Pharmacocinétique

Des études sur des sujets sains ont montré que Competact est bioéquivalent à l’administration de pioglitazone et de metformine en association libre, avec ou sans nourriture.
Absorption
Pioglitazone
Après administration orale, la pioglitazone est rapidement absorbée et les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes environ deux heures après la prise. Des augmentations proportionnelles des concentrations plasmatiques ont été observées avec des doses situées entre 2 et 60 mg. L'état d'équilibre est atteint 4 à 7 jours après l'instauration du traitement.
L’administration répétée n’entraîne pas d’accumulation du principe actif et de ses métabolites. L’absorption n’est pas influencée par la prise de nourriture. La biodisponibilité absolue est supérieure à 80%.
Metformine
Après administration par voie orale, la metformine présente un Tmax de 2,5 h. Son absorption est achevée en 6 heures, suggérant que l'absorption intervient principalement dans la partie supérieure de l'appareil gastro-intestinal. La biodisponibilité absolue après administration d'une dose de 500 mg ou de 850 mg de metformine est d'environ 50% à 60% chez le sujet sain.
Après administration orale d'une dose unique de 500 à 2500 mg, la Cmax n'augmente pas proportionnellement avec la dose administrée (augmentation sous-proportionnelle), en relation probablement avec un mécanisme saturable. Aux posologies usuelles de metformine, des concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes en 24 à 48 heures, et sont généralement inférieures à 1 µg/ml. Dans les essais cliniques contrôlés, les Cmax observées n'ont pas excédé 4 µg/ml, même aux doses maximales.
La nourriture diminue et ralentit l'absorption de la metformine. Après administration d'une dose de 850 mg et la prise de nourriture, on a noté une diminution de la Cmax de 40%, une diminution de 25% de l'AUC, un Tmax prolongé de 35 minutes. La signification clinique de ces modifications reste inconnue.
Distribution
Pioglitazone
Le volume de distribution estimé est de 0,25 l/kg. La pioglitazone est liée aux protéines plasmatiques (albumine) à hauteur de 99%. La pioglitazone n'est pratiquement pas absorbée par les érythrocytes.
Metformine
La liaison aux protéines plasmatiques de la metformine est négligeable. La metformine diffuse en partie dans les érythrocytes. Le pic sanguin est plus faible que le pic plasmatique et apparaît approximativement au même moment. Les érythrocytes représentent probablement un compartiment secondaire de distribution. Le volume de distribution moyen se situe à 63–276 l.
Il n'est pas établi si la metformine passe la barrière placentaire et si elle parvient dans le lait maternel. Chez la rate, de faibles quantités sont retrouvées dans le lait.
Métabolisme
Pioglitazone
La pioglitazone est métabolisée dans le foie par hydroxylation des groupes méthylène aliphatiques. La principale voie métabolique est CYP2C8 et, dans une moindre mesure, par la CYP3A4 ; participe également divers autres isoformes dont le CYP1A1 principalement extra hépatique. Trois des six métabolites identifiés sont actifs. Les deux principaux métabolites actifs M-IV et M-III ont une demi-vie trois fois plus longue et leurs taux plasmatiques thérapeutiques dépassent ceux de la substance mère après 8 heures. La liaison aux protéines plasmatiques des métabolites M-II, M-III et M-IV est comparable à celle de la substance mère.
Metformine
La metformine n'est pas métabolisée chez l'être humain.
Elimination
Pioglitazone
Après administration par voie orale de pioglitazone radio marquée chez l’homme, la fraction marquée a été retrouvée essentiellement dans les fèces (55%) et à un moindre degré dans les urines (45%). M-III n'est pas éliminé par les reins.
La demi-vie d'élimination plasmatique moyenne de la substance mère varie entre 5 et 6 heures, celle des métabolites actifs se situe entre 16 et 23 heures.
Metformine
La metformine est excrétée dans l'urine sous forme inchangée. La clairance rénale est de >400 ml/min, et donc de 3,5 fois supérieures à la clairance de la créatinine. L'élimination intervient principalement par sécrétion tubulaire active. Après administration orale, la demi-vie d'élimination plasmatique est d'environ 6,5 heures. Dans le sang complet, la demi-vie se situe à près de 17,6 heures. Chez le sujet ayant une fonction rénale normale, la metformine ne s'accumule pas dans l'organisme à la posologie usuelle recommandée (1500–2000 mg).
Cinétique pour certains groupes de patients
Pioglitazone
Patients âgés
La pharmacocinétique à l'état d'équilibre chez les patients âgés est comparable à celle des sujets jeunes.
Pédiatrie
On ne dispose d’aucune donnée sur la pharmacocinétique en pédiatrie.
Patients souffrant d’une insuffisance rénale
Les concentrations plasmatiques de la pioglitazone et de ses métabolites sont plus faibles chez les patients insuffisants rénaux que chez les sujets sains, mais la clearance de la substance mère est similaire. La concentration de la pioglitazone libre reste donc inchangée.
Patients souffrant d’une insuffisance hépatique
La clearance de la pioglitazone est diminuée chez les insuffisants hépatiques. La concentration plasmatique totale de la pioglitazone est inchangée, mais le volume de distribution et la fraction de pioglitazone non liée augmentent.
Metformine
Insuffisance rénale
En cas d'atteinte de la fonction rénale, la clairance rénale est diminuée proportionnellement à celle de la créatinine, respectivement la demi-vie d'élimination prolongée, avec un risque d'accumulation.
Pédiatrie
Aucune donnée pharmacocinétique chez les enfants et les adolescents n’est disponible.