Propriétés/Effets

Code ATC
A10BJ01
Classification pharmacothérapeutique: hypoglycémiants.
Mécanisme d'action
L'exénatide est un agoniste du récepteur du glucagon-like peptide-1 (GLP-1) présentant plusieurs actions antihyperglycémiantes du glucagon-like peptide-1 (GLP-1). La séquence d'acides aminés de l'exénatide correspond partiellement à celle du GLP-1 humain. In vitro, l'exénatide se lie et active les récepteurs humains connus du GLP-1, son mécanisme d'action utilisant l'AMP cyclique et/ou d'autres voies de transmission intracellulaires.
L'exénatide augmente de façon glucose-dépendante la synthèse et la sécrétion d'insuline par les cellules bêta pancréatiques. Lorsque la glycémie diminue, la sécrétion d'insuline diminue, réduisant ainsi le risque hypoglycémique (voir «Mises en garde et précautions»).
Byetta inhibe la sécrétion de glucagon, connue pour être anormalement élevée dans le diabète de type 2. Des concentrations plus faibles de glucagon conduisent à une diminution de la production de glucose hépatique. En réponse à une hypoglycémie, l'exénatide n'inhibe cependant pas la réponse normale du glucagon et celle d'autres hormones.
Byetta ralentit la vidange gastrique diminuant ainsi le taux d'absorption intestinal du glucose provenant de la nourriture.
Pharmacodynamique
Byetta améliore le contrôle glycémique des patients présentant un diabète de type 2 en diminuant de manière immédiate et durable les glycémies à jeun et post-prandiales.
Dans le cadre d'études comparatives contrôlées, on a observé sous Byetta une diminution significative des accidents glycémiques postprandiaux par rapport à l'insuline glargine (p <0,0001) et à l'insuline asparte biphasique (p <0,0001).
Figure 1: Profils glycémiques à 7 points automesurés (moyenne des moindres carrés) au début et à la fin d'études contrôlées de 26 semaines et de 52 semaines versus insuline
Étude sur 26 semaines (patients en intent to treat [n= 549]) et étude sur 52 semaines (patients en intent to treat [n= 501], dernière observation reportée)

Une réduction postprandiale des accidents glycémiques a été confirmée par des études utilisant des repas tests.
Études pédiatriques portant sur l'exénatide
L'efficacité et la sécurité de Byetta ont été évaluées dans le cadre d'une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, d'une durée de 28 semaines, réalisée chez 120 patients atteints de diabète de type 2, âgés de 10 à 17 ans, qui présentaient une valeur de HbA1c de 6,5% à 10,5%. Les patients étaient naïfs d'antibiotiques ou ont été traités par la metformine seule, par une sulfonylurée seule ou par la metformine associée à une sulfonylurée. Ils ont reçu deux fois par jour un traitement par Byetta 5 µg, par Byetta 10 µg ou une dose équivalente de placebo pendant 28 semaines. Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la modification de la valeur de HbA1c de l'inclusion à l'échéance maximale de 28 semaines de traitement. La différence de traitement (doses regroupées) par rapport au placebo n'était statistiquement pas significative.
Efficacité clinique
Byetta (5 µg BID pendant 4 semaines, puis 10 µg BID) associé à la metformine et à une sulfonylurée a amélioré significativement (statistiquement et cliniquement) le contrôle glycémique mesuré par la diminution de la valeur de HbA1c. Il a été montré que cet effet était comparable à celui de l'insuline glargine dans une étude de 26 semaines et à celui de l'insuline asparte biphasique dans une étude de 52 semaines.
Tableau 3: Valeurs moyennes¹ de HbA1c dans les études comparatives contrôlées par l'insuline (par protocole et par patient)

¹ La LS mean change (modification moyenne de la valeur initiale) de la HbA1c est basée sur le modèle statistique et ne correspond donc pas à la simple différence arithmétique entre valeurs initiales et valeurs finales.
² Les intervalles de confiance à 95% de la modification entre les traitements se situaient entre –0,18% et 0,13%.
³ Les intervalles de confiance à 95% de la modification entre les traitements se situaient entre –0,33% et 0,04%.
Une diminution semblable (env. 1%) de la valeur de HbA1c est apparue sous la dose de 10 µg BID dans des études contrôlées par placebo au bout de 30 semaines, indépendamment du fait que Byetta soit associé à la metformine, à une sulfonylurée ou à une association des deux. On a généralement constaté une diminution de la valeur de HbA1c 12 semaines après le début du traitement. 40% environ des patients ont atteint la valeur cible de HbA1c ≤7,0%. On a constaté dans des études non contrôlées que cette baisse de HbA1c se maintenait jusqu'à 82 semaines.
Byetta n'a pas eu d'effet indésirable sur les paramètres lipidiques. On a observé une tendance à la baisse des triglycérides. L'amélioration des taux des high density lipoprotein et des triglycérides est en corrélation avec une perte de poids plus grande à la semaine 82 chez les patients sous Byetta.
Les études cliniques sur Byetta ont montré des améliorations de la fonction des cellules bêta sur la base d'indicateurs comme le Homeostase Modell Assessment (HOMA-B) de la fonction des cellules bêta et le rapport entre la pro-insuline et l'insuline ainsi qu'à des modèles mathématiques basés sur les taux de glucose et d'insuline postprandiaux.
Dans l'étude comparative de 52 semaines contre l'insuline, Byetta (5 µg BID sur 4 semaines, puis 10 µg BID), associé à la metformine et à une sulfonylurée, a amélioré de 32% le résultat de HOMA-B. Ce résultat est comparable avec celui des études contrôlées par placebo.
On a observé une diminution significative du rapport pro-insuline/insuline de 0,38 (depuis un rapport initial de 0,74) dans le bras sous 10 µg BID des études des associations contrôlées par placebo à la semaine 30.
Byetta a aussi montré une amélioration de la fonction des cellules bêta de patients par la restauration de la première phase de la sécrétion d'insuline et a amélioré la seconde phase de sécrétion d'insuline en réaction à un bolus intraveineux de glucose.
Byetta a entraîné une diminution de poids corporel des patients dans les études de phase 3 (comparatives contrôlées par placebo et par l'insuline). Des patients, qui sont restés dans une extension non contrôlée ouverte des études contrôlées par placebo, ont encore perdu du poids durant les 82 semaines du traitement.
Dans une étude comparative de 26 semaines contre l'insuline glargine, on a constaté une perte de poids de 2,3 kg (2,6%), et dans une étude comparative de 52 semaines contre l'insuline asparte biphasique une perte de poids de 2,5 kg (2,7%) par rapport au poids corporel initial, alors que l'insulinothérapie a été associée à une augmentation de poids. Les différences thérapeutiques (Byetta moins le produit de référence) étaient de –4,1 kg dans l'étude de 26 semaines et –5,4 kg dans l'étude de 52 semaines. Une perte de poids semblable a été constatée dans les études de 32 semaines contrôlées par placebo.
On a constaté une diminution comparable du poids corporel chez les patients traités avec Byetta, indépendamment de la survenue de nausées.
Une diminution de la prise alimentaire due à une diminution de l'appétit et à une survenue plus rapide de la satiété a été démontrée lors de l'administration d'exénatide.
L'association de Byetta avec des thiazolidinediones a fait l'objet de deux études contrôlées par placebo: l'une sur 16 semaines et l'autre sur 26 semaines, avec 121 et 111 patients sous Byetta et 112 et 54 patients sous placebo, chaque fois en complément d'un traitement existant à la thiazolidinedione, avec ou sans metformine. Byetta (5 µg deux fois par jour pendant 4 semaines, suivi de 10 µg deux fois par jour) a conduit au cours de l'étude sur 16 semaines à des réductions statistiquement significatives des valeurs initiales de HbA1c par rapport au placebo ¬(–0,7% contre +0,1%), ainsi qu'à une diminution significative du poids corporel (–1,5 contre 0 kg). L'étude sur 26 semaines a donné des résultats comparables avec des réductions significatives des valeurs initiales de HbA1c par rapport au placebo (–0,8% contre –0,1%). Les changements de poids corporel entre le début et la fin de l'étude n'ont pas montré de différences significatives entre les groupes (–1,4 contre –0,8 kg).
Lorsque Byetta a été administré en association avec une thiazolidinedione, l'incidence des hypoglycémies a été semblable à celle du placebo associé à une thiazolidinedione. Chez les patients de plus de 65 ans et chez les insuffisants rénaux, on dispose d'une expérience limitée. L'incidence et le genre des autres effets indésirables observés ont été comparables à ceux observés dans les études cliniques contrôlées de 30 semaines avec une sulfonylurée, de la metformine ou avec les deux à la fois.
Dans une étude de 30 semaines, Byetta (5 µg deux fois par jour pendant 4 semaines puis 10 µg deux fois par jour) ou un placebo ont été ajoutés à l'insuline glargine (avec ou sans metformine, pioglitazone ou les deux). Au cours de l'étude, la dose d'insuline glargine a été ajustée dans les deux bras de traitement en utilisant un algorithme qui reflète les pratiques cliniques courantes pour obtenir une glycémie à jeun d'approximativement 5,6 mmol/l. L'âge moyen des sujets traités était de 59 ans et la durée du diabète était en moyenne de 12,3 ans.
A la fin de l'étude, Byetta (n= 137) a démontré une diminution statistiquement significative de l'HbA1c et du poids par rapport au placebo (n= 122). Byetta a diminué l'HbA1c de 1,7% (pour une HbA1c initiale de 8,3%) alors que sous placebo, l'HbA1c a diminué de 1,0% (pour une HbA1c initiale de 8,5%). Le pourcentage de patients atteignant une HbA1c <7% et une HbA1c ≤6,5% était de 56% et 42% avec Byetta et de 29% et 13% avec le placebo. Une perte de poids de 1,8 kg par rapport à un poids initial de 95 kg a été observée avec Byetta alors qu'un gain de poids de 1,0 kg par rapport à un poids initial de 94 kg a été observé avec le placebo.
Dans le bras Byetta, la dose journalière d'insuline a été augmentée de 13 unités comparativement à 20 unités pour le bras placebo. Byetta a diminué la glycémie à jeun de 1,3 mmol/l par rapport à 0,9 mmol/l pour le placebo. Une diminution significative des glycémies post-prandiales a été observée dans le bras Byetta par rapport au placebo au petit déjeuner (–2,0 versus –0,2 mmol/l) et au dîner (–1,6 versus + 0,1 mmol/l). Pour le repas du midi, il n'y a pas eu de différence entre les deux traitements.
Par rapport au placebo, Byetta a été associé à une réduction significative de la pression artérielle systolique (–2,7 mmHg sous Byetta vs +1,7 mmHg sous placebo) et diastolique (–1,7 mmHg sous Byetta vs +1,7 mmHg sous placebo).
Dans une étude de 24 semaines, de l'insuline lispro protamine en suspension ou de l'insuline glargine ont été ajoutées à un traitement préexistant de Byetta associé à la metformine, à la metformine et un sulfamide hypoglycémiant ou à la metformine et la pioglitazone. L'HbA1c a diminué de 1,2% (n= 170) et de 1,4% (n= 167) respectivement, pour une valeur initiale de 8,2%. Une augmentation de poids de 0,2 kg a été observée pour les patients traités par insuline lispro protamine en suspension et une augmentation de poids de 0,6 kg a été observée pour les patients traités par insuline glargine, pour une valeur initiale de 102 kg et 103 kg, respectivement.