Effets indésirables

Effets indésirables chez l'adulte
L’abatacept a fait l’objet d’études cliniques contrôlées versus placebo menées chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde active (2653 patients sous abatacept, 1485 sous placebo). La plupart des patients inclus dans ces essais ont également reçu du méthotrexate (67,8% en plus de l’abatacept, 63,0% en plus d’un placebo). Les autres médicaments concomitants ont été: AINS (79,0% avec l’abatacept, 79,6% avec le placebo); corticoïdes systémiques (51,6% avec l’abatacept, 49,4% avec le placebo); antirhumatismaux de fond (DMARD) non biologiques, le plus souvent hydroxychloroquine (6,0% avec l’abatacept, 6,8% avec le placebo) ou chloroquine (2,6% avec l’abatacept, 3,0% avec le placebo), léflunomide (5,1% avec l’abatacept, 5,0% avec le placebo) et/ou sulfasalazine (5,8% avec l’abatacept, 5,3% avec le placebo); inhibiteurs du TNF, principalement l’étanercept (6,2% avec l’abatacept, 5,0% avec le placebo); et l’anakinra (0,8% avec l’abatacept, 0,7% avec le placebo).
Dans des études cliniques contrôlées contre placebo, des effets indésirables (EI) ont été rapportés chez 49,4% des patients traités par l’abatacept et chez 45,8% des patients sous placebo. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥5%) chez les patients traités par abatacept ont été des céphalées et des nausées. La proportion de patients qui ont arrêté le traitement en raison d’effets indésirables a été de 3,0% pour les patients traités par abatacept et de 2,0% pour les patients du groupe placebo.
La liste est présentée par classes de systèmes d'organes et par fréquence, selon les catégories suivantes: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1000 à <1/100); rares (≥1/10000 à <1/1000); très rares (<1/10000).
Infections et infestations
Très fréquents: infections des voies respiratoires supérieures (incluant trachéite, rhinopharyngite et sinusite) (10%).
Fréquents: infections des voies respiratoires inférieures (incluant bronchites), infections des voies urinaires, infections par le virus de l'herpès (incluant herpès simplex, herpès buccal et zona), pneumonie, grippe.
Occasionnels: infections dentaires, ulcères cutanés infectés, onychomycoses, pyélonéphrite, cystite, rhinite, infection de l’oreille, sepsis, infections musculosquelettiques.
Rares: bactériémie tuberculose, infections gastro-intestinales, maladie inflammatoire pelvienne.
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)
Occasionnels: carcinome basocellulaire, papillome cutané.
Rares: lymphome, tumeur maligne du poumon, carcinome épidermoïde.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Occasionnels: thrombocytopénie, leucopénie.
Affections du système immunitaire
Occasionnels: hypersensibilité.
Affections psychiatriques
Occasionnels: dépression, anxiété, trouble du sommeil (incluant insomnie).
Affections du système nerveux
Fréquents: céphalées, étourdissements.
Occasionnels: paresthésies, migraines.
Affections oculaires
Occasionnels: conjonctivite, diminution de l'acuité visuelle, sécheresse oculaire.
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Occasionnels: vertiges.
Affections cardiaques
Occasionnels: tachycardie, bradycardie, palpitations.
Affections vasculaires
Fréquents: hypertension, augmentation de la pression artérielle.
Occasionnels: hypotension, bouffées de chaleur, bouffées vasomotrices (flush), vasculite, diminution de la pression artérielle.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquents: toux.
Occasionnels: exacerbation de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO), sensation de gorge serrée, bronchospasmes, respiration sifflante, dyspnée.
Affections gastro-intestinales
Fréquents: douleurs abdominales, diarrhées, nausées, dyspepsie, ulcères buccaux, stomatite aphteuse, vomissements.
Occasionnels: gastrite.
Affections hépatobiliaires
Fréquents: anomalies des tests de la fonction hépatique (incluant une augmentation des transaminases).
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents: éruptions cutanées, incluant les dermatites.
Occasionnels: tendance accrue à la formation d'hématomes, alopécie, sécheresse cutanée, urticaire, psoriasis, hyperhidrose, érythème, acné.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Occasionnels: arthralgies, douleurs des extrémités.
Affections des organes de reproduction et du sein
Occasionnels: aménorrhée, ménorragie.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquents: fatigue, asthénie, réactions locales au site d’injection (administration sous-cutanée).
Occasionnels: syndrome grippal, prise de poids.
Réactions liées à la perfusion et à l'injection: voir «Informations complémentaires» ci-dessous.
Informations complémentaires
Infections:
Dans les études cliniques contrôlées versus placebo, des infections avec au moins un lien possible au traitement ont été rapportées chez 22,7% des patients sous abatacept et chez 20,5% des patients sous placebo.
Des infections graves avec au moins un lien possible au traitement ont été rapportées chez 1,5% des patients sous abatacept et chez 1,1% des patients sous placebo. La nature des infections graves était similaire entre les groupes de traitement abatacept et placebo (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Les taux d’incidence (IC à 95%) pour les infections graves étaient de 3,0 (2,3; 3,8) pour 100 patients-années pour les patients traités par l’abatacept et de 2,3 (1,5; 3,3) pour 100 patients-années pour les patients traités par placebo dans les études en double aveugle.
En période cumulée dans les études cliniques chez 7044 patients traités par l’abatacept (20510 patients-années), le taux d’incidence des infections graves était de 2,4 pour 100 patients-années et le taux d’incidence annuel est resté stable.
Tumeurs malignes:
Dans les études cliniques contrôlées versus placebo, des tumeurs malignes ont été rapportées chez 31 des 2653 (1,2%) patients traités par abatacept et chez 14 des 1485 (0,9%) patients traités par placebo. Les taux d’incidence des tumeurs malignes étaient de 1,3 (0,9; 1,9) pour 100 patients-années pour les patients traités par l’abatacept et 1,1 (0,6; 1,9) pour 100 patients-années pour les patients traités par placebo.
En période cumulée dans les études cliniques chez 7044 patients traités par abatacept, exposés pendant 21011 patients-années (dont plus de 1000 patients traités par abatacept pendant plus de 5 ans), le taux d’incidence de tumeurs malignes était de 1,2 (IC à 95%: 1,1; 1,4) pour 100 patients-années, et le taux d’incidence annuel est resté stable. La tumeur maligne la plus fréquemment rapportée dans les études cliniques contrôlés par placebo était le cancer de la peau non-mélanomateux, 0,6 (IC à 95%: 0,3; 1,0) pour 100 patients-années pour les patients traités par abatacept et 0,4 (IC à 95%: 0,1; 0,9) pour 100 patients-années pour les patients traités par placebo et 0,5 (IC à 95%: 0,4; 0,6) pour 100 patients-années dans la période cumulée. La tumeur solide la plus fréquemment rapportée dans les études cliniques contrôlées par placebo était le cancer du poumon, 0,17 (IC à 95%: 0,05; 0,43) pour 100 patients-années pour les patients traités par abatacept, 0 pour les patients traités par placebo et 0,12 (IC à 95%: 0,08; 0,17) pour 100 patients-années dans la période cumulée. La tumeur maligne hématologique la plus fréquemment rapportée était le lymphome, 0,04 (IC à 95%: 0; 0,24) pour 100 patients-années pour les patients traités par abatacept, 0 pour les patients traités par placebo et 0,06 (IC à 95%: 0,03; 0,1) pour 100 patients-années dans la période cumulée.
Réactions liées à la perfusion:
Les événements aigus liés à la perfusion (effets indésirables survenus dans l’heure suivant le début de la perfusion) dans sept études avec administration par voie intraveineuse groupées (pour les études II, III et IV voir rubrique «Propriétés/Effets») ont été plus fréquents chez les patients sous abatacept que chez les patients sous placebo (5,2% sous abatacept, 3,7% sous placebo). Les événements les plus fréquemment rapportés sous abatacept (>1%) ont été des étourdissements (1,5% pour l’abatacept, 1,0% pour le placebo).
Les événements aigus liés à la perfusion qui ont été rapportés chez > 0,1% et ≤ 1% de patients traités par l’abatacept comprenaient des symptômes cardio-pulmonaires tels que: hypotension, baisse de la pression artérielle, tachycardie, bronchospasme et dyspnée; les autres symptômes incluaient myalgie, nausées, érythème, sensation de chaleur, urticaire, hypersensibilité, prurit, sensation de gorge serrée, oppression thoracique, frissons, extravasation au site de perfusion, douleur au site de perfusion, gonflement au site de perfusion, réaction à la perfusion et éruption cutanée. La plupart de ces réactions étaient légères à modérées.
Voir aussi rubrique «Mises en garde et précautions».
Réactions liées à l'injection:
Dans l'étude SC-I (voir rubrique «Propriétés/Effets»), la fréquence des réactions au point d'injection était au total de 2,6% (19/736) dans le groupe recevant une injection sous-cutanée et de 2,5% (18/721) dans le groupe recevant une perfusion intraveineuse. Toutes les réactions au site d'injection ont été décrites comme légères à modérées (hématome, prurit, érythème) et n'ont généralement pas entraîné d'interruption de la thérapie. Des rapports en post-marketing concernant des réactions systémiques liées aux injections (par ex. prurit, sensation d'étroitesse dans la gorge et dyspnée) ont été obtenus après l'administration sous-cutanée d'ORENCIA.
Au cours de la période cumulée, incluant tous les sujets traités par abatacept dans les 7 études SC, la fréquence des réactions au site d’injection était de 4,6% (116/2538) avec un taux d’incidence de 1,32 pour 100 patients-années.
Effets indésirables chez des patients atteints de broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO):
Voir rubrique «Mises en garde et précautions».
Auto-anticorps:
Comparé au placebo, le traitement par abatacept n'a pas augmenté le taux d'auto-anticorps.
Effets indésirables chez les patients pédiatriques souffrant d'arthrite juvénile idiopathique (AJI) polyarticulaire:
ORENCIA a été évalué chez 190 patients pédiatriques, âgés de 6 à 17 ans, souffrant d'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire (voir «Propriétés/Effets»). Les effets secondaires (événements d'une fréquence d'au moins 5% durant les 4 mois de la phase d'induction en ouvert de l'étude) ont été similaires en nature à ceux observés chez les adultes, hormis la pyrexie observée chez les patients pédiatriques.
Immunogénicité:
Patients adultes:
Une analyse de l'immunogénicité a été effectuée au moyen d'un test ELISA non spécifique aux isotypes chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et traités jusqu'à 8,7 ans par l'abatacept.
251 (6,3%) des 3985 sujets inclus ont présenté, durant l'étude (incluant un suivi de 85 jours après le traitement), des anticorps anti-abatacept ou des anticorps anti-CTLA4 de l'isotype IgG, IgA ou IgM, mais pas d'anticorps de l'isotype IgE. Des anticorps ont été induits durant et après le traitement (jusqu'à 70 jours après la dernière administration d'abatacept). Dans environ la moitié des cas, des anticorps ont été passagers et dans l'autre moitié, ceux-ci ont persisté sur plusieurs séances de traitement consécutives. 178 (4,6%) des 3868 sujets ont présenté une réponse positive aux anticorps à l'abatacept et 81 (2,0%) des 3985 sujets ont été positifs concernant les anticorps anti-CTLA4. 26 (47%) des 55 sujets évalués présentant des anticorps anti-CTLA4 ont montré une activité neutralisante significative.
L'influence des anticorps neutralisants sur la neutralisation de l'effet de l'abatacept et l'influence des anticorps sur le développement de nouvelles maladies auto-immunes ne peuvent pas être exclues.
Dans l'ensemble, aucune corrélation n'a été identifiée entre le développement d'anticorps et la réponse clinique ou la survenue d'événements indésirables. Toutefois, le nombre de patients ayant développé des anticorps est trop limité pour en tirer des conclusions définitives. L'importance du rôle clinique potentiel de la présence d'anticorps neutralisants n'est pas connue.
Patients pédiatriques:
Parmi les patients pédiatriques qui, après un traitement par abatacept, ont été randomisés dans le groupe placebo et n'ont ainsi plus pris d'abatacept pendant une période allant jusqu'à 6 mois, 40,7% (22/54) ont présenté une séropositivité. La concentration des anticorps anti-abatacept a été basse. La présence d'anticorps n'a pas été associée à des effets secondaires, à des réactions liées à la perfusion ou à une modification de l'efficacité ou de la concentration sérique en abatacept. Aucun des 54 patients sans traitement par ORENCIA pendant la phase en double-aveugle pour une durée de jusqu'à 6 mois, n'a montré de réaction liée à la perfusion lors de la reprise du traitement par ORENCIA.
Expérience clinique chez les patients naïfs de méthotrexate (MTX):
L'étude VI était une étude clinique active contrôlée chez des patients naïfs de MTX (voir rubrique «Propriétés/Effets: Efficacité clinique»). Les données de l'étude VI n'ont pas été intégrées aux données sur l'innocuité décrites ci-dessus dans cette rubrique. Les données sur l'innocuité chez des patients naïfs de MTX sont cependant cohérentes avec les données décrites ci-dessus (concernant les patients qui n'ont pas suffisamment répondu aux antirhumatismaux de fond comme le MTX ou les inhibiteurs du TNF). Dans l'étude VI, le profil d'effets secondaires observé chez les patients sous MTX seul a correspondu à ce qui était attendu. Le profil d'effets secondaires observé chez les patients sous abatacept associé au MTX a été similaire à celui observé chez les patients sous MTX seul.
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.