Mises en garde et précautions

Il n’existe aucune expérience d’études cliniques sur l’administration d’autres antidiabétiques oraux pris simultanément à Competact ou en plus de l’administration conjointe de metformine et de pioglitazone.
Hypoglycémie
La pioglitazone peut renforcer les effets hypoglycémiants des sulfonylurées et de l'insuline. Par conséquent, lors de l’association avec pioglitazone, une réduction de la dose de ces médicaments pourrait s’avérer nécessaire.
Acidose lactique
L'acidose lactique est une complication métabolique rare (3 à 5 cas pour 100'000 années-patient) mais grave qui est associée à une mortalité élevée en l'absence de traitement précoce et peut survenir en cas d'accumulation de metformine. Une insuffisance rénale aiguë ou chronique peut être la cause d'une accumulation de metformine.
Dans la plupart des cas actuellement connus d’acidose lactique apparaissant lors de la prise de metformine, les patients affectés souffraient d’une insuffisance rénale caractérisée, aiguë, sévère et s’aggravant rapidement. Le risque d’acidose lactique augmente simultanément au degré d’insuffisance rénale et à l’âge du patient. La fonction rénale doit être régulièrement contrôlée en cas de traitement par la metformine. Un contrôle attentif est requis, notamment chez les patients âgés, mais aussi dans d’autres situations susceptibles de provoquer une aggravation rapide de la fonction rénale, telles qu’un traitement par des antirhumatismaux non stéroïdiens. L'incidence de l'acidose lactique peut et doit être réduite par une surveillance régulière des facteurs de risque, même indépendants de la metformine, comme un diabète mal équilibré, une acidocétose, un jeûne prolongé, une déshydratation (diarrhée sévère ou vomissements répétés), l'éthylisme, une insuffisance hépatique et tout état hypoxique ou toute situation donnant lieu à une hypoperfusion ou une hypoxie (comme l’insuffisance cardiaque aiguë, l’infarctus du myocarde aigu, la septicémie ou l’état de choc).
Les signes précurseurs ne sont pas spécifiques et peuvent se traduire par la survenue de crampes musculaires accompagnées de troubles digestifs, douleurs abdominales, d'une fréquence respiratoire élevée et d'une grande asthénie. Ces symptômes doivent attirer l'attention du médecin traitant. En outre, le médecin doit informer le patient des symptômes de l'acidose lactique.
L'acidose lactique est caractérisée par une dyspnée acidosique, des douleurs abdominales, une hypothermie, puis un état comateux. Le diagnostic est basé sur les analyses de laboratoire suivantes : abaissement du pH sanguin, lactacidémie supérieure à 5 mmol/I, élévation du trou anionique et du rapport lactates/pyruvates.
Devant toute suspicion d'acidose lactique, il convient d'arrêter le traitement par la metformine et d'hospitaliser immédiatement le malade. L'hémodialyse est la mesure la plus efficace pour éliminer aussi bien le lactate que la metformine (voir «Surdosage»).
Fonction rénale
La metformine est contre-indiquée en cas de clairance de la créatinine ou de DFG < 60 ml/min (cf. «Contre-indications»).
La metformine étant éliminée par voie rénale, il convient de contrôler les valeurs de créatinine sérique, la clairance de la créatinine, le DFG ou le DFGe préalablement au début du traitement, puis à intervalles réguliers :
une fois par an chez les sujets à fonction rénale normale,
selon le jugement du médecin, si les valeurs de la clairance de la créatinine sont à la limite inférieure de la normale, particulièrement chez le sujet âgé, pour lequel la survenue d'une insuffisance rénale est souvent asymptomatique.
-Des contrôles intensifs sont indiqués dans chaque situation clinique pour laquelle il convient de s’attendre à une aggravation rapide de la fonction rénale.
Une prudence particulière est de rigueur dans les cas où la fonction rénale pourrait se détériorer suite à la présence de facteurs prédisposants, ou suite à la prise de traitements concomitants (p.ex. chez les patients âgés, en cas de déshydratation, au début d’un traitement avec des diurétiques, des antihypertenseurs ou antiinflammatoires non stéroïdiens). Il est également recommandé dans ces cas de contrôler la fonction rénale préalablement au début du traitement.
Rétention hydrique et insuffisance cardiaque
La pioglitazone peut provoquer une rétention hydrique susceptible de provoquer ou de détériorer une insuffisance cardiaque. Il conviendra de rechercher les symptômes d’une insuffisance cardiaque, d’œdèmes et de prise de poids, en particulier chez les patients ayant une réserve cardiaque réduite. Des cas d’insuffisance cardiaque ont été observés après commercialisation, en particulier lorsque l’insuline était associée à la pioglitazone ou chez des patients ayant des antécédents d’insuffisance cardiaque. Dans une étude (outcome) menée sur des patients atteints de diabète sucré de type 2 et d’affection macrovasculaire préexistante, une augmentation de l’insuffisance cardiaque a été observée sous pioglitazone. Ce phénomène n’a cependant pas entraîné une mortalité accrue.
Chez les patients présentant une insuffisance cardiaque des classes I et II de la NYHA (New York Heart Association) ou chez les patients âgés, il conviendra de considérer soigneusement l'avantage potentiel d'un traitement par la pioglitazone par rapport au risque possible. Chez ces patients, le traitement sera instauré en administrant la plus faible dose possible. En cas de détérioration de la fonction cardiaque, le traitement par la pioglitazone sera arrêté.
Les anti-inflammatoires non stéroïdiens et la pioglitazone étant associés à une rétention hydrique, leur administration concomitante peut augmenter le risque de développer des œdèmes, une prise de poids ou une insuffisance cardiaque.
Patients âgés
L’association de la pioglitazone avec l'insuline doit être considérée avec prudence chez les sujets âgés en raison du risque accru d'insuffisance cardiaque sévère.
Au vu des risques liés à l’âge (en particulier cancer de la vessie, fractures et insuffisance cardiaque), le rapport bénéfices / risques doit être soigneusement examiné avant et pendant le traitement chez les sujets âgés.
Cancer de la vessie
Lors de la pose de l’indication, il convient de tenir compte du fait que la pioglitazone est associée à un risque légèrement élevé d’apparition d’un cancer de la vessie. Dans une méta-analyse d'essais cliniques contrôlés, des cas de cancer de la vessie ont été rapportés plus fréquemment avec la pioglitazone (19 cas pour 12506 patients, 0,15%) que dans les groupes témoins (7 cas pour 10212 patients, 0,07%) Risque Relatif (RR) = 2,64 (IC 95%, 1,11 – 6,31, p = 0,029). Après exclusion des patients chez lesquels l'exposition au médicament étudié a été inférieure à 1 an lors du diagnostic de cancer de la vessie, il restait 7 cas (0,06%) pour le groupe pioglitazone et 2 cas (0,02%) pour le groupe témoin.
Les données épidémiologiques disponibles suggèrent également un risque légèrement accru de cancer de la vessie chez les patients diabétiques traités par la pioglitazone, toutes les études n’ayant pas identifié un risque significativement élevé. Une association entre la durée d’exposition cumulée et le risque élevé d’apparition d’un cancer de la vessie n’a pas été démontrée dans certaines études, tandis que d’autres le prouvent. Les résultats incohérents et les restrictions inhérentes dans certaines de ces études excluent toute évaluation définitive des données d’observation.
Les facteurs de risque de cancer de la vessie doivent être évalués avant de commencer le traitement avec la pioglitazone (les risques comprennent des antécédents de tabagisme, certaines exposition professionnelles à des substances chimiothérapeutiques, par ex. le cyclophosphamide, ou des antécédents de radiothérapie dans la région pelvienne). Toute hématurie doit faire l’objet d'une investigation avant de débuter un traitement avec la pioglitazone.
Si, pendant le traitement, des symptômes d’hématurie ou d’autres symptômes tels que dysurie ou augmentation de la miction apparaissent, les patients doivent consulter leur médecin immédiatement.
Fonction hépatique
Les enzymes hépatiques devront être contrôlées chez tous les patients avant la mise en route du traitement par la pioglitazone. Un traitement par la pioglitazone n'est pas indiqué si le taux avant le traitement est élevé (ALAT >2,5 x la limite supérieure de la normale) ou chez des patients présentant des signes cliniques de troubles actifs des fonctions hépatiques.
Après la mise en route du traitement par la pioglitazone, il est recommandé de contrôler les enzymes hépatiques à intervalles réguliers. Chez des patients traités par la pioglitazone, un nouveau contrôle des enzymes hépatiques devra être réalisé le plus tôt possible lorsque l'ALAT dépasse plus de trois fois la limite supérieure de la normale. Si l'ALAT reste supérieur à plus de trois fois la limite supérieure de la normale, le traitement doit être arrêté.
Les enzymes hépatiques devront être contrôlées si le patient développe des symptômes indiquant un dysfonctionnement hépatique, ces symptômes pouvant être entre autres des nausées inexplicables, des vomissements, des douleurs abdominales, de la fatigue, une anorexie et/ou des urines foncées. Jusqu’à l’obtention des résultats des examens de laboratoire, la décision de poursuivre ou non le traitement par la pioglitazone reposera sur l'évaluation clinique. Le traitement doit être interrompu en cas de jaunisse.
Prise de poids
Lors d’essais cliniques contrôlés comparatifs avec la pioglitazone administrée en monothérapie, la prise de poids moyenne était de 2 à 3 kg après un an. Ceci est comparable à ce qui a été observé avec le groupe de comparaison sous sulfonylurée. Dans le cadre d’essais sur des associations, lors desquels la pioglitazone a été associée à la metformine, la prise de poids moyenne après un an était de 1,5 kg et, dans le cas de l’association avec des sulfonylurées, de 2,8 kg. Dans les groupes de comparaison, l’adjonction de sulfonylurée à la metformine aboutissait à une prise de poids moyenne de 1,3 kg et l’adjonction de metformine en plus d’une sulfonylurée à une perte de poids moyenne de 1,0 kg.
Le poids doit être surveillé attentivement lors d’un traitement à la pioglitazone. Le traitement du diabète comprenant également un contrôle diététique, les patients devront suivre scrupuleusement leur régime alimentaire.
Interventions chirurgicales
Il convient d’interrompre la prise de metformine 48 heures préalablement à une importante intervention chirurgicale prévue sous narcose, anesthésie spinale ou épidurale. Le traitement par metformine peut être repris au plus tôt 48 heures suite à l’intervention, uniquement après la reprise de l’alimentation par voie orale et en présence d’une fonction rénale normale.
Produits de contraste contenant de l’iodé
L’administration par voie intravasculaire de produits de contraste contenant de l’iode dans le cadre d’examens radiologiques peut entraîner une insuffisance rénale. Cela étant susceptible de provoquer une accumulation de la metformine et une acidose lactique, le traitement par la metformine doit être interrompu 48 heures avant un tel examen, si la clairance de la créatinine ou le DFG < 60 ml/min. Le traitement par la metformine ne doit être poursuivi que si un contrôle de la fonction rénale n’a généré aucune aggravation supplémentaire 48 heures après l’examen par produit de contraste.
Fonction cardiaque
Les patients atteints d’insuffisance cardiaque présentent un risque élevé d’hypoxie et d’insuffisance rénale. Les patients atteints d’insuffisance cardiaque chronique stable peuvent recevoir un traitement par la metformine, les fonctions cardiaque et rénale devant être régulièrement contrôlées. La metformine est contre-indiquée chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque aiguë et décompensée.
Hématologie
Une faible diminution du taux d’hémoglobine moyen (réduction relative de 4,0%) et de l’hématocrite (réduction relative de 4,1%) est apparue suite à une hémodilution sous le traitement à la pioglitazone. Des changements similaires ont été observés avec la metformine (diminution relative de l’hémoglobine de 3–4% et de l’hématocrite de 3,6–4,1%) et, dans une moindre mesure, sous sulfonylurées (diminution relative de l’hémoglobine de 1–2% et de l’hématocrite de 1–3,2%) lors d’essais cliniques contrôlés avec la pioglitazone.
Troubles oculaires
L’apparition ou l’aggravation d’un œdème maculaire diabétique accompagnée d’une baisse de l’acuité visuelle a été rapportée chez des patients traités par des thiazolidinediones, y compris avec la pioglitazone. Une apparition concomitante d’œdèmes périphériques a en outre été observée chez un grand nombre de ces patients. On ignore s’il existe ou non un rapport direct entre la pioglitazone et l’œdème maculaire diabétique. Chez les patients présentant des troubles de la vision, il conviendra de prendre en considération Ia survenue éventuelle d’un œdème maculaire et de les soumettre, le cas échéant, à un examen ophtalmologique approprié.
Os
L’analyse des rapports d’événements indésirables d’études randomisées, contrôlées, en double aveugle avec la pioglitazone (8'100 patients sous pioglitazone et 7'400 patients sous traitement de comparaison avec une durée de traitement allant jusqu’à 3,5 ans) a montré une incidence accrue de fractures osseuses chez les femmes.
On a constaté des fractures chez 2,6% des femmes sous pioglitazone par rapport à 1,7% chez les femmes sous traitement de comparaison. Cela correspond à 1,9 fractures pour 100 années-patient sous pioglitazone et 1,1 fractures pour 100 années-patient sous traitement de comparaison. Chez les hommes, on n’observe aucune augmentation du taux de fracture sous pioglitazone par rapport au traitement de comparaison. La plupart des fractures observées chez les femmes sous pioglitazone concernaient l’avant-bras, la main et le poignet et/ou le pied, la cheville, le péroné et le tibia. Il faudrait tenir compte du risque de fracture chez les femmes lors d’un traitement de longue durée avec la pioglitazone.
Ovulation
Le traitement par la pioglitazone améliorant l'action de l'insuline, il peut provoquer la reprise de l'ovulation chez les patientes souffrant d'un syndrome de l'ovaire polycystique. Ces patientes seront donc exposées au risque d'une grossesse. Elles doivent en être informées. Si une patiente désire une grossesse ou si une grossesse survient, le traitement devra être arrêté (voir «Grossesse/Allaitement»).
Taux de vitamine B12
La metformine peut faire baisser le taux sérique de vitamine B12. Le risque d'un faible taux de vitamine B12 augmente avec la dose de metformine et la durée du traitement. Il est recommandé de contrôler les taux sériques de vitamine B12 à intervalles réguliers (p. ex. une fois par an).
Autres mesures de précaution
Tous les patients doivent poursuivre le régime avec une prise régulière de glucides répartie tout au long de la journée. Les patients en surpoids doivent suivre un régime impliquant une réduction de l’apport en calories et en lipides.
Les tests de laboratoire normalement réalisés à des fins de contrôle du diabète doivent avoir lieu de manière régulière et nécessitent le cas échéant une adaptation de la posologie.
Excipients
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c’est-à-dire qu’il est essentiellement «sans sodium».