Propriétés/Effets

Code ATC
A10BD
Mécanisme d’action
Competact associe deux agents hypoglycémiants aux mécanismes d'action complémentaires qui améliorent le contrôle glycémique chez les patients diabétiques de type 2 : la pioglitazone, de la classe des thiazolidinediones, et le chlorhydrate de metformine, de la classe des biguanides. Les thiazolidinediones agissent principalement en réduisant l'insulinorésistance et les biguanides essentiellement en diminuant la production hépatique endogène de glucose.
Pharmacodynamique
Combinaison de pioglitazone et de metformine
L’administration 2 fois par jour d’une combinaison fixe de pioglitazone 15 mg/850 mg metformine (n=201), de pioglitazone 15 mg 2 fois par jour (n=189) et de metformine 850 mg 2 fois par jour (n=210) a été étudiée chez des patients diabétiques de type 2 ayant une ligne de base moyenne de la valeur de HbA1c de 9,5% dans une étude randomisée en double aveugle avec des groupes parallèles. Tout traitement antidiabétique préexistant a été arrêté 12 semaines avant la mesure de la ligne de base. Après 24 semaines de traitement, le critère d’évaluation principal, à savoir la variation moyenne de l’HbA1c par rapport à la ligne de base, était de - 1,83% dans le groupe recevant la combinaison fixe contre - 0,96% dans le groupe sous pioglitazone (p < 0,0001) et - 0,99% dans le groupe sous metformine (p < 0,0001).
Le profil de sécurité observé dans cette étude reflète les effets indésirables connus de chaque médicament et n’indique aucun nouveau problème de sécurité.
Pioglitazone
La pioglitazone agit probablement par l'intermédiaire de la réduction de l'insulinorésistance. La pioglitazone semble agir par une activation de récepteurs nucléaires spécifiques (récepteurs activateurs de la prolifération des peroxysomes γ, PPARγ), ce qui entraîne une hausse de la sensibilité à l'insuline des cellules hépatiques, des cellules adipeuses et des cellules des muscles squelettiques. Il a pu être montré que la pioglitazone rétablit la capacité de l'insuline à réprimer la production de glucose par le foie et à augmenter l'utilisation périphérique du glucose en cas d'insulinorésistance.
Le contrôle de la glycémie à jeun et de la glycémie postprandiale est amélioré chez les patients présentant un diabète sucré de type 2. Cette amélioration s'accompagne d'une réduction des concentrations de l'insuline plasmatique à jeun et postprandiale.
Metformine
La metformine est un biguanide possédant des effets antihyperglycémiants, réduisant la glycémie basale et postprandiale. L’effet hypoglycémiant de la metformine repose principalement sur un effet de rupture de la résistance à l’insuline dans le foie et les muscles.
Elle ne stimule pas en administration isolée la sécrétion d'insuline et, par conséquent, ne provoque pas d'hypoglycémie.
La metformine peut agir par l'intermédiaire de trois mécanismes:
Au niveau hépatique
La production hépatique de glucose est largement responsable de l'hyperglycémie à jeun. La metformine réduit la production hépatique du glucose activée par le phénomène d'insulinorésistance, en inhibant la néoglucogenèse et la glycogénolyse. Elle s'oppose ainsi également à l'action hyperglycémiante du glucagon. Par ces mécanismes, la metformine diminue l'hyperglycémie à jeun.
Au niveau musculaire
Les troubles de la captation périphérique du glucose et de son stockage sont largement responsables de l'hyperglycémie postprandiale. La metformine augmente la sensibilité cellulaire à l'insuline en stimulant l'activité tyrosine-kinase du récepteur d'insuline et favorise ainsi la pénétration cellulaire du glucose. La metformine augmente la capacité de transport de tous les types de transporteurs membranaires de glucose (GLUT). Cet effet de la metformine est particulièrement évident en état hyperglycémique. Elle stimule la synthèse intracellulaire du glycogène en agissant sur une enzyme clé, la glycogène-synthétase. Par ces mécanismes, la metformine diminue l'hyperglycémie postprandiale.
Au niveau intestinal
La metformine ralentit l'absorption intestinale du glucose, réduisant ainsi la charge glucosée postprandiale.
Effets sur le métabolisme lipidique et la fibrinolyse
Chez l'homme, indépendamment de son action sur la glycémie, la metformine a en outre des effets positifs sur le métabolisme lipidique. Ceci a été démontré à doses thérapeutiques dans des études contrôlées à moyen ou long terme : la metformine réduit le cholestérol total et le LDL-cholestérol, ainsi que les triglycérides. De plus, quelques études ont démontré que la metformine peut augmenter le HDL-cholestérol. Par ailleurs, elle semble être dotée de propriétés fibrinolytiques.
Efficacité clinique
Pioglitazone
Au cours d'études cliniques d’une durée de 2 ans, dans le cadre desquelles la pioglitazone a été examinée soit en monothérapie, soit en traitement adjuvant à la metformine ou à une sulfonylurée, par comparaison avec la metformine ou une sulfonylurée, la pioglitazone a permis une amélioration du contrôle glycémique.
La pioglitazone diminue les triglycérides plasmatiques totaux et les acides gras libres et augmente les taux de cholestérol HDL. Les taux de cholestérol LDL restent inchangés.
La pioglitazone entraîne une prise de poids. Il s'agit principalement d'une augmentation du tissu adipeux périphérique et sous-cutané. Les modifications de la répartition du tissu adipeux sous la pioglitazone se sont accompagnées d'une amélioration de la sensibilité à l'insuline.
Metformine
L'étude prospective, randomisée UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) a permis de démontrer le bénéfice à long terme du contrôle intensif de la glycémie chez le diabétique de type 2. Chez les patients avec un excès pondéral, le traitement par la metformine (après l'échec de mesures diététiques) a réduit le risque de complications liées au diabète de manière significative, soit de 32%. Sous metformine, 29,8 événements/1000 années-patient ont été constatés, sous thérapie conventionnelle (principalement un régime seul), 43,3 événements/1000 années-patient, p= 0,002. Lors du traitement par des sulfonylurées ou de l'insuline, le risque relatif était réduit de 7% par rapport à la thérapie conventionnelle (40,1 événements/1000 années-patient). Comparée aux sulfonylurées ou à l'insuline, la metformine était donc plus efficace (p= 0,003). De plus, chez les diabétiques de type 2 avec excès pondéral, sans cardiopathie symptomatique lors du diagnostic, le traitement par la metformine a réduit le risque relatif d'infarctus du myocarde (de 39%), d'infarctus du myocarde mortels (de 50%) et la mortalité globale (de 36%).