, le produit reste stable pendant 2 mois (à condition que la date de péremption ne soit pas dépassée).
Numéro d’autorisation57699 (Swissmedic).
PrésentationPyrazinamide Labatec 400 mg, cpr 100 (avec une gravure de 400) (A)
Pyrazinamide Labatec 500 mg, cpr 100 (avec une gravure de 500) (A)
Pyrazinamide Labatec 750 mg, cpr 100 (avec une gravure de 750) (A)
Titulaire de l’autorisationLabatec-Pharma SA, 1217 Meyrin (Genève).
Mise à jour de l’informationOctobre 2022
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