CompositionPrincipes actifs
Pioglitazonum ut Pioglitazoni hydrochloridum, Metformini hydrochloridum
Excipients
Cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, povidone K 30, stéarate de magnésium, hypromellose, macrogol 8000, talc, dioxyde de titane. Pro compresso obducto corresp natrium 6,1 mg
Indications/possibilités d’emploiCompetact est indiqué en traitement de 2e intention, en association avec un régime alimentaire et de l’exercice physique, pour le traitement des patients avec un diabète de type 2, en particulier ceux en surpoids, chez lesquels il n’est pas possible d’obtenir un contrôle suffisant de la glycémie avec la dose maximale tolérée de metformine seule, par voie orale.
Les patients doivent être réexaminés trois à six mois après le début du traitement avec la pioglitazone, afin d’évaluer l’adéquation de la réponse au traitement (par ex. réduction de l’HbA1c). Chez les patients qui ne montrent pas de réponse adéquate, le traitement avec la pioglitazone doit être arrêté. Au vu des risques potentiels d’un traitement prolongé, les prescripteurs doivent confirmer le maintien des bienfaits du traitement lors des visites de routine ultérieures (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
La durée du traitement doit être limitée à deux ans au maximum, à moins qu’une réévaluation faite après cette période ne montre qu’une durée plus longue présente des bénéfices supérieurs par rapport au risque de cancer de la vessie.
Posologie/mode d’emploiLa posologie usuelle est de 1 comprimé pelliculé de Competact 2x par jour, soit 30 mg de pioglitazone plus 1700 mg de chlorhydrate de metformine par jour. La posologie peut être augmentée à 1 comprimé pelliculé de Competact 3x par jour, soit 45 mg de pioglitazone plus 2550 mg de chlorhydrate de metformine par jour.
Une titration de dose avec la pioglitazone en association à la metformine peut être envisagée avant de changer le traitement du patient pour le Competact.
La prise de Competact avec ou immédiatement après un repas peut réduire les symptômes gastro-intestinaux provoqués par la metformine.
Instructions spéciales pour le dosage
Patients âgés
Dans la mesure où la metformine est éliminée par le rein et compte tenu de la diminution éventuelle de la fonction rénale chez les patients âgés, un contrôle régulier de la fonction rénale est nécessaire chez les patients âgés (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
Si la pioglitazone est utilisée chez les sujets âgés, les médecins doivent débuter le traitement avec la plus petite dose disponible et l’augmenter progressivement, en particulier en cas d’association avec l’insuline (voir la rubrique «Mises en garde et précautions», sous «Rétention hydrique et insuffisance cardiaque»).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Competact doit être utilisé uniquement en cas de fonction rénale normale (voir «Contre-indications»). En cas d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 60 ml/min), le risque d'acidose lactique est majoré.
Patients présentant des troubles de la foncion hépatique
Competact ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir «Contre-indications»).
Enfants et adolescents
Il n'existe pas de données sur l'efficacité et la sécurité d'emploi de la pioglitazone chez des patients moins de 18 ans. Competact ne doit pas être utilisé chez les patients pédiatriques.
Contre-indications-Hypersensibilité à la pioglitazone, à d'autres thiazolidinediones, au chlorhydrate de metformine ou à l'un des excipients dans Competact
-Diabète sucré de type I
-Patients présentant une insuffisance cardiaque classée NYHA III ou IV, en raison du risque de rétention hydrique
-Cancer de la vessie existante ou antécédente de cancer de la vessie
-Hématurie inexpliquée
-Affections aiguës ou chroniques susceptibles d'entraîner une hypoxie tissulaire tels qu’insuffisance cardiaque ou respiratoire, infarctus du myocarde récent, choc
-Insuffisance hépatique
-Intoxication alcoolique aiguë, alcoolisme
-Acidocétose diabétique, pré coma diabétique
-Troubles de la fonction rénale ou insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 60 ml/min)
-Des états aigus susceptibles d’affecter la fonction rénale, comme la déshydratation (diarrhée, vomissements répétés), les infections sévères affectant notamment les voies urinaires, la fièvre élevée, et les états hypoxiques sévères (état de choc, septicémie)
-Application intravasculaire de produits de contraste iodés (voir «Mises en garde et précautions»)
-Grossesse
-Allaitement
Mises en garde et précautionsIl n’existe aucune expérience d’études cliniques sur l’administration d’autres antidiabétiques oraux pris simultanément à Competact ou en plus de l’administration conjointe de metformine et de pioglitazone.
Hypoglycémie
La pioglitazone peut renforcer les effets hypoglycémiants des sulfonylurées et de l'insuline. Par conséquent, lors de l’association avec pioglitazone, une réduction de la dose de ces médicaments pourrait s’avérer nécessaire.
Acidose lactique
L'acidose lactique est une complication métabolique rare (3 à 5 cas pour 100'000 années-patient) mais grave qui est associée à une mortalité élevée en l'absence de traitement précoce et peut survenir en cas d'accumulation de metformine. Une insuffisance rénale aiguë ou chronique peut être la cause d'une accumulation de metformine.
Dans la plupart des cas actuellement connus d’acidose lactique apparaissant lors de la prise de metformine, les patients affectés souffraient d’une insuffisance rénale caractérisée, aiguë, sévère et s’aggravant rapidement. Le risque d’acidose lactique augmente simultanément au degré d’insuffisance rénale et à l’âge du patient. La fonction rénale doit être régulièrement contrôlée en cas de traitement par la metformine. Un contrôle attentif est requis, notamment chez les patients âgés, mais aussi dans d’autres situations susceptibles de provoquer une aggravation rapide de la fonction rénale, telles qu’un traitement par des antirhumatismaux non stéroïdiens. L'incidence de l'acidose lactique peut et doit être réduite par une surveillance régulière des facteurs de risque, même indépendants de la metformine, comme un diabète mal équilibré, une acidocétose, un jeûne prolongé, une déshydratation (diarrhée sévère ou vomissements répétés), l'éthylisme, une insuffisance hépatique et tout état hypoxique ou toute situation donnant lieu à une hypoperfusion ou une hypoxie (comme l’insuffisance cardiaque aiguë, l’infarctus du myocarde aigu, la septicémie ou l’état de choc).
Les signes précurseurs ne sont pas spécifiques et peuvent se traduire par la survenue de crampes musculaires accompagnées de troubles digestifs, douleurs abdominales, d'une fréquence respiratoire élevée et d'une grande asthénie. Ces symptômes doivent attirer l'attention du médecin traitant. En outre, le médecin doit informer le patient des symptômes de l'acidose lactique.
L'acidose lactique est caractérisée par une dyspnée acidosique, des douleurs abdominales, une hypothermie, puis un état comateux. Le diagnostic est basé sur les analyses de laboratoire suivantes : abaissement du pH sanguin, lactacidémie supérieure à 5 mmol/I, élévation du trou anionique et du rapport lactates/pyruvates.
Devant toute suspicion d'acidose lactique, il convient d'arrêter le traitement par la metformine et d'hospitaliser immédiatement le malade. L'hémodialyse est la mesure la plus efficace pour éliminer aussi bien le lactate que la metformine (voir «Surdosage»).
Fonction rénale
La metformine est contre-indiquée en cas de clairance de la créatinine ou de DFG < 60 ml/min (cf. «Contre-indications»).
La metformine étant éliminée par voie rénale, il convient de contrôler les valeurs de créatinine sérique, la clairance de la créatinine, le DFG ou le DFGe préalablement au début du traitement, puis à intervalles réguliers :
une fois par an chez les sujets à fonction rénale normale,
selon le jugement du médecin, si les valeurs de la clairance de la créatinine sont à la limite inférieure de la normale, particulièrement chez le sujet âgé, pour lequel la survenue d'une insuffisance rénale est souvent asymptomatique.
-Des contrôles intensifs sont indiqués dans chaque situation clinique pour laquelle il convient de s’attendre à une aggravation rapide de la fonction rénale.
Une prudence particulière est de rigueur dans les cas où la fonction rénale pourrait se détériorer suite à la présence de facteurs prédisposants, ou suite à la prise de traitements concomitants (p.ex. chez les patients âgés, en cas de déshydratation, au début d’un traitement avec des diurétiques, des antihypertenseurs ou antiinflammatoires non stéroïdiens). Il est également recommandé dans ces cas de contrôler la fonction rénale préalablement au début du traitement.
Rétention hydrique et insuffisance cardiaque
La pioglitazone peut provoquer une rétention hydrique susceptible de provoquer ou de détériorer une insuffisance cardiaque. Il conviendra de rechercher les symptômes d’une insuffisance cardiaque, d’œdèmes et de prise de poids, en particulier chez les patients ayant une réserve cardiaque réduite. Des cas d’insuffisance cardiaque ont été observés après commercialisation, en particulier lorsque l’insuline était associée à la pioglitazone ou chez des patients ayant des antécédents d’insuffisance cardiaque. Dans une étude (outcome) menée sur des patients atteints de diabète sucré de type 2 et d’affection macrovasculaire préexistante, une augmentation de l’insuffisance cardiaque a été observée sous pioglitazone. Ce phénomène n’a cependant pas entraîné une mortalité accrue.
Chez les patients présentant une insuffisance cardiaque des classes I et II de la NYHA (New York Heart Association) ou chez les patients âgés, il conviendra de considérer soigneusement l'avantage potentiel d'un traitement par la pioglitazone par rapport au risque possible. Chez ces patients, le traitement sera instauré en administrant la plus faible dose possible. En cas de détérioration de la fonction cardiaque, le traitement par la pioglitazone sera arrêté.
Les anti-inflammatoires non stéroïdiens et la pioglitazone étant associés à une rétention hydrique, leur administration concomitante peut augmenter le risque de développer des œdèmes, une prise de poids ou une insuffisance cardiaque.
Patients âgés
L’association de la pioglitazone avec l'insuline doit être considérée avec prudence chez les sujets âgés en raison du risque accru d'insuffisance cardiaque sévère.
Au vu des risques liés à l’âge (en particulier cancer de la vessie, fractures et insuffisance cardiaque), le rapport bénéfices / risques doit être soigneusement examiné avant et pendant le traitement chez les sujets âgés.
Cancer de la vessie
Lors de la pose de l’indication, il convient de tenir compte du fait que la pioglitazone est associée à un risque légèrement élevé d’apparition d’un cancer de la vessie. Dans une méta-analyse d'essais cliniques contrôlés, des cas de cancer de la vessie ont été rapportés plus fréquemment avec la pioglitazone (19 cas pour 12506 patients, 0,15%) que dans les groupes témoins (7 cas pour 10212 patients, 0,07%) Risque Relatif (RR) = 2,64 (IC 95%, 1,11 – 6,31, p = 0,029). Après exclusion des patients chez lesquels l'exposition au médicament étudié a été inférieure à 1 an lors du diagnostic de cancer de la vessie, il restait 7 cas (0,06%) pour le groupe pioglitazone et 2 cas (0,02%) pour le groupe témoin.
Les données épidémiologiques disponibles suggèrent également un risque légèrement accru de cancer de la vessie chez les patients diabétiques traités par la pioglitazone, toutes les études n’ayant pas identifié un risque significativement élevé. Une association entre la durée d’exposition cumulée et le risque élevé d’apparition d’un cancer de la vessie n’a pas été démontrée dans certaines études, tandis que d’autres le prouvent. Les résultats incohérents et les restrictions inhérentes dans certaines de ces études excluent toute évaluation définitive des données d’observation.
Les facteurs de risque de cancer de la vessie doivent être évalués avant de commencer le traitement avec la pioglitazone (les risques comprennent des antécédents de tabagisme, certaines exposition professionnelles à des substances chimiothérapeutiques, par ex. le cyclophosphamide, ou des antécédents de radiothérapie dans la région pelvienne). Toute hématurie doit faire l’objet d'une investigation avant de débuter un traitement avec la pioglitazone.
Si, pendant le traitement, des symptômes d’hématurie ou d’autres symptômes tels que dysurie ou augmentation de la miction apparaissent, les patients doivent consulter leur médecin immédiatement.
Fonction hépatique
Les enzymes hépatiques devront être contrôlées chez tous les patients avant la mise en route du traitement par la pioglitazone. Un traitement par la pioglitazone n'est pas indiqué si le taux avant le traitement est élevé (ALAT >2,5 x la limite supérieure de la normale) ou chez des patients présentant des signes cliniques de troubles actifs des fonctions hépatiques.
Après la mise en route du traitement par la pioglitazone, il est recommandé de contrôler les enzymes hépatiques à intervalles réguliers. Chez des patients traités par la pioglitazone, un nouveau contrôle des enzymes hépatiques devra être réalisé le plus tôt possible lorsque l'ALAT dépasse plus de trois fois la limite supérieure de la normale. Si l'ALAT reste supérieur à plus de trois fois la limite supérieure de la normale, le traitement doit être arrêté.
Les enzymes hépatiques devront être contrôlées si le patient développe des symptômes indiquant un dysfonctionnement hépatique, ces symptômes pouvant être entre autres des nausées inexplicables, des vomissements, des douleurs abdominales, de la fatigue, une anorexie et/ou des urines foncées. Jusqu’à l’obtention des résultats des examens de laboratoire, la décision de poursuivre ou non le traitement par la pioglitazone reposera sur l'évaluation clinique. Le traitement doit être interrompu en cas de jaunisse.
Prise de poids
Lors d’essais cliniques contrôlés comparatifs avec la pioglitazone administrée en monothérapie, la prise de poids moyenne était de 2 à 3 kg après un an. Ceci est comparable à ce qui a été observé avec le groupe de comparaison sous sulfonylurée. Dans le cadre d’essais sur des associations, lors desquels la pioglitazone a été associée à la metformine, la prise de poids moyenne après un an était de 1,5 kg et, dans le cas de l’association avec des sulfonylurées, de 2,8 kg. Dans les groupes de comparaison, l’adjonction de sulfonylurée à la metformine aboutissait à une prise de poids moyenne de 1,3 kg et l’adjonction de metformine en plus d’une sulfonylurée à une perte de poids moyenne de 1,0 kg.
Le poids doit être surveillé attentivement lors d’un traitement à la pioglitazone. Le traitement du diabète comprenant également un contrôle diététique, les patients devront suivre scrupuleusement leur régime alimentaire.
Interventions chirurgicales
Il convient d’interrompre la prise de metformine 48 heures préalablement à une importante intervention chirurgicale prévue sous narcose, anesthésie spinale ou épidurale. Le traitement par metformine peut être repris au plus tôt 48 heures suite à l’intervention, uniquement après la reprise de l’alimentation par voie orale et en présence d’une fonction rénale normale.
Produits de contraste contenant de l’iodé
L’administration par voie intravasculaire de produits de contraste contenant de l’iode dans le cadre d’examens radiologiques peut entraîner une insuffisance rénale. Cela étant susceptible de provoquer une accumulation de la metformine et une acidose lactique, le traitement par la metformine doit être interrompu 48 heures avant un tel examen, si la clairance de la créatinine ou le DFG < 60 ml/min. Le traitement par la metformine ne doit être poursuivi que si un contrôle de la fonction rénale n’a généré aucune aggravation supplémentaire 48 heures après l’examen par produit de contraste.
Fonction cardiaque
Les patients atteints d’insuffisance cardiaque présentent un risque élevé d’hypoxie et d’insuffisance rénale. Les patients atteints d’insuffisance cardiaque chronique stable peuvent recevoir un traitement par la metformine, les fonctions cardiaque et rénale devant être régulièrement contrôlées. La metformine est contre-indiquée chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque aiguë et décompensée.
Hématologie
Une faible diminution du taux d’hémoglobine moyen (réduction relative de 4,0%) et de l’hématocrite (réduction relative de 4,1%) est apparue suite à une hémodilution sous le traitement à la pioglitazone. Des changements similaires ont été observés avec la metformine (diminution relative de l’hémoglobine de 3–4% et de l’hématocrite de 3,6–4,1%) et, dans une moindre mesure, sous sulfonylurées (diminution relative de l’hémoglobine de 1–2% et de l’hématocrite de 1–3,2%) lors d’essais cliniques contrôlés avec la pioglitazone.
Troubles oculaires
L’apparition ou l’aggravation d’un œdème maculaire diabétique accompagnée d’une baisse de l’acuité visuelle a été rapportée chez des patients traités par des thiazolidinediones, y compris avec la pioglitazone. Une apparition concomitante d’œdèmes périphériques a en outre été observée chez un grand nombre de ces patients. On ignore s’il existe ou non un rapport direct entre la pioglitazone et l’œdème maculaire diabétique. Chez les patients présentant des troubles de la vision, il conviendra de prendre en considération Ia survenue éventuelle d’un œdème maculaire et de les soumettre, le cas échéant, à un examen ophtalmologique approprié.
Os
L’analyse des rapports d’événements indésirables d’études randomisées, contrôlées, en double aveugle avec la pioglitazone (8'100 patients sous pioglitazone et 7'400 patients sous traitement de comparaison avec une durée de traitement allant jusqu’à 3,5 ans) a montré une incidence accrue de fractures osseuses chez les femmes.
On a constaté des fractures chez 2,6% des femmes sous pioglitazone par rapport à 1,7% chez les femmes sous traitement de comparaison. Cela correspond à 1,9 fractures pour 100 années-patient sous pioglitazone et 1,1 fractures pour 100 années-patient sous traitement de comparaison. Chez les hommes, on n’observe aucune augmentation du taux de fracture sous pioglitazone par rapport au traitement de comparaison. La plupart des fractures observées chez les femmes sous pioglitazone concernaient l’avant-bras, la main et le poignet et/ou le pied, la cheville, le péroné et le tibia. Il faudrait tenir compte du risque de fracture chez les femmes lors d’un traitement de longue durée avec la pioglitazone.
Ovulation
Le traitement par la pioglitazone améliorant l'action de l'insuline, il peut provoquer la reprise de l'ovulation chez les patientes souffrant d'un syndrome de l'ovaire polycystique. Ces patientes seront donc exposées au risque d'une grossesse. Elles doivent en être informées. Si une patiente désire une grossesse ou si une grossesse survient, le traitement devra être arrêté (voir «Grossesse/Allaitement»).
Taux de vitamine B12
La metformine peut faire baisser le taux sérique de vitamine B12. Le risque d'un faible taux de vitamine B12 augmente avec la dose de metformine et la durée du traitement. Il est recommandé de contrôler les taux sériques de vitamine B12 à intervalles réguliers (p. ex. une fois par an).
Autres mesures de précaution
Tous les patients doivent poursuivre le régime avec une prise régulière de glucides répartie tout au long de la journée. Les patients en surpoids doivent suivre un régime impliquant une réduction de l’apport en calories et en lipides.
Les tests de laboratoire normalement réalisés à des fins de contrôle du diabète doivent avoir lieu de manière régulière et nécessitent le cas échéant une adaptation de la posologie.
Excipients
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c’est-à-dire qu’il est essentiellement «sans sodium».
InteractionsPioglitazone
Les études réalisées chez l'homme n’ont fourni aucun indice laissant supposer qu’il existe une induction du CYP1A, 2C8/9 et 3A4 par la pioglitazone.
Des études in vitro n'ont montré aucune inhibition d'un sous-type du CYP par la pioglitazone. De ce fait, des interactions avec des substances métabolisées par ces enzymes ne sont pas attendues.
La pioglitazone n'exerce aucun effet important sur la pharmacocinétique ou la pharmacodynamique de la digoxine, de la warfarine, de la phenprocoumone.
L'administration concomitante de pioglitazone et de sulfonylurées ou de metformine n'a pas d'influence sur la cinétique des sulfonylurées et de la metformine.
L'administration simultanée d’antiacides contenants des sels d'aluminium et de magnésium n'influence pas la biodisponibilité de la pioglitazone.
Etant donné que les anti-inflammatoires non stéroïdiens et la pioglitazone sont associés à une rétention hydrique, leur administration concomitante peut augmenter le risque d’œdème et d’insuffisance cardiaque.
Lors de l'administration simultanée de pioglitazone et de gemfibrozil (un inhibiteur du CYP2C8), une augmentation de 3 fois de l’AUC de la pioglitazone a été rapportée. Le cas échéant, il peut être nécessaire de réduire la dose de pioglitazone lors d’une administration simultanée de gemfibrozil ou d’un autre inhibiteur du CYP2C8 (p. ex. du triméthoprime). Une surveillance très étroite de la glycémie doit être envisagée.
Lors de l’administration simultanée de pioglitazone et de rifampicine (un inducteur du CYP2C8), une réduction de l’AUC de la pioglitazone d’environ 54% a été rapportée. Le cas échéant, la dose de pioglitazone doit être augmentée lors d’administration simultanée de rifampicine. Une surveillance très étroite de la glycémie doit être envisagée.
Metformine
Lors de l'administration simultanée des médicaments indiqués ci-dessous et de Competact, ainsi que de l'arrêt de ces médicaments au cours du traitement par Competact, la glycémie doit être contrôlée étroitement. Les patients doivent être informés en conséquence. Si nécessaire, la posologie du traitement antidiabétique doit être ajustée pendant la durée de la thérapie concomitante.
Interactions influençant l'effet de la metformine
Réduction de l'effet hypoglycémiant
Les glucocorticoïdes (voie systémique et locale), les β-2 sympathomimétiques, les diurétiques, les phénothiazines (p.ex. chlorpromazine), les hormones thyroïdiennes, les œstrogènes, les contraceptifs oraux, les préparations de substitution hormonale, la phénytoïne, l'acide nicotinique, les antagonistes calciques, l'isoniazide et le tétracosactide peuvent augmenter la glycémie.
Renforcement de l'effet hypoglycémiant
Le furosémide augmente la concentration plasmatique de la metformine (Cmax de 22%, AUC de 15%) sans provoquer une modification significative de la clairance rénale.
La nifédipine augmente la concentration plasmatique de la metformine (Cmax de 20%, AUC de 9–20%) via augmentation de l'absorption de metformine.
La cimétidine augmente la Cmax de la metformine de 60% et l'AUC de 40%. La demi-vie d'élimination de la metformine n'est pas influencée. D'autres substances (amiloride, digoxine, morphine, procaïnamide, quinidine, quinine, ranitidine, triamterène, triméthoprime ou vancomycine), éliminées par une sécrétion rénale tubulaire active, sont susceptibles d'entraîner une interaction avec la metformine. Les patients traités par ces médicaments doivent donc être surveillés étroitement lors du traitement par la metformine.
La glycémie peut être réduite également par des bêtabloquants, ces interactions étant alors nettement moindres pour les bêtabloquants cardio-sélectifs (β1-sélectifs) que pour les bêtabloquants non cardio-sélectifs.
L'administration concomitante d'inhibiteurs de la MAO et d'antidiabétiques oraux peut améliorer la tolérance au glucose et renforcer l'effet hypoglycémiant.
La consommation simultanée d'alcool peut renforcer l'effet hypoglycémiant de la metformine allant jusqu'au coma hypoglycémique.
Renforcement ou réduction de l'effet hypoglycémiant de la metformine
Les antagonistes H2, la clonidine et la réserpine peuvent renforcer ou abaisser l'effet de la metformine.
Un contrôle de la glycémie perturbé (y compris hyper- ou hypoglycémie) a été observé lors de l'administration simultanée de quinolones et de metformine.
Interactions pouvant augmenter les effets secondaires de la metformine
Diurétiques: une acidose lactique peut survenir en raison d'une éventuelle insuffisance rénale, liée à la prise de diurétiques (particulièrement de diurétiques de l'anse). En outre, les diurétiques peuvent provoquer un effet hyperglycémiant.
Produits de contraste iodés: pour les interactions avec les produits de contraste iodés et le risque d'une acidose lactique voir «Mises en garde et précautions».
Alcool: le risque d'acidose est majoré sous metformine par une intoxication alcoolique aiguë, particulièrement en cas de jeûne ou en présence de dénutrition ou d'insuffisance hépatique.
Interactions interférant sur l'effet des autres substances
La metformine abaisse la concentration plasmatique du furosémide (Cmax de 33%, AUC de 12%), et la demi-vie terminale est réduite de 32%, sans modification de la clairance rénale du furosémide.
L'effet de phenprocoumone peut être diminué, car son élimination est accélérée par la metformine.
Des études d'interactions avec le glibenclamide, la nifédipine, l'ibuprofène ou le propanolol n'ont révélé aucun effet clinique sur les paramètres pharmacocinétiques de ces substances.
Autres interactions
Sous l'influence de substances à action sympatholytique (p.ex. bêtabloquants, clonidine, guanéthidine, réserpine), la perception des prodromes d'une hypoglycémie peut être masquée.
Dans une étude d'interaction avec le CYP2C8 chez des volontaires sains, l'administration concomitante de pioglitazone et d'une dose unique de 1000 mg d'acétate d'abiratérone a augmenté l'ASC de la pioglitazone de 46% et diminué l'ASC de M-III et M-IV, les métabolites actifs de la pioglitazone, de 10% chacun. Une surveillance étroite de la glycémie doit être envisagée.
Grossesse, AllaitementGrossesse
Il n’existe pas de données suffisantes chez l’homme pour démontrer la sécurité de Competact durant la grossesse.
Pioglitazone
Dans des études chez l’animal, des retards de croissance du fœtus se sont produits. Cela est dû au fait que la pioglitazone abaisse l’hyperinsulinémie de la mère apparaissant durant la grossesse et élève la résistance à l’insuline, ce qui a pour conséquence de restreindre la disponibilité des substrats métaboliques pour la croissance du fœtus. Chez l’homme, la signification de ce mécanisme d’action n’est pas bien définie.
Metformine
Aucune malformation n’a jusqu’à présent été observée chez l’homme au vu du faible nombre de cas. Aucune donnée épidémiologique n’est néanmoins disponible. On ignore si la metformine passe la barrière placentaire. Dans le cadre d’études animales, aucun effet nocif de la metformine n’a été constaté par rapport à la grossesse, le développement embryonnaire ou fœtal, la naissance ou le développement post-natal.
Chez les femmes qui envisagent une grossesse et pendant la grossesse, le diabète ne doit pas être traité par la metformine, mais les taux de glycémie doivent être abaissés le plus près possible des valeurs physiologiques au moyen d'insuline. La metformine est contre-indiquée pendant la grossesse.
Competact ne doit pas être utilisé pendant la grossesse (voir «Contre-indications»).
Allaitement
La pioglitazone ainsi que la metformine ont été détectées dans le lait de rates allaitantes. On ignore si la pioglitazone ou la metformine passent dans le lait maternel. En conséquence, Competact ne doit pas être utilisé durant l’allaitement.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesLa potentialisation possible des effets hypoglycémiants des sulfonylurées et de l'insuline lors d'un traitement combiné par Competact peut altérer l’aptitude à conduire un véhicule ou à utiliser une machine.
Effets indésirablesDes études cliniques ont été menées avec Competact comprimé, ainsi qu’avec la combinaison libre de pioglitazone et de metformine (voir «Propriétés/Effets»).
La bioéquivalence de Competact avec la pioglitazone et la metformine administrées simultanément a également été démontrée (voir «Pharmacocinétique»).
Les effets secondaires, qui se sont produits plus fréquemment (avec > 0,5%) que sous placebo et dans plus qu’un cas unique chez les patients et qui ont été observés dans des études associant la pioglitazone et la metformine, sont énumérés ci-après selon leur classe organique et leur fréquence absolue. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquents : ≥ 1/10 ; fréquents : ≥ 1/100, < 1/10 ; occasionnels : ≥ 1/1000, < 1/100 ; rares : ≥ 1/10000, < 1/1000 ; très rares : < 1/10000.
Pioglitazone associée à la metformine
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
Occasionnels: cancer de la vessie
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquents: anémie
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquents: prise de poids, taux sanguin de vitamine B12 diminué, carence en vitamine B12
Très rares: acidose lactique
Affections du système nerveux
Fréquents: céphalées, goût métallique
Affections oculaires
Fréquents: troubles visuels
Des troubles visuels ont été rapportés particulièrement en début de traitement. Ils sont liés au changement de la glycémie, qui entraîne une altération temporaire de la turgescence et de l’indice de réfraction du cristallin, comme cela a été observé avec d’autres hypoglycémiants.
Affections cardiaques
Rares: insuffisance cardiaque
Affections vasculaires
Fréquents: œdèmes
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: affections gastrointestinales (5-15%) p.ex. nausée, vomissement, diarrhée, douleur abdominale et perte d’appétit. Ces symptômes apparaissent dans la plupart des cas au début du traitement, puis en règle générale disparaissent spontanément.
Occasionnels: flatulence
Affections hépatobiliaires
Très rares: valeurs anormales dans le cadre de tests de la fonction hépatique, tels qu’une hausse des transaminases ou une hépatite (réversible suite à l’interruption de la prise de metformine)
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Fréquents: arthralgies, myalgies, mal de dos
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquents: hématurie
Affection des organes de reproduction et du sein
Fréquents: dysfonction érectile
Investigations
Fréquents: Hausse des LDH, hausse de la créatine phosphokinase
Surveillance post-marketing
Depuis la commercialisation, de rares cas d’insuffisance cardiaque, d’élévation des enzymes hépatiques et de dysfonctionnement hépatocellulaire ont été rapportés, en particulier chez des patients âgés ayant des antécédents de troubles cardiaques et des patients présentant d'autres facteurs de risque. Dans de très rares cas, une évolution fatale a été observée chez des patients avec des modifications des valeurs hépatiques. Aucune relation de cause à effet n'a toutefois pu être déterminée.
L’apparition d’un œdème maculaire a été rapportée. Les données disponibles ne permettent toutefois pas de déterminer la fréquence de ce type d’œdème (voir sous «Mises en garde et précautions»).
Des analyses rétrospectives d’études cliniques ont montré un risque accru de fractures chez les femmes (voir sous «Mises en garde et précautions»).
Informations complémentaires sur chacune des substances actives de Competact
Pioglitazone
Fréquents: infections des voies respiratoires, hypoesthésies, fracture osseuse
Occasionnels: cancer de la vessie
Rares: sinusite, insomnie
Metformine
Affections hématologiques et du système lymphatique
Cas isolés de leucopénie, de thrombopénie et d’anémie hémolytique
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très rares: réactions cutanées comme érythème, prurit, urticaire
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
SurdosageIl n'existe pas de données disponibles concernant le surdosage avec Competact.
Des patients ont pris de la pioglitazone à des doses journalières supérieures à la dose maximale recommandée de 45 mg. Le cas de surdosage le plus important avec la pioglitazone a été rapporté chez un patient ayant pris 120 mg/jour pendant quatre jours, puis 180 mg/jour pendant sept jours, sans qu’aucun symptôme ne soit observé.
Un surdosage important de metformine ou l'existence de risques concomitants d'acidose lactique peut conduire à une acidose lactique qui est une situation d'urgence médicale et doit être traitée en milieu hospitalier.
Le traitement le plus efficace pour éliminer le lactate et la metformine est l'hémodialyse.
Propriétés/EffetsCode ATC
A10BD
Mécanisme d’action
Competact associe deux agents hypoglycémiants aux mécanismes d'action complémentaires qui améliorent le contrôle glycémique chez les patients diabétiques de type 2 : la pioglitazone, de la classe des thiazolidinediones, et le chlorhydrate de metformine, de la classe des biguanides. Les thiazolidinediones agissent principalement en réduisant l'insulinorésistance et les biguanides essentiellement en diminuant la production hépatique endogène de glucose.
Pharmacodynamique
Combinaison de pioglitazone et de metformine
L’administration 2 fois par jour d’une combinaison fixe de pioglitazone 15 mg/850 mg metformine (n=201), de pioglitazone 15 mg 2 fois par jour (n=189) et de metformine 850 mg 2 fois par jour (n=210) a été étudiée chez des patients diabétiques de type 2 ayant une ligne de base moyenne de la valeur de HbA1c de 9,5% dans une étude randomisée en double aveugle avec des groupes parallèles. Tout traitement antidiabétique préexistant a été arrêté 12 semaines avant la mesure de la ligne de base. Après 24 semaines de traitement, le critère d’évaluation principal, à savoir la variation moyenne de l’HbA1c par rapport à la ligne de base, était de - 1,83% dans le groupe recevant la combinaison fixe contre - 0,96% dans le groupe sous pioglitazone (p < 0,0001) et - 0,99% dans le groupe sous metformine (p < 0,0001).
Le profil de sécurité observé dans cette étude reflète les effets indésirables connus de chaque médicament et n’indique aucun nouveau problème de sécurité.
Pioglitazone
La pioglitazone agit probablement par l'intermédiaire de la réduction de l'insulinorésistance. La pioglitazone semble agir par une activation de récepteurs nucléaires spécifiques (récepteurs activateurs de la prolifération des peroxysomes γ, PPARγ), ce qui entraîne une hausse de la sensibilité à l'insuline des cellules hépatiques, des cellules adipeuses et des cellules des muscles squelettiques. Il a pu être montré que la pioglitazone rétablit la capacité de l'insuline à réprimer la production de glucose par le foie et à augmenter l'utilisation périphérique du glucose en cas d'insulinorésistance.
Le contrôle de la glycémie à jeun et de la glycémie postprandiale est amélioré chez les patients présentant un diabète sucré de type 2. Cette amélioration s'accompagne d'une réduction des concentrations de l'insuline plasmatique à jeun et postprandiale.
Metformine
La metformine est un biguanide possédant des effets antihyperglycémiants, réduisant la glycémie basale et postprandiale. L’effet hypoglycémiant de la metformine repose principalement sur un effet de rupture de la résistance à l’insuline dans le foie et les muscles.
Elle ne stimule pas en administration isolée la sécrétion d'insuline et, par conséquent, ne provoque pas d'hypoglycémie.
La metformine peut agir par l'intermédiaire de trois mécanismes:
Au niveau hépatique
La production hépatique de glucose est largement responsable de l'hyperglycémie à jeun. La metformine réduit la production hépatique du glucose activée par le phénomène d'insulinorésistance, en inhibant la néoglucogenèse et la glycogénolyse. Elle s'oppose ainsi également à l'action hyperglycémiante du glucagon. Par ces mécanismes, la metformine diminue l'hyperglycémie à jeun.
Au niveau musculaire
Les troubles de la captation périphérique du glucose et de son stockage sont largement responsables de l'hyperglycémie postprandiale. La metformine augmente la sensibilité cellulaire à l'insuline en stimulant l'activité tyrosine-kinase du récepteur d'insuline et favorise ainsi la pénétration cellulaire du glucose. La metformine augmente la capacité de transport de tous les types de transporteurs membranaires de glucose (GLUT). Cet effet de la metformine est particulièrement évident en état hyperglycémique. Elle stimule la synthèse intracellulaire du glycogène en agissant sur une enzyme clé, la glycogène-synthétase. Par ces mécanismes, la metformine diminue l'hyperglycémie postprandiale.
Au niveau intestinal
La metformine ralentit l'absorption intestinale du glucose, réduisant ainsi la charge glucosée postprandiale.
Effets sur le métabolisme lipidique et la fibrinolyse
Chez l'homme, indépendamment de son action sur la glycémie, la metformine a en outre des effets positifs sur le métabolisme lipidique. Ceci a été démontré à doses thérapeutiques dans des études contrôlées à moyen ou long terme : la metformine réduit le cholestérol total et le LDL-cholestérol, ainsi que les triglycérides. De plus, quelques études ont démontré que la metformine peut augmenter le HDL-cholestérol. Par ailleurs, elle semble être dotée de propriétés fibrinolytiques.
Efficacité clinique
Pioglitazone
Au cours d'études cliniques d’une durée de 2 ans, dans le cadre desquelles la pioglitazone a été examinée soit en monothérapie, soit en traitement adjuvant à la metformine ou à une sulfonylurée, par comparaison avec la metformine ou une sulfonylurée, la pioglitazone a permis une amélioration du contrôle glycémique.
La pioglitazone diminue les triglycérides plasmatiques totaux et les acides gras libres et augmente les taux de cholestérol HDL. Les taux de cholestérol LDL restent inchangés.
La pioglitazone entraîne une prise de poids. Il s'agit principalement d'une augmentation du tissu adipeux périphérique et sous-cutané. Les modifications de la répartition du tissu adipeux sous la pioglitazone se sont accompagnées d'une amélioration de la sensibilité à l'insuline.
Metformine
L'étude prospective, randomisée UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) a permis de démontrer le bénéfice à long terme du contrôle intensif de la glycémie chez le diabétique de type 2. Chez les patients avec un excès pondéral, le traitement par la metformine (après l'échec de mesures diététiques) a réduit le risque de complications liées au diabète de manière significative, soit de 32%. Sous metformine, 29,8 événements/1000 années-patient ont été constatés, sous thérapie conventionnelle (principalement un régime seul), 43,3 événements/1000 années-patient, p= 0,002. Lors du traitement par des sulfonylurées ou de l'insuline, le risque relatif était réduit de 7% par rapport à la thérapie conventionnelle (40,1 événements/1000 années-patient). Comparée aux sulfonylurées ou à l'insuline, la metformine était donc plus efficace (p= 0,003). De plus, chez les diabétiques de type 2 avec excès pondéral, sans cardiopathie symptomatique lors du diagnostic, le traitement par la metformine a réduit le risque relatif d'infarctus du myocarde (de 39%), d'infarctus du myocarde mortels (de 50%) et la mortalité globale (de 36%).
PharmacocinétiqueDes études sur des sujets sains ont montré que Competact est bioéquivalent à l’administration de pioglitazone et de metformine en association libre, avec ou sans nourriture.
Absorption
Pioglitazone
Après administration orale, la pioglitazone est rapidement absorbée et les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes environ deux heures après la prise. Des augmentations proportionnelles des concentrations plasmatiques ont été observées avec des doses situées entre 2 et 60 mg. L'état d'équilibre est atteint 4 à 7 jours après l'instauration du traitement.
L’administration répétée n’entraîne pas d’accumulation du principe actif et de ses métabolites. L’absorption n’est pas influencée par la prise de nourriture. La biodisponibilité absolue est supérieure à 80%.
Metformine
Après administration par voie orale, la metformine présente un Tmax de 2,5 h. Son absorption est achevée en 6 heures, suggérant que l'absorption intervient principalement dans la partie supérieure de l'appareil gastro-intestinal. La biodisponibilité absolue après administration d'une dose de 500 mg ou de 850 mg de metformine est d'environ 50% à 60% chez le sujet sain.
Après administration orale d'une dose unique de 500 à 2500 mg, la Cmax n'augmente pas proportionnellement avec la dose administrée (augmentation sous-proportionnelle), en relation probablement avec un mécanisme saturable. Aux posologies usuelles de metformine, des concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes en 24 à 48 heures, et sont généralement inférieures à 1 µg/ml. Dans les essais cliniques contrôlés, les Cmax observées n'ont pas excédé 4 µg/ml, même aux doses maximales.
La nourriture diminue et ralentit l'absorption de la metformine. Après administration d'une dose de 850 mg et la prise de nourriture, on a noté une diminution de la Cmax de 40%, une diminution de 25% de l'AUC, un Tmax prolongé de 35 minutes. La signification clinique de ces modifications reste inconnue.
Distribution
Pioglitazone
Le volume de distribution estimé est de 0,25 l/kg. La pioglitazone est liée aux protéines plasmatiques (albumine) à hauteur de 99%. La pioglitazone n'est pratiquement pas absorbée par les érythrocytes.
Metformine
La liaison aux protéines plasmatiques de la metformine est négligeable. La metformine diffuse en partie dans les érythrocytes. Le pic sanguin est plus faible que le pic plasmatique et apparaît approximativement au même moment. Les érythrocytes représentent probablement un compartiment secondaire de distribution. Le volume de distribution moyen se situe à 63–276 l.
Il n'est pas établi si la metformine passe la barrière placentaire et si elle parvient dans le lait maternel. Chez la rate, de faibles quantités sont retrouvées dans le lait.
Métabolisme
Pioglitazone
La pioglitazone est métabolisée dans le foie par hydroxylation des groupes méthylène aliphatiques. La principale voie métabolique est CYP2C8 et, dans une moindre mesure, par la CYP3A4 ; participe également divers autres isoformes dont le CYP1A1 principalement extra hépatique. Trois des six métabolites identifiés sont actifs. Les deux principaux métabolites actifs M-IV et M-III ont une demi-vie trois fois plus longue et leurs taux plasmatiques thérapeutiques dépassent ceux de la substance mère après 8 heures. La liaison aux protéines plasmatiques des métabolites M-II, M-III et M-IV est comparable à celle de la substance mère.
Metformine
La metformine n'est pas métabolisée chez l'être humain.
Elimination
Pioglitazone
Après administration par voie orale de pioglitazone radio marquée chez l’homme, la fraction marquée a été retrouvée essentiellement dans les fèces (55%) et à un moindre degré dans les urines (45%). M-III n'est pas éliminé par les reins.
La demi-vie d'élimination plasmatique moyenne de la substance mère varie entre 5 et 6 heures, celle des métabolites actifs se situe entre 16 et 23 heures.
Metformine
La metformine est excrétée dans l'urine sous forme inchangée. La clairance rénale est de >400 ml/min, et donc de 3,5 fois supérieures à la clairance de la créatinine. L'élimination intervient principalement par sécrétion tubulaire active. Après administration orale, la demi-vie d'élimination plasmatique est d'environ 6,5 heures. Dans le sang complet, la demi-vie se situe à près de 17,6 heures. Chez le sujet ayant une fonction rénale normale, la metformine ne s'accumule pas dans l'organisme à la posologie usuelle recommandée (1500–2000 mg).
Cinétique pour certains groupes de patients
Pioglitazone
Patients âgés
La pharmacocinétique à l'état d'équilibre chez les patients âgés est comparable à celle des sujets jeunes.
Pédiatrie
On ne dispose d’aucune donnée sur la pharmacocinétique en pédiatrie.
Patients souffrant d’une insuffisance rénale
Les concentrations plasmatiques de la pioglitazone et de ses métabolites sont plus faibles chez les patients insuffisants rénaux que chez les sujets sains, mais la clearance de la substance mère est similaire. La concentration de la pioglitazone libre reste donc inchangée.
Patients souffrant d’une insuffisance hépatique
La clearance de la pioglitazone est diminuée chez les insuffisants hépatiques. La concentration plasmatique totale de la pioglitazone est inchangée, mais le volume de distribution et la fraction de pioglitazone non liée augmentent.
Metformine
Insuffisance rénale
En cas d'atteinte de la fonction rénale, la clairance rénale est diminuée proportionnellement à celle de la créatinine, respectivement la demi-vie d'élimination prolongée, avec un risque d'accumulation.
Pédiatrie
Aucune donnée pharmacocinétique chez les enfants et les adolescents n’est disponible.
Données précliniquesAucune étude animale n'a été réalisée avec la combinaison des principes actifs de Competact. Les données présentées ci-après proviennent d'études réalisées soit avec la pioglitazone seule soit avec la metformine seule.
Pioglitazone
Les études de toxicité après administration répétée chez les souris, les rats, les chiens et les singes ont toutes montré une augmentation du volume plasmatique avec hémodilution, une anémie et une hypertrophie cardiaque excentrique réversible. De plus, une augmentation des dépôts graisseux et des infiltrations a été observée. Ces résultats ont été notés chez toutes les espèces pour des concentrations plasmatiques inférieures ou égales à 4 fois celles utilisées en clinique.
Une diminution de la croissance fœtale a été observée dans les études animales avec la pioglitazone. Cette diminution est attribuée à l'action de la pioglitazone, qui diminue l'hyperinsulinémie apparue durant la grossesse, et à une augmentation de l’insulinorésistance maternelle, ce qui réduit ainsi la disponibilité des substrats métaboliques pour la croissance fœtale.
Aucun potentiel génotoxique n'a été observé dans une longue série d’essais de génotoxicité in vivo et in vitro. Une incidence accrue d'hyperplasies (chez le mâle et la femelle rat) et de tumeurs (chez le rat mâle) de l'épithélium de la vessie a été observée chez les rats traités à la pioglitazone (durant 2 ans au maximum). La formation ou la présence de calculs urinaires entraînant une irritation et une hyperplasie est considérée comme le mécanisme de base de la carcinogénicité observée chez le rat mâle. Une étude de mécanisme de 24 mois chez le rat mâle a montré que l’administration de pioglitazone entraînait une augmentation de l’incidence des modifications hyperplasiques de la vessie. Une acidification de l’urine par l’adjonction de NH4Cl à la pioglitazone dans le cadre d’un régime a réduit significativement l’incidence des tumeurs, sans toutefois la supprimer. La présence de microcristaux a exacerbé la réaction hyperplasique, bien qu’elle n’ait pas été considérée comme étant la cause principale des modifications hyperplasiques. Une importance des résultats carcinogènes observés chez le rat mâle ne peut pas être exclue pour l’homme. Aucune réponse tumorigène n'a été observée chez les souris des deux sexes. L'hyperplasie de la vessie n'a pas été observée chez les chiens ou les singes traités pendant une période pouvant aller jusqu’à 12 mois.
Dans un modèle animal de polypose adénomateuse familiale (PAF), un traitement par deux autres thiazolidinediones a augmenté le nombre de tumeurs du côlon. La signification de cette découverte est inconnue.
Metformine
Données d’études précliniques reposant sur des études pharmacologiques d’innocuité et de toxicité après prise répétée, la génotoxicité, la carcinogénicité et la toxicité de reproduction:
La metformine n’exerce aucun effet sur la fertilité, elle ne présente aucun effet tératogène et n’influence pas le développement du nouveau-né.
Mutagénécité
Tous les résultats d’analyse (test Ames, test de mutation génique, test d’aberration chromosomique, test du micronoyau) ont démontré que la metformine ne présentait aucun effet mutagène ni clastogène.
Cancérogénicité
La metformine n’exerce pas un effet cancérogène chez les rongeurs à des doses maximales de 900 mg/kg/jour (rat) resp. 1500 mg/kg/jour (souris).
Remarques particulièresStabilité
Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
Remarques concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 25 °C.
Tenir hors de la portée des enfants.
Numéro d’autorisation57725 (Swissmedic)
PrésentationCompetact 15/850 mg: comprimés pelliculés 28 et 98 [B]
Titulaire de l’autorisationCPS Cito Pharma Services GmbH, 8610 Uster
Mise à jour de l’informationMai 2023
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