Données précliniques

Aucune mutagénicité ou clastogénicité n'a été observée dans une série d'études in vitro menées sur l'abatacept. Dans une étude de carcinogénicité chez la souris, des augmentations de l'incidence des lymphomes et des tumeurs des glandes mammaires (chez les femelles) ont été observées. L'augmentation de l'incidence des lymphomes et des tumeurs mammaires observées chez des souris traitées par abatacept pourrait être associée à un contrôle réduit du virus de la leucémie murine et du virus de la tumeur mammaire de la souris dans le cadre d'une immunomodulation prolongée. Dans une étude de toxicité d'un an chez des singes Cynomolgus, l'abatacept n'a été associé à aucune toxicité significative. Les effets pharmacologiques réversibles allaient de légères diminutions passagères des IgG sériques à une déplétion lymphoïde minime à sévère des centres germinaux dans la rate et/ou dans les ganglions lymphatiques. Chez le rat, l'abatacept n'a provoqué aucun effet indésirable sur la fertilité masculine ou féminine. Aucun signe de lymphome ou de changement morphologique prénéoplasique n'a été observé malgré la présence du lymphocryptovirus, connu pour causer de telles lésions chez les singes immunodéprimés sur une période correspondant à la durée de cette étude. La signification de ces résultats pour l'utilisation clinique d'ORENCIA est inconnue.
Des études sur le développement embryo-fœtal ont été menées avec l'abatacept chez des souris, des rats et des lapins à des doses 20 à 30 fois supérieures à la dose de 10 mg/kg administrée chez l'homme, sans que l'on ait constaté d'effets indésirables sur la progéniture. Chez les rats et les lapins, l'exposition à l'abatacept, basée sur l'ASC, a été jusqu'à 29 fois supérieure à l'exposition de l'homme à la dose de 10 mg/kg. L'abatacept traverse la barrière placentaire. Dans une étude de développement pré- et postnatale menée avec l'abatacept chez des rats, aucun effet indésirable n'a été observé chez les jeunes des femelles ayant reçu l'abatacept à des doses allant jusqu'à 45 mg/kg, correspondant (sur la base de l'ASC) à 3 fois l'exposition de l'homme à la dose de 10 mg/kg. A une dose de 200 mg/kg correspondant, sur la base de l'ASC, à 11 fois l'exposition humaine à la dose de 10 mg/kg, des modifications limitées de la fonction immunitaire (réponse humorale dépendante des lymphocytes T multipliée par 9 chez les jeunes femelles et inflammation de la thyroïde chez une jeune femelle sur une population de 10 jeunes mâles et 10 jeunes femelles étudiés à cette dose) ont été observées.
Dans une étude de 6 mois sur la souris, des inflammations multifocales chroniques, des infiltrats lymphocytaires et des dégénérescences tubulaires ont été observés au niveau des reins à des doses supérieures ou égales à 65 mg/kg. Les causes de ces effets et leur signification pour l'homme n'ont pas été établies.
Aucune étude préclinique n'a été faite sur l'abatacept en association avec le méthotrexate ou un autre antirhumatismal de fond (DMARD).
Études précliniques pertinentes pour la population pédiatrique
Les études chez les rats exposés à l'abatacept ont montré des anomalies du système immunitaire comprenant une incidence plus élevée d'infections létales (rats jeunes), ainsi que des inflammations irréversibles de la thyroïde et du pancréas (rats jeunes et adultes), associées à une réduction des cellules régulatrices T (Treg). Des études menées chez les souris et les singes adultes n'ont pas révélé de résultats similaires (les Treg n'ont pas été évaluées). La réceptivité accrue aux infections opportunistes observée chez les jeunes rats est probablement liée à l'exposition à l'abatacept avant le développement de la mémoire immunitaire (memory response). La pertinence de ces résultats chez l'être humain âgé de plus de 6 ans, lorsque la mémoire immunitaire a plus de temps pour se développer, n'est pas connue.