Effets indésirables

Dans le Tableau 1, figurent les réactions indésirables enregistrées lors des essais cliniques comparatifs de phase 3 contrôlés par placebo, insuline glargine et par un mélange de 30% d'insuline asparte soluble/70% d'insuline asparte sous forme de cristaux de protamine (insuline asparte biphasique), au cours desquels les patients ont reçu de la metformine et/ou une sulfonylurée en plus de Byetta ou du produit de référence.
Le tableau présente les réactions indésirables qui se sont produites avec une incidence ≥5% et plus fréquemment parmi les patients sous Byetta que parmi ceux sous insuline ou sous placebo. Le tableau contient en outre les réactions indésirables qui sont survenues avec une incidence ≥1% et avec une incidence significativement plus élevée au plan statistique et/ou une incidence ≥2 fois supérieure chez les patients sous Byetta à celle chez ceux sous insuline ou placebo.
Ces réactions sont classées ci-après selon la terminologie MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities) en fonction des systèmes d'organes et de leurs fréquences absolues. Les degrés de fréquence sont définis comme suit: très fréquents (≥1/10) et fréquents (≥1/100 à <1/10).
Tableau 1: Réactions indésirables dans des études de phase 3 contrôlées de longue durée

N= 1498 patients traités en ITT (intent-to-treat) avec l'exénatide.
¹ Au cours d'essais cliniques comparatifs contrôlés par l'insuline dans lesquels on a administré de manière concomitante de la metformine et une sulfonylurée, l'incidence de ces effets a été la même chez les patients sous insuline et sous Byetta.
Lorsque Byetta était utilisé en association à un traitement par insuline basale, les effets indésirables observés et leurs incidences étaient similaires à ceux observés dans les essais cliniques contrôlés avec l'exénatide en monothérapie, ou associé à la metformine et/ou un sulfamide hypoglycémiant, ou associé à une thiazolidinedione avec ou sans metformine.
Hypoglycémie
Il n'y a pas eu de différence dans l'incidence des épisodes hypoglycémiques chez les patients sous Byetta et metformine et ceux sous placebo et metformine. Dans les études impliquant des patients traités par Byetta et une sulfonylurée (avec ou sans metformine), l'hypoglycémie a semblé dépendre autant de la posologie de Byetta que de celle de la sulfonylurée. La plupart des épisodes hypoglycémiques étaient d'intensité légère à modérée sévère et ont disparu avec l'administration orale d'hydrates de carbone (Tableau 2).
Tableau 2: Incidence des épisodes hypoglycémiques lors d'un traitement antidiabétique concomitant au cours d'études contrôlées par placebo d'une durée de 30 semaines

BID: deux fois par jour.
Dans des études actives de longue durée (26 semaines ou davantage), dans lesquelles tous les patients ont reçu, en plus de Byetta, de la metformine et une sulfonylurée, l'incidence des épisodes hypoglycémiques a été la même, tant sous Byetta que sous insuline (tant sous insuline glargine que sous insuline asparte biphasique). Les patients sous Byetta ont rapporté moins d'épisodes hypoglycémiques nocturnes que les patients sous insuline, que ce soit dans l'étude comparative avec l'insuline glargine (p <0,0001) que dans l'étude comparative avec l'insuline asparte biphasique (p= 0,0384).
Dans une étude de 30 semaines, lorsque Byetta ou un placebo étaient ajoutés à un traitement préexistant par insuline basale (insuline glargine), la dose d'insuline basale avait été diminuée de 20% chez les patients ayant une HbA1c ≤8,0%, selon le protocole de l'étude, afin de minimiser le risque d'hypoglycémie. L'insuline basale a été titrée dans les deux bras de traitement afin d'obtenir une valeur cible de glycémie à jeun.
Dans une étude de 24 semaines, de l'insuline lispro protamine en suspension ou de l'insuline glargine ont été ajoutées à un traitement préexistant de Byetta associé à la metformine seule, ou associé à la metformine et une thiazolidinedione (voir section «Efficacité clinique»).
Effets indésirables identifiés après la mise sur le marché
Les effets indésirables suivants ont été rapportés depuis la commercialisation de Byetta:
Troubles hématologiques et du système lymphatique: fréquence indéterminée: thrombocytopénie induite par les médicaments.
Affections du système immunitaire: cas très rares de réaction anaphylactique.
Troubles du métabolisme et de la nutrition: déshydratation, généralement associée à des nausées, des vomissements et/ou une diarrhée, et pour quelques cas, associée à une élévation de la créatinine sérique, rapide perte de poids (voir rubrique «Mises en garde et précautions»), Hypoglycémies.
Affections du système nerveux: troubles du goût, somnolence.
Affections gastro-intestinales: éructation, constipation, flatulence, pancréatite aiguë, retard de la vidange gastrique*;#, occlusion intestinale (rare)$,#.
Affections hépatobiliaires: cholélithiase et cholécystite (occasionnels)#.
Affections du rein et des voies urinaires: insuffisance rénale, en partie incluant une défaillance rénale aiguë avec nécessité de dialyse. Aggravation d'une insuffisance rénale chronique.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané: rash maculaire, rash papulaire, prurit, urticaire, œdème angioneurotique, alopécie (rare).
Investigations: augmentation du temps de thromboplastine lors de l'utilisation concomitante avec la warfarine, quelques cas rapportés associés à des saignements (voir rubrique «Interactions»).
* Les événements de retard de vidange gastrique comprennent les termes préférentiels suivants: trouble de la vidange gastrique, hypomobilité gastro-intestinale, trouble de la motilité gastro-intestinale et hypomotilité gastrique.
$ Les événements d'obstruction intestinale comprennent l'occlusion gastro-intestinale, l'occlusion intestinale, l'occlusion de l'intestin grêle, l'iléus, le subiléus et l'iléus paralytique.
# Le taux est basé sur les études relatives à la sécurité et l'efficacité achevées portant sur Byetta (au total n = 5763) et inclut une étude réalisée chez des patients non diabétiques et le suivi pendant la journée qui suit l'administration de la dernière dose et la phase d'extension.
Description de certains effets indésirables
Nausées
Les effets indésirables rapportés le plus fréquemment étaient des nausées d'intensité légère à modérée qui étaient doses-dépendantes. Chez la plupart des patients ayant présenté des nausées lors de l'initiation du traitement, la fréquence et la sévérité des nausées ont diminué avec la poursuite du traitement.
Dans les études contrôlées à long terme (16 semaines ou plus), l'incidence des sorties d'études pour effets indésirables était de 8% chez les patients traités par Byetta, de 2% chez les patients traités par placebo ou par l'insuline. Chez les patients traités par Byetta, les effets indésirables ayant le plus fréquemment conduit à une sortie d'étude étaient des nausées (4% des patients) et des vomissements (1%). Chez les patients traités par placebo ou par insuline, l'incidence des sorties d'étude était de moins de 1% pour des nausées et de 0% pour des vomissements.
Dans les études d'extension en ouvert à 82 semaines, les patients traités par Byetta ont présenté des effets indésirables similaires à ceux observés lors des études contrôlées.
Réactions au site d'injection
Des réactions au site d'injection ont été rapportées chez environ 5,1% des patients recevant Byetta dans les études contrôlées à long terme (16 semaines ou plus). La plupart du temps, ces réactions étaient d'intensité légère et n'ont généralement pas entraîné l'arrêt de Byetta.
Immunogénicité
Compte tenu des propriétés potentiellement immunogènes des protéines et des peptides à usage pharmaceutique, les patients traités par Byetta peuvent développer des anticorps anti-exénatide. Chez la plupart des patients développant des anticorps, le taux d'anticorps a diminué au cours du temps et est resté faible pendant 82 semaines.
Dans des études contrôlées versus placebo, 38% des patients présentaient un taux faible d'anticorps anti-exénatide à 30 semaines. Dans ce groupe de patients, le contrôle glycémique (HbA1c) était généralement comparable à celui observé chez les patients ne présentant pas d'anticorps. 6% des patients présentaient un taux plus élevé d'anticorps à 30 semaines. Environ la moitié de ces 6% (3% du nombre total de patients ayant reçu Byetta dans les études contrôlées) n'ont pas présenté de réponse glycémique apparente à Byetta. Dans les études contrôlées comparatives versus insuline, l'efficacité et les effets indésirables observés ont été comparables chez les patients traités par Byetta, quel que soit le taux d'anticorps.
Les patients qui développent des anticorps anti-exénatide ont tendance à avoir plus souvent des réactions au site d'injection (rougeurs cutanées et démangeaisons), le genre et la fréquence des autres effets indésirables chez les patients sous exénatide, avec et sans anticorps, sont toutefois comparables.
L'étude d'échantillons sanguins avec anticorps anti-exénatide, provenant d'une étude à long terme non contrôlée, n'a montré aucune réaction croisée significative avec des peptides endogènes similaires (glucagon ou GLP-1).
Thrombocytopénie induite par les médicaments
Après la commercialisation, des cas de thrombocytopénie induite par les médicaments qui était causée par des anticorps plaquettaires dépendant de l'exénatide ont été rapportés. La thrombocytopénie induite par les médicaments est une réaction à médiation immunitaire provoquée par des anticorps induits par les médicaments dirigés contre les plaquettes. Ces anticorps provoquent la destruction des plaquettes en présence du médicament sensibilisateur.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.