Propriétés/Effets

Code ATC
N07BA03
Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
La varénicline a été spécifiquement développée pour le sevrage tabagique et se lie avec une affinité et une sélectivité élevées aux récepteurs nicotiniques neuronaux à l'acétylcholine α4β2, sur lesquels elle agit comme agoniste partiel, c'est-à-dire comme un composé ayant à la fois une activité agoniste et une activité antagoniste.
Les études électrophysiologiques in vitro et neurochimiques in vivo ont montré que la varénicline se lie aux récepteurs nicotiniques neuronaux à l'acétylcholine α4β2 et stimule l'activité induite par ces récepteurs, mais à un niveau significativement plus faible que la nicotine. La varénicline bloque la capacité de la nicotine à activer les récepteurs α4β2 et ainsi à stimuler la voie dopaminergique mésolimbique dans le système nerveux central. Ce mécanisme neuronal est sous-jacent au renforcement et à la récompense ressentis après avoir fumé. La varénicline est hautement sélective et se lie de manière plus puissante au sous-type de récepteurs α4β2 qu'aux autres récepteurs nicotiniques courants (>500 fois par rapport aux α3β4, >3'500 fois par rapport aux α7, >20'000 fois par rapport aux α1βγδ) ou qu'aux récepteurs et transporteurs non nicotiniques (>2'000 fois).
L'efficacité de Champix dans le sevrage tabagique est le résultat d'une activité agoniste partielle de la varénicline au niveau du récepteur nicotinique α4β2, où sa liaison produit un effet suffisant pour soulager les symptômes de besoin impérieux et de manque (activité agoniste), tout en entraînant simultanément une réduction des effets de récompense et de renforcement du tabagisme en empêchant la liaison de la nicotine aux récepteurs α4β2 (activité antagoniste).
Efficacité clinique
L'efficacité de Champix dans le sevrage tabagique a été démontrée dans trois essais cliniques impliquant un total de 2'619 fumeurs chroniques (≥10 cigarettes par jour).
Études cliniques comparatives
Deux essais cliniques identiques, en double aveugle, ont comparé de manière prospective l'efficacité de Champix (1 mg 2 fois par jour), du bupropion à libération prolongée (150 mg 2 fois par jour) et d'un placebo dans le sevrage tabagique. Dans ces études d'une durée de 52 semaines, les patients ont reçu un traitement pendant une période de 12 semaines, puis ont été observés pendant les 40 semaines suivantes.
Le critère primaire d'évaluation des deux études était le taux d'abstinence continu sur 4 semaines (CQR-4S), de la semaine 9 jusqu'à la semaine 12, confirmé par la mesure du monoxyde de carbone (CO). L'analyse de ce critère primaire d'évaluation a démontré la supériorité statistique de Champix sur le bupropion et le placebo.
Les principaux critères d'évaluation secondaires dans ces deux études ont été le taux d'abstinence continue (Continous Abstinence Rate, CA) et le taux d'abstinence à long terme (Long Term Quit Rate, LTQR) au bout de 52 semaines. Le taux de CA a été défini comme la proportion des participants traités qui n'ont pas fumé (pas même une bouffée de cigarette) entre la semaine 9 et la semaine 52 et dont la mesure du CO expiré a été ≤10 ppm. Le LTQR a été défini comme la proportion des participants traités qui ont satisfait le critère primaire au bout de 12 semaines de traitement et qui n'ont pas fumé plus de 6 jours pendant la phase sans traitement.
Dans les deux études, le CQR-4S (de la semaine 9 à la semaine 12) confirmé par la mesure du CO a été plus élevé chez les patients ayant reçu Champix que chez ceux du groupe placebo ou bupropion (p<0.0001). Sur la base de ce critère primaire, la probabilité d'arrêter de fumer a été, dans les deux études, respectivement 3.91 et 3.85 fois plus élevée sous Champix que sous placebo et respectivement 1.96 et 1.89 fois plus élevée sous Champix que sous bupropion.
Le CQR-4S (de la semaine 9 à la semaine 12), le taux de CA (de la semaine 9 à la semaine 52) et le LTQR (semaine 52) des études 1 et 2 sont résumés dans le tableau suivant:

a p<0.0001 vs placebo et bupropion;
b p<0.0001 vs placebo, p=0.0640 vs bupropion;
c p<0.0001 vs placebo, p=0.0161 vs bupropion;
d p<0.0001 vs placebo, p=0.0062 vs bupropion;
e p<0.0001 vs placebo, p=0.0205 vs bupropion.
Sur la base du critère d'évaluation secondaire du taux d'abstinence à long terme confirmé par la mesure du CO (pas même une bouffée de cigarette) de la semaine 9 à la semaine 52 (CA semaines 9-52), la probabilité dans les deux études d'arrêter de fumer a été respectivement 2.66 et 3.13 fois plus élevée sous Champix que sous placebo. Quant au LTQR, la probabilité dans les deux études d'arrêter de fumer a été respectivement 3.30 et 2.40 fois plus élevée sous Champix que sous placebo.
Besoin impérieux de fumer, symptômes de manque et renforcement du tabagisme
Dans les études 1 et 2, le besoin impérieux de fumer et les symptômes de manque ont été significativement réduits chez les patients sous Champix en comparaison du placebo. Champix a également réduit de manière significative les effets de renforcement du tabagisme qui peuvent perpétuer le comportement tabagique chez les patients qui fument au cours du traitement, en comparaison du placebo.
Études sur le maintien de l'abstinence
Une troisième étude a évalué le bénéfice d'un traitement supplémentaire de 12 semaines par Champix sur le maintien de l'abstinence. Les patients de cette étude (n=1'927) ont reçu Champix à la dose d'1 mg 2 fois par jour en ouvert pendant 12 semaines. Les patients qui avaient arrêté de fumer à la semaine 12 ont ensuite été randomisés pour recevoir soit Champix (1 mg 2 fois par jour) soit un placebo pendant 12 semaines supplémentaires. La durée totale de l'étude a été de 52 semaines.
Le critère d'évaluation primaire de l'étude a été le taux d'abstinence continue confirmé par la mesure du CO de la semaine 13 à la semaine 24 au cours de la phase de traitement en double aveugle. Les principaux critères d'évaluation secondaires ont été le taux d'abstinence continue (CA) de la semaine 13 à la semaine 52 et le taux d'abstinence à long terme (LTQR) après 52 semaines.
Cette étude a démontré le bénéfice d'un traitement supplémentaire de 12 semaines par Champix à la dose de 1 mg 2 fois par jour pour le maintien du sevrage tabagique en comparaison du placebo. La probabilité que l'abstinence soit maintenue à la semaine 24, après un traitement supplémentaire de 12 semaines par Champix, a été 2.47 fois plus élevée que sous placebo (p<0.0001). La supériorité par rapport au placebo en ce qui concerne le taux d'abstinence continue (CA) s'est maintenue jusqu'à la semaine 52 (odds ratio = 1.35, p=0.0126).
Les principaux résultats sont résumés dans le tableau suivant:

*p<0.0001 vs placebo, ** p=0.0126 vs placebo, *** p=0.0119 vs placebo
Date d'arrêt du tabac flexible entre les semaines 1 et 5
L'efficacité et la sécurité de Champix ont été étudiées chez des fumeurs qui avaient une date d'arrêt du tabac flexible située entre les semaines 1 et 5 de traitement. Dans cette étude de 24 semaines, les patients ont reçu 12 semaines de traitement suivies de 12 semaines sans traitement. Les taux d'abstinence tabagique continue sur 4 semaines (semaines 9 à 12), confirmés par la mesure du monoxyde de carbone (CO), observés pour Champix et le placebo étaient respectivement de 53.9% et 19.4% (différence = 34.5%, intervalle de confiance [IC] à 95%: 27.0%, 42.0%) et les taux d'abstinence tabagique continue des semaines 9 à 24 étaient de 35.2% (Champix) contre 12.7% (placebo) (différence = 22.5%, IC à 95%: 15.8%, 29.1%). On peut proposer aux patients qui ne veulent pas ou ne peuvent pas fixer une date d'arrêt du tabac cible au cours des semaines 1 et 2 de commencer le traitement et de choisir ensuite leur propre date d'arrêt tabagique dans les 5 semaines après le début du traitement.
Études chez des personnes traitées à nouveau par Champix
Champix a été étudié dans une étude en double aveugle, contrôlée par placebo incluant 494 personnes ayant déjà essayé d'arrêter de fumer avec la varénicline qui soit n'avaient pas réussi à arrêter de fumer, soit avaient recommencé à fumer après le traitement. Les participants à l'étude ont été répartis au hasard pour recevoir pendant 12 semaines un traitement soit par varénicline 1 mg 2 fois par jour (n=249) soit par placebo (n=245), avant un suivi pendant 40 semaines après le traitement. Les personnes incluses dans cette étude avaient déjà tenté d'arrêter de fumer avec un traitement de varénicline (pendant une durée de traitement totale de deux semaines au minimum). Cette tentative avait eu lieu au moins trois mois avant l'inclusion dans l'étude. En outre, ces personnes avaient fumé au moins quatre semaines avant l'inclusion dans l'étude.
Le CQR-4S (semaines 9 à 12) pour la varénicline et le placebo était respectivement de 45.0% et 11.8% (odds ratio 7.08, IC à 95% 4.34, 11.55; p<0.0001) et le taux de CA (semaines 9 à 52) était de 20.1% (varénicline) en comparaison de 3.3% pour le placebo (odds ratio 9.00; IC à 95% 3.97, 20.41; p<0.0001).
Les effets indésirables apparus dans cette étude étaient quantitativement et qualitativement similaires aux effets indésirables observés dans les études menées avant la commercialisation.
Approche progressive du sevrage tabagique
Champix a fait l'objet d'une étude en double aveugle, contrôlée par placebo, de 52 semaines portant sur 1'510 personnes qui ne voulaient pas ou ne pouvaient pas arrêter de fumer en quatre semaines, mais qui étaient disposées à réduire progressivement leur consommation de tabac pendant une période de 12 semaines précédant l'arrêt. Les personnes ont été randomisées dans un groupe traité par varénicline 1 mg 2 fois par jour (n=760) ou recevant un placebo (n=750) pendant 24 semaines et ont été suivis après le traitement jusqu'à la semaine 52. Il a été demandé à ces personnes de réduire le nombre de cigarettes fumées d'au moins 50% pour la fin des quatre premières semaines de traitement puis de 50% supplémentaires de la 4e à la 8e semaine de traitement, l'objectif étant d'atteindre une abstinence totale au bout de 12 semaines. Après la phase initiale de diminution progressive de 12 semaines, le traitement a été poursuivi pendant 12 semaines supplémentaires.
Le taux d'abstinence continue entre la 15e et la 24e semaine était de 32.1% dans le groupe varénicline contre 6.9% dans le groupe placebo (odds ratio 8.74; IC à 95% 6.09, 12.53; p<0.0001), et de 27.0% dans le groupe varénicline contre 9.9% dans le groupe placebo de la 21e à la 52e semaine (odds ratio 4.02; IC à 95% 2.94, 5.50; p<0.0001).
Dans cette étude, le profil de sécurité de Champix correspondait à celui des études menées avant la commercialisation.
Personnes atteintes de maladies cardiovasculaires
Champix a été évalué dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo chez des personnes âgées de 35 à 75 ans atteintes d'une maladie cardiovasculaire stable documentée (autre que l'hypertension ou en plus d'une hypertension) diagnostiquée depuis plus de 2 mois. Les sujets ont été randomisés pour recevoir Champix 1 mg 2 fois par jour (n=353) ou le placebo (n=350) pendant 12 semaines et ont ensuite été suivis pendant 40 semaines après le traitement. Les personnes traitées par Champix ont eu un taux d'abstinence confirmée par CO plus élevé de la semaine 9 à la semaine 12 (47%) ou de la semaine 9 à la semaine 52 (20%) en comparaison des participants sous placebo (14% ou 7%).
En comparaison des études menées avant la commercialisation, un nombre plus important d'événements cardiovasculaires plus diversifiés a été rapporté dans cette étude. Les cas de décès et les événements cardiovasculaires graves survenus pendant les 52 semaines de l'étude ont été évalués en aveugle par un comité indépendant. Les événements confirmés suivants ont été rapportés avec une fréquence ≥1% dans l'un des groupes de traitement pendant le traitement (ou dans les 30 jours suivant l'arrêt du traitement): infarctus du myocarde non mortel (1.1% pour Champix contre 0.3% pour le placebo) et hospitalisation pour angor (0.6% contre 1.1%). Les événements confirmés survenus pendant la période de suivi après le traitement jusqu'à la semaine 52 ont été: nécessité de revascularisation coronarienne (2.0% contre 0.6%), hospitalisation pour angor (1.7% contre 1.1%) et maladie vasculaire périphérique (MVP) nouvellement diagnostiquée ou admission pour le traitement d'une MVP (1.4% contre 0.6%). Certains des patients nécessitant une revascularisation coronarienne ont subi l'intervention dans le cadre de la prise en charge d'un infarctus du myocarde non mortel et d'une hospitalisation pour angor. Le décès d'origine cardiovasculaire est survenu chez 0.3% des patients dans le bras Champix et chez 0.6% des patients dans le bras placebo pendant la durée de l'étude de 52 semaines (voir «Mises en garde et précautions»).
Le tableau ci-dessous présente les événements cardiovasculaires et les décès confirmés en fonction de la phase de l'étude:

a Les personnes présentant plusieurs événements cardiovasculaires du même type pendant une phase de l'étude n'ont été comptées qu'une fois pendant cette phase.
Étude d'évaluation de la sécurité cardiovasculaire chez des patients présentant ou non des antécédents psychiatriques
La sécurité cardiovasculaire de la varénicline a été évaluée dans l'étude Cardiovascular Safety Assessment Study chez des personnes présentant ou non des antécédents psychiatriques (étude principale) et dans une étude de suivi sans traitement. Les participants à l'étude principale (n=8'058) avaient entre 18 et 75 ans et fumaient 10 cigarettes ou plus par jour. Pendant un traitement de 12 semaines, les sujets ont été randomisés 1:1:1:1 pour recevoir de la varénicline à 1 mg 2 fois par jour, du bupropion à 150 mg à libération prolongée 2 fois par jour, des patchs de substitution nicotinique (NRT) à 21 mg/jour dégressifs ou un placebo et ont été observés pendant 12 semaines supplémentaires après la fin du traitement. L'étude observationnelle de suivi sans traitement qui comprenait 4'595 des 6'293 sujets ayant terminé l'étude principale s'est poursuivie jusqu'à la semaine 52. Parmi tous les sujets traités, 1'749 (21.7%) présentaient un risque cardiovasculaire moyen et 644 (8.0%) un risque cardiovasculaire élevé selon le score Framingham.
Le critère cardiovasculaire principal a été le délai jusqu'à un événement indésirable cardiovasculaire majeur [major adverse cardiovascular event, (MACE)], défini par la mort cardiovasculaire, l'infarctus du myocarde non mortel ou l'accident vasculaire cérébral non mortel pendant le traitement. Les cas de décès et les événements cardiovasculaires ont été évalués en aveugle par un comité indépendant.
Le tableau suivant montre la fréquence des MACE et des risques relatifs (Hazard Ratios) contre placebo pour tous les groupes de traitement pendant la période de traitement, pendant la période de traitement plus 30 jours et jusqu'à la fin de l'étude.

Le tableau suivant montre la fréquence des MACE+ (défini comme tout MACE, ou comme une maladie artérielle périphérique occlusive, nouvelle ou s'aggravant, qui requiert une intervention, telle que la nécessité d'une revascularisation coronarienne ou d'une hospitalisation en raison d'un angor) ainsi que des décès (toutes causes) pour tous les groupes de traitement pendant le traitement, pendant le traitement plus 30 jours et jusqu'à la fin de l'étude.

En comparaison du placebo, le traitement par varénicline, bupropion et NRT n'a pas été associé à un risque accru d'événements cardiovasculaires indésirables chez les fumeurs traités sur une période allant jusqu'à 12 semaines et suivis pendant une période allant jusqu'à un an. Cependant, comme ces événements ne se produisaient qu'en nombre relativement faible, un lien ne peut être complètement exclu. Le nombre de participants ayant eu un MACE, MACE+ ou décédés (toutes causes) était similaire ou inférieur pour le groupe sous traitement par varénicline en comparaison du groupe placebo (voir «Mises en garde et précautions»).
Afin d'évaluer la sécurité cardiovasculaire de Champix, une méta-analyse de 15 études cliniques d'une durée de traitement ≥12 semaines a été réalisée. Ces études ont inclus un total de 7'002 patients (4'190 dans le groupe de traitement Champix, 2'812 dans le groupe sous placebo). L'étude décrite ci-dessus, menée chez des patients souffrant d'une maladie cardiovasculaire stable, a été incluse dans la méta-analyse.
L'analyse de la sécurité cardiovasculaire comportait la fréquence et la survenue d'événements indésirables cardiovasculaires significatifs (Major Adverse Cardiovascular Events [MACE], en tant que critère d'évaluation composite, définis par la mort cardiovasculaire, l'infarctus du myocarde non mortel et l'accident vasculaire cérébral non mortel).
Les résultats concernant le critère d'évaluation ont été évalués en aveugle par un comité indépendant. Pendant toute la période d'observation des études incluses dans la méta-analyse, un nombre infime de MACE a été observé: au cours de la période de traitement, ils étaient 7 (0.17%) chez les patients traités par Champix et 2 (0.07%) chez les patients traités par placebo, et pendant la période de traitement plus 30 jours, ils étaient 13 (0.31%) chez les patients traités par Champix et 6 (0.21%) chez les patients traités par placebo.
La méta-analyse a aussi révélé que la prise de Champix dans la période de traitement conduisait à un risque relatif (hazard ratio) de MACE de 2.83 (IC à 95%: 0.76, 10.55; p=0.12) et dans la période de traitement plus 30 jours à un risque relatif de MACE de 1.95 (IC à 95%: 0.79, 4.82; p=0.15). Cela correspond à une augmentation estimée de 6.5 MACE et 6.3 MACE pour 1'000 années-patient, correspondant à la période d'observation. Le risque relatif (hazard ratio) de MACE était supérieur chez les patients fumeurs présentant un ou plusieurs facteurs de risque cardio-vasculaires supplémentaires au risque des patients fumeurs sans facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire. Les taux de mortalité globale toutes causes confondues (Champix: 6 [0.14%], placebo: 7 [0.25%]) et de mortalité cardiovasculaire (Champix: 2 [0.05%], placebo: 2 [0.07%]) étaient similaires dans les bras Champix et placebo de la méta-analyse.
Patients présentant une dépression majeure
La varénicline a été étudiée au cours d'une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo menée chez 525 personnes souffrant d'une dépression majeure sans composante psychotique (DSM-IV TR), sous traitement stable par antidépresseurs et/ou ayant présenté au cours des 2 années précédentes un épisode de dépression majeure et qui avaient été traités avec succès. Les personnes âgées de 18 à 75 ans ont été réparties au hasard pour recevoir pendant 12 semaines un traitement soit par varénicline 1 mg 2 fois par jour, soit par placebo, avant un suivi pendant 40 semaines après le traitement. Les personnes traitées par varénicline avaient un taux d'abstinence confirmé par CO supérieur pendant la période s'étendant de la semaine 9 à la semaine 12 (35.9%) ainsi que de la semaine 9 à la semaine 52 (20.3%) en comparaison des personnes sous placebo (15.6% et 10.4%).
Les effets indésirables les plus fréquents (≥10%) chez les personnes sous varénicline étaient les nausées (27.0% vs 10.4% pour le placebo), les céphalées (16.8% vs 11.2%), des rêves anormaux (11.3% vs 8.2%), l'insomnie (10.9% vs 4.8%) et l'irritabilité (10.9% vs 8.2%). De plus, les événements psychiatriques suivants ont été rapportés chez ≥2% des patients dans les deux groupes de traitement (varénicline et placebo): états anxieux (7.0% vs 9.3%), agitation (6.6% vs 4.1%), dépression (6.6% vs 4.8%), tension (3.5% vs 3.0%), humeur morose (2.7% vs 3.7%), troubles du sommeil (2.7% vs 1.5%), hostilité (2.0% vs 0.4%) et nervosité (2.0% vs 1.9%). Les échelles psychiatriques n'ont montré aucune différence entre le groupe sous varénicline et le groupe placebo; pendant l'étude, aucune aggravation globale de la dépression n'est apparue, dans aucun groupe de traitement.
Le pourcentage de personnes présentant des idées suicidaires et/ou un comportement suicidaire était comparable dans les deux groupes de traitement (varénicline et placebo) pendant la période de traitement (6.0% et 7.5%) et la période de suivi sans traitement (6.2% et 5.8%). Pendant la période de traitement (Jour 73) un événement d'automutilation intentionnelle/tentative de suicide potentielle est survenu chez une personne du groupe placebo ayant une anamnèse de consommation abusive d'alcool. Chez une autre personne décédée à la suite d'une overdose de drogue illégale au Jour 76 après la dernière dose du médicament de l'étude dans le groupe de traitement avec la varénicline,l'hypothèse d'un suicide n'a pas pu être exclue.
Les principaux résultats concernant l'efficacité sont résumés dans le tableau suivant:

Personnes présentant une schizophrénie stable ou un trouble schizo-affectif
La sécurité d'emploi et la tolérance de la varénicline (1 mg 2 fois par jour) ont été étudiées au cours d'une étude en double aveugle, randomisée 2:1 (varénicline:placebo) incluant 128 fumeurs souffrant de schizophrénie stable ou d'un trouble schizo-affectif et traités par des médicaments antipsychotiques. Les sujets ont été traités pendant une période de 12 semaines par varénicline ou placebo, qui s'est prolongée d'une période de suivi sans traitement de 12 semaines.
Les effets indésirables les plus fréquents dans le groupe varénicline étaient la nausée (23.8% vs 14.0% pour le placebo), les céphalées (10.7% vs 18.6% pour le placebo) et les vomissements (10.7% vs 9.3% pour le placebo). Parmi les événements neuropsychiatriques rapportés avec une fréquence ≥5%, l'insomnie était le seul événement dont la fréquence était supérieure dans le groupe varénicline par rapport au groupe placebo (9.5% vs 4.7%).
Au total, dans les deux groupes de traitement, aucune aggravation de la schizophrénie n'a été démontrée (mesurée au moyen d'échelles psychiatriques), de même qu'aucune modification des signes extrapyramidaux.
Aussi bien avant l'inclusion dans l'étude (anamnèse) qu'après la clôture de la phase active de traitement (Jour 33 à 85 après la prise de la dernière dose), un pourcentage supérieur de participants du groupe varénicline a rapporté des idées suicidaires ou des comportements suicidaires en comparaison du groupe placebo. Pendant la phase active de traitement, l'incidence d'événements en lien avec le suicide était similaire (11% pour la varénicline vs 9.3% pour le placebo). Le pourcentage de sujets présentant des événements en lien avec le suicide est resté identique dans la phase active de traitement en comparaison de la phase de suivi sans traitement dans le groupe varénicline. Dans le groupe placebo, ce pourcentage était inférieur pendant la phase de suivi. Bien qu'aucun suicide n'ait abouti, une tentative de suicide perpétrée par une personne traitée par varénicline, dont l'anamnèse relevait déjà plusieurs tentatives de suicide similaires, a été rapportée. Bien que les données disponibles de cette étude soient insuffisantes pour pouvoir tirer des conclusions définitives, les données ne montrent pas qu'un traitement par varénicline induise ou renforce les tendances suicidaires chez les personnes présentant une schizophrénie stable ou un trouble schizo-affectif.
Étude de sécurité neuropsychiatrique chez les patients avec ou sans affections psychiatriques
La varénicline a été évaluée dans une étude comparative, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo et par traitement actif, portant sur des sujets avec et sans affections psychiatriques (cohorte psychiatrique: n=4'074, cohorte non psychiatrique: n=3'984). Les sujets âgés de 18 à 75 ans, qui fumaient au moins 10 cigarettes par jour, ont été randomisés 1:1:1:1 pour recevoir de la varénicline à 1 mg 2 fois par jour, du bupropion à 150 mg à libération prolongée 2 fois par jour, des patches de substitution nicotinique (NRT) à 21 mg/jour dégressifs ou un placebo. Le traitement a duré 12 semaines auxquelles a succédé un suivi de 12 semaines sans traitement.
Le critère d'évaluation primaire de sécurité était une association des effets indésirables neuropsychiatriques (NPS) suivants: expression sévère de l'anxiété, dépression, sentiment d'anomalie ou hostilité, ainsi que d'événements modérés ou graves d'agitation, d'agressivité, d'idées délirantes, d'hallucinations, d'idées d'homicide, de manies, de panique, de paranoïa, de psychoses, d'idées suicidaires, de comportement suicidaire ou de suicide accompli (voir «Mises en garde et précautions»).
Le tableau suivant montre les fréquences du critère primaire composite (événements NPS indésirables), ainsi que les risques relatifs (HR, IC à 95%) en comparaison du placebo dans la cohorte non psychiatrique de tous les groupes de traitement. En outre, le tableau indique le sous-ensemble qui ne comprend que des événements d'intensité sévère:

EI = effets indésirables
Les taux d'événements du critère composite étaient faibles dans tous les groupes de traitement, et similaires ou inférieurs à ceux du placebo pour chacun des traitements actifs. L'utilisation de varénicline, de bupropion et de NRT dans la cohorte non psychiatrique n'était pas associée à un risque significativement supérieur d'événements NPS indésirables dans le critère primaire composite par rapport au placebo (les IC à 95% étaient inférieurs ou égaux à zéro).
Comme le montre le tableau suivant, le pourcentage de patients présentant des idées suicidaires et/ou des comportements suicidaires selon l'échelle Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) dans le groupe sous varénicline était similaire au pourcentage enregistré dans le groupe sous placebo pendant le traitement et le suivi sans traitement:

Un suicide a été signalé chez un participant traité par placebo de la cohorte non psychiatrique pendant la phase de traitement.
Le tableau suivant montre le taux d'événements du critère primaire composite (événements NPS indésirables), ainsi que les risques relatifs (HR, IC à 95%) par rapport au placebo dans la cohorte psychiatrique. Différents composants du critère d'évaluation sont également répertoriés. En outre, le tableau indique le sous-ensemble du critère composite des EI NPS comportant les cas graves:

aSévérité = EI d'intensité sévère; bsévérité = EI d'intensité moyenne et sévère
En comparaison de la cohorte non psychiatrique, plus d'événements ont été rapportés chez les patients de la cohorte psychiatrique dans chaque groupe de traitement. L'incidence des événements du critère composite était plus élevée pour chacun des traitements actifs en comparaison du placebo. L'utilisation de varénicline, de bupropion et de NRT dans la cohorte psychiatrique n'était toutefois pas associée à un risque significativement supérieur d'événements NPS indésirables dans le critère primaire composite en comparaison du placebo (l'IC à 95% comprenait zéro).
Comme le montre le tableau suivant, dans la cohorte psychiatrique, le pourcentage de patients présentant des idées suicidaires et/ou des comportements suicidaires selon l'échelle Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) dans le groupe sous varénicline était similaire au pourcentage enregistré dans le groupe sous placebo pendant le traitement et le suivi sans traitement:

Dans la cohorte psychiatrique, aucun suicide accompli n'a été signalé.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez des patients traités par la varénicline dans cette étude étaient similaires à ceux observés dans les études avant commercialisation.
Dans les deux cohortes de patients traités par la varénicline, le taux d'abstinence confirmée par CO (CA) au cours des semaines 9 à 12 et 9 à 24 était plus élevé en comparaison des patients traités par le bupropion, des patches de substitution nicotinique ou un placebo.

Sécurité neuropsychiatrique: méta-analyses et études observationnelles
L'analyse des données d'études cliniques ne fournit aucune indication concernant un risque accru d'événements neuropsychiatriques graves sous varénicline par rapport au placebo. Des études observationnelles indépendantes ne montrent en outre aucun risque accru d'événements neuropsychiatriques graves chez les patients traités par varénicline en comparaison des patients recevant des produits de substitution nicotinique (NRT) ou du bupropion.
Analyse des études cliniques
Afin d'évaluer les idées et comportements suicidaires tels que rapportés sur l'échelle Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS), une méta-analyse a été menée sur 5 études randomisées, en double aveugle, contrôlées par placebo portant sur 1'907 patients (1'130 sous varénicline, 777 sous placebo). Cette méta-analyse englobait une étude (n=127) portant sur des patients présentant des antécédents de schizophrénie ou de troubles schizo-affectifs et une autre (n=525) portant sur des patients présentant des antécédents de dépression. Les résultats ne montraient aucune augmentation de l'incidence des idées et/ou comportements suicidaires chez les patients traités par varénicline en comparaison des patients ayant reçu le placebo (cf. tableau ci-dessous). Sur les 55 patients ayant rapporté des idées ou comportements suicidaires, 48 (24 sous varénicline, 24 sous placebo) provenaient des deux études dont les patients présentaient des antécédents de schizophrénie, de troubles schizo-affectifs ou de dépression. Les trois autres études n'ont rapporté que peu de cas de ces événements (4 sous varénicline, 3 sous placebo).
Nombre de patients et risque relatif d'idées et/ou comportements suicidaires selon l'échelle C-SSRS dans une méta-analyse de 5 études cliniques:

* Parmi les cas rapportés, un patient présentait un comportement suicidaire dans chaque bras d'étude.
** Patients présentant des événements jusqu'à 30 jours après le traitement; les pourcentages n'ont pas été pondérés par l'étude.
# RR de taux d'incidence par 100 années-patient.
Une méta-analyse de 18 études cliniques en double aveugle, randomisées, contrôlées par placebo, réalisée pour évaluer la sécurité neuropsychiatrique de la varénicline, englobait les 5 études susmentionnées, en utilisant l'échelle C-SSRS et en incluant au total 8'521 patients (5'072 sous varénicline, 3'449 sous placebo), dont certains avaient présenté des affections psychiatriques. À l'exception des troubles de sommeil, les résultats indiquaient une incidence similaire des événements indésirables neuropsychiatriques chez les patients traités par varénicline en comparaison des patients ayant reçu le placebo, avec un risque relatif (RR) de 1.01 (IC à 95%: 0.88, 1.15). Les données regroupées de ces 18 études montraient un taux d'incidence similaire des différentes catégories d'événements psychiatriques chez les patients traités par varénicline en comparaison aux patients ayant reçu le placebo. Le tableau suivant décrit les catégories d'effets indésirables les plus fréquemment rapportées (≥1%) liés à la sécurité psychiatrique, à l'exception des troubles et anomalies du sommeil.
Événements indésirables psychiatriques survenus chez ≥1% des patients d'après les données regroupées de 18 études cliniques:

* s.p. = sans précision
Les chiffres (pourcentages) représentent le nombre de patients ayant rapporté l'événement.
Études observationnelles
Quatre études observationnelles portant chacune sur 10'000 à 30'000 patients sous varénicline dans les analyses ajustées, ont comparé le risque d'événements neuropsychiatriques graves, y compris les hospitalisations neuropsychiatriques et d'automutilation mortelle ou non, chez les patients traités par varénicline par rapport à des patients recevant des produits de substitution nicotinique (NRT) ou du bupropion. Toutes les études étaient des études de cohorte rétrospectives portant sur des patients avec et sans antécédents psychiatriques. Toutes les études utilisaient des méthodes statistiques afin de contrôler les facteurs de confusion, y compris la prescription préférentielle de varénicline chez les patients en meilleure santé, même si la présence de facteurs de confusion résiduels ne peut toutefois être exclue.
Deux de ces études n'ont trouvé aucune différence de risque d'hospitalisations neuropsychiatriques entre les patients traités par varénicline et les utilisateurs de patches nicotiniques (risque relatif [hazard ratio HR] 1.14; (IC) à 95%: 0.56, 2.34 lors de la première étude et 0.76; IC à 95%: 0.40, 1.46 lors de la deuxième étude). En raison de la conception des études, les possibilités d'identification des différences sont limitées. La troisième étude n'a relevé aucune différence de risque d'événements indésirables psychiatriques diagnostiqués au cours d'une consultation au service des urgences ou d'une admission à l'hôpital entre les utilisateurs de varénicline et de bupropion (HR 0.85; IC à 95%: 0.55, 1.30). D'après les rapports post-commercialisation, le bupropion peut être associé à des événements indésirables neuropsychiatriques. La quatrième étude n'a donné aucune indication d'un risque accru d'automutilation mortelle ou non (HR de 0.88; IC à 95%: 0.52, 1.49) chez les patients traités par varénicline en comparaison des patients recevant des produits de substitution nicotinique (NRT). La survenue de suicides accomplis dans les 3 mois suivant le début d'un traitement médicamenteux quelconque était rare (2 cas sur 31'260 utilisateurs de varénicline contre 6 cas sur 81'545 utilisateurs de NRT).
Autres études observationnelles
Étude de cohortes sur la grossesse
Une étude de cohortes basée sur la population a comparé les nourrissons exposés à la varénicline in utero (n=335) à des nourrissons de mères qui avaient fumé pendant la grossesse (n=78'412) et à des nourrissons de mères qui n'avaient pas fumé (n=806'438). Dans cette étude, les nourrissons exposés à la varénicline in utero n'ont pas présenté de risque de malformations congénitales plus élevé (3.6%) que les nourrissons de mères qui avaient fumé pendant la grossesse (4.3%), ou de mères non fumeuses (4.2%). Le risque de survenue d'une mortinatalité (0.3%, 0.5% et 0.3%), d'une trop petite taille pour l'âge de gestation (12.5%, 17.1% et 9.1%), d'une naissance prématurée (7.5%, 7.9% et 5.8%) ou d'une rupture prématurée des membranes (3.6%, 5.4% et 3.8%) a été similaire lors de l'exposition à la varénicline in utero et n'a pas augmenté par rapport à l'exposition des nourrissons nés de mères fumeuses et non fumeuses (voir «Grossesse, Allaitement»).
Pédiatrie
L'efficacité et la sécurité de la varénicline ont été évaluées dans une étude randomisée en double aveugle contrôlée contre placebo incluant 312 patients âgés de 12 à 19 ans, qui avaient fumé au moins 5 cigarettes par jour en moyenne au cours des 30 jours précédant le recrutement et avaient obtenu au moins 4 points au test de dépendance de la nicotine de Fagerström. Les patients ont été stratifiés en fonction de l'âge (12 à 16 ans et 17 à 19 ans) et du poids corporel (≤55 kg et >55 kg). Après une titration de deux semaines, les patients randomisés pour recevoir la varénicline et d'un poids corporel >55 kg ont reçu 1 mg deux fois par jour (groupe à haute dose) ou 0.5 mg deux fois par jour (groupe à faible dose). Les patients d'un poids corporel ≤55 kg ont reçu 0.5 mg deux fois par jour (groupe à haute dose) ou 0.5 mg une fois par jour (groupe à faible dose). Les patients ont reçu le traitement pendant 12 semaines, suivies d'une période sans traitement de 40 semaines, et ont bénéficié de conseils adaptés à leur âge pendant toute la durée de l'étude.
Les résultats de l'étude ont montré qu'aucune des deux doses de varénicline n'a augmenté significativement les taux d'abstinence de la semaine 9 à la semaine 12 par rapport au placebo, que ce soit chez les patients âgés de 12 à 19 ans ou chez les patients âgés de 12 à 16 ans. L'étude n'était pas conçue de sorte à évaluer l'efficacité chez les fumeurs adolescents âgés de 17 à 19 ans. Aucune conclusion ne peut donc en être tirée pour ce groupe d'âge. Le profil de sécurité de la varénicline dans cette étude était cohérent avec celui des études menées chez des patients adultes. Toutefois, ces données ne sont globalement pas suffisantes pour démontrer la sécurité d'utilisation de la varénicline chez les patients pédiatriques (voir «Posologie/Mode d'emploi – Enfants et adolescents» et «Pharmacocinétique – Enfants et adolescents»).