Composition

Principes actifs
Gabapentine.
Excipients
Gélules:
Contenu de la gélule: talc, amidon prégélatinisé.
Enveloppe de la gélule: dioxyde de titane (E171), gélatine.
100 mg contient en outre: oxyde de fer noir (E172).
300 mg contient en outre: érythrosine (E127), 0.54 mg de jaune orange S (E110).
400 mg contient en outre: oxyde de fer noir (E172), oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer jaune (E172).
Encre d'impression: gomme-laque, oxyde de fer noir (E172), propylèneglycol, hydroxyde de potassium, ammoniaque.
Comprimés pelliculés:
Noyau du comprimé: copovidone K28, cellulose microcristalline, crospovidone (type A), talc, stéarate de magnésium.
Pellicule du comprimé: alcool polyvinylique, dioxyde de titane (E171), macrogol 3350, talc.

Indications/Possibilités d’emploi

Épilepsie
Monothérapie chez les patients dès 12 ans présentant des crises focales avec ou sans généralisation secondaire. Traitement adjuvant chez les patients dès 3 ans présentant des crises focales avec ou sans généralisation secondaire.
Douleurs neuropathiques
Traitement des douleurs neuropathiques en cas de neuropathie diabétique ou de névralgie post-herpétique chez l'adulte.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle
Épilepsie
Traitement en monothérapie et en traitement adjuvant chez l'enfant à partir de 12 ans et chez l'adulte
Des doses quotidiennes de 900 à 1200 mg de gabapentine, réparties en trois prises, se sont avérées efficaces. Le traitement doit être commencé par 300 mg 3x par jour dès le premier jour ou par une augmentation progressive de la dose selon le schéma suivant.

Lors de réponse insuffisante, il est possible de continuer à augmenter la dose de 400 mg/jour au maximum toutes les 3 à 4 semaines jusqu'à obtention d'une dose maximale de 2400 mg/jour. Comme l'effet s'installe progressivement, il n'est pas judicieux d'augmenter la dose plus rapidement.
Traitement adjuvant chez les enfants âgés de 3 à 12 ans
La dose d'entretien de 30 mg/kg/jour peut être obtenue en l'espace de trois jours, en commençant par 10 mg/kg/jour le premier jour, suivis de 20 mg/kg/jour le deuxième jour et de 30 mg/kg/jour le troisième jour. Voir les 2 tableaux suivants.
Schéma de l'augmentation posologique

Dose d'entretien:

La dose quotidienne maximale est de 40 mg/kg.
Douleurs neuropathiques
La posologie-cible initiale est de 900 mg/jour, répartie en trois prises uniques identiques. Le traitement peut être commencé par une augmentation progressive de la dose selon le schéma suivant.

Comme traitement d'entretien, il faut viser une dose journalière de 900 à 3600 mg par jour, répartie en trois prises uniques. Lors des études cliniques, la dose journalière a été portée à 1800 mg après une semaine, à 2400 mg après deux semaines et à 3600 mg après trois semaines.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Chez les patients présentant une diminution de la fonction rénale (clairance de la créatinine de moins de 80 ml/min) et chez les patients soumis à une hémodialyse, la posologie devrait être réduite selon le tableau suivant.

*La dose journalière devrait être répartie en 3 prises uniques.
**1 gélule de Gabapentin-Mepha 300 mg tous les deux jours.
Hémodialyse
Chez les patients hémodialysés traités pour la première fois, une dose initiale (loading dose) de 300–400 mg de Gabapentin-Mepha (3 à 4 gélules à 100 mg ou 1 gélule à 300 mg ou 1 gélule à 400 mg) est recommandée, suivie d'une dose de 200–300 mg de Gabapentin-Mepha administrée après chaque période d'hémodialyse de 4 heures. Les jours sans dialyse ne nécessitent pas de traitement par Gabapentin-Mepha.
Patients âgés
Une adaptation posologique peut être nécessaire chez les patients âgés en raison d'une diminution de la fonction rénale liée à l'âge (voir «Instructions posologiques particulières/Patients présentant des troubles de la fonction rénale»). Une somnolence (voir aussi «Mises en garde et précautions»), des œdèmes périphériques et une asthénie peuvent apparaître plus fréquemment chez les patients âgés.
Enfants et adolescents
Épilepsie
La sécurité et l'efficacité de la gabapentine administrée en monothérapie chez les enfants de moins de 12 ans et en traitement adjuvant chez les enfants de moins de 3 ans n'ont pas été étudiées. Une telle administration dans ces classes d'âge n'est pas recommandée.
Douleurs neuropathiques
La sécurité et l'efficacité de la gabapentine dans le traitement des douleurs neuropathiques n'ont pas été étudiées chez les enfants et les adolescents; une administration n'est pas recommandée.
Mode d'administration/Durée du traitement
Les gélules et les comprimés pelliculés de Gabapentin-Mepha doivent être avalés sans les croquer avec suffisamment de liquide. La prise peut avoir lieu aussi bien durant les repas qu'entre les repas. Lors d'administration trois fois par jour, il faut veiller à ce que l'intervalle entre deux prises ne soit pas supérieur à 12 heures. Lors de l'oubli d'une seule dose de Gabapentin-Mepha, il n'est pas nécessaire de compenser celui-ci par la prise d'une dose supplémentaire.
Contrairement aux autres antiépileptiques, il n'est pas nécessaire de déterminer la concentration plasmatique de la gabapentine pour optimiser le traitement par Gabapentin-Mepha.
Lorsque le traitement par Gabapentin-Mepha doit être interrompu ou lorsqu'un traitement par un autre antiépileptique doit y être ajouté, la phase de transition devra être progressive, d'une durée minimale d'une semaine, bien qu'il n'existe aucune preuve d'un effet de rebond avec Gabapentin-Mepha (augmentation des crises d'épilepsie lors d'un arrêt brusque du traitement).
On sait cependant qu'avec d'autres antiépileptiques une interruption brutale du traitement peut provoquer un état de mal épileptique.
Il n'a pas été prévu de limite déterminée à la durée de l'utilisation.

Contre-indications

Il ne faut pas utiliser Gabapentin-Mepha en cas d'hypersensibilité connue à l'un des composants du médicament. Les gélules de Gabapentin-Mepha à 300 mg contiennent un colorant azoïque, jaune orange S (E110); ces gélules ne doivent donc pas être utilisées par les patients présentant des réactions d'hypersensibilité aux colorants azoïques, à l'acide acétylsalicylique et à d'autres inhibiteurs des prostaglandines.
Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients (voir «Composition»).

Mises en garde et précautions

Utilisation chez l'enfant
À ce jour, il n'existe pas d'expérience clinique suffisante permettant l'utilisation de la gabapentine en monothérapie chez les enfants de moins de 12 ans et en traitement adjuvant chez les enfants de moins de 3 ans.
Une intensification de l'agressivité, de l'instabilité émotionnelle ainsi que d'autres effets psychiques indésirables peuvent apparaître chez les enfants, surtout lors de troubles préexistants, de troubles de l'attention (attention déficit disorder/trouble du déficit de l'attention) ou de troubles du comportement. Dans ces cas, une réduction de la dose ou un arrêt de la gabapentine s'imposent.
Les effets d'un traitement prolongé (>36 semaines) par Gabapentin-Mepha sur la capacité d'apprentissage, l'intelligence et le développement des enfants et des adolescents n'ont pas été suffisamment étudiés. Les bénéfices d'un tel traitement prolongé doivent donc être mis en balance avec les risques potentiels.
Utilisation chez les patients âgés (≥65 ans)
Aucun examen systématique n'a été mené avec la gabapentine chez des patients de ≥65 ans. Dans une étude en double aveugle menée chez des patients présentant des douleurs neuropathiques, une légère augmentation de la fréquence de la somnolence, des œdèmes périphériques et de l'asthénie a été observée chez les patients ≥65 ans par rapport aux patients plus jeunes. À part ces résultats, les études cliniques dans ce groupe d'âge n'ont fourni aucun indice en faveur d'effets indésirables qui seraient différents de ceux des patients plus jeunes.
Syndrome DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms)
Des réactions d'hypersensibilité sévères et mettant en jeu le pronostic vital, comme le syndrome DRESS associant une éruption cutanée médicamenteuse, une éosinophilie et des symptômes systémiques, ont été observées chez des patients qui avaient pris des antiépileptiques comme la gabapentine.
Il faut particulièrement noter que des signes précoces tels que la fièvre ou une adénopathie peuvent apparaître même s'il n'y a pas de réaction cutanée visible. Si de tels symptômes apparaissent, le patient doit subir immédiatement des investigations. La gabapentine doit être arrêtée si aucune autre cause ne peut être mise en évidence.
Anaphylaxie et angioœdème
La gabapentine peut provoquer une anaphylaxie et des angioœdèmes après la première prise ou pendant le traitement. On a rapporté des symptômes tels que des troubles respiratoires, un gonflement des lèvres, de la gorge et de la langue ainsi qu'une chute de la tension artérielle qui ont nécessité l'administration d'un traitement d'urgence. Il faut donner la consigne aux patients d'interrompre le traitement en cas d'apparition de symptômes d'anaphylaxie ou d'un angioœdème et de consulter immédiatement un médecin.
Arrêt chez les patients épileptiques
Même s'il n'y a aucun indice de crises de rebond avec la gabapentine, l'arrêt brusque d'anticonvulsivants peut déclencher un état épileptique chez les patients épileptiques (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Épilepsie/Absences
La gabapentine n'est en général pas efficace contre les absences et peut même aggraver ce type de crises chez quelques patients. C'est pourquoi il faudrait utiliser Gabapentin-Mepha avec prudence dans les cas de forme mixte d'épilepsie comprenant aussi des absences.
Torpeur du SNC
Comme d'autres antiépileptiques, Gabapentin-Mepha développe son activité au niveau du système nerveux central (SNC) et peut entraîner une sédation (somnolence, fatigue), des vertiges ou d'autres symptômes similaires.
Ceci peut induire une augmentation des blessures liées aux accidents (chutes). Après la commercialisation, une confusion mentale, une perte de conscience et une atteinte psychique ont en outre été rapportées. C'est pourquoi il faut prévenir les patients, en particulier au début de traitement et après une augmentation posologique, en leur disant de faire preuve de prudence jusqu'à ce qu'ils soient familiarisés avec les effets potentiels du traitement.
Administration concomitante avec des opioïdes et d'autres dépresseurs du SNC
Chez les patients qui reçoivent simultanément des opioïdes, le taux de gabapentine peut être élevé. Les patients nécessitant un traitement concomitant par des dépresseurs du SNC (y compris des opioïdes) doivent faire l'objet d'une surveillance attentive permettant de déceler l'apparition de signes de dépression du SNC, comme une somnolence, une sédation et une dépression respiratoire, auquel cas il est nécessaire de réduire la dose de gabapentine ou du dépresseur du SNC (y compris les opioïdes) en conséquence (voir «Interactions»).
En raison du risque d'apparition d'un état de torpeur du SNC, la prudence est de rigueur lorsque la gabapentine est prescrite en association avec des opioïdes. Dans une étude observationnelle cas-témoin imbriquée basée sur la population et portant sur des sujets recevant des opioïdes, la prescription concomitante d'opioïdes et de gabapentine a été associée à un risque accru de décès liés aux opioïdes en comparaison de la prescription d'opioïdes seuls (adjusted odds ratio [aOR], 1.49 [IC à 95%, 1.18 à 1.88, p<0.001]).
Dépression respiratoire
La gabapentine a été associée à une dépression respiratoire sévère. Les patients présentant une insuffisance respiratoire, des affections respiratoires ou neurologiques, ou encore une insuffisance rénale, les patients recevant de manière concomitante des dépresseurs du SNC et les patients âgés sont exposés à un risque accru de développer cet effet indésirable grave. La dose doit éventuellement être adaptée chez ces patients.
Comportements et idées suicidaires
Il existe des rapports au sujet d'idées suicidaires et de comportements suicidaires observés chez les patients qui ont été traités par des antiépileptiques dans le cadre de diverses indications. Une méta-analyse portant sur des études randomisées conduites avec des antiépileptiques et contrôlées versus placebo a également mis en évidence un risque légèrement accru pour la survenue d'idées suicidaires et d'un comportement suicidaire. Le mécanisme qui déclenche cet effet indésirable n'est pas connu et les données disponibles n'excluent pas la possibilité d'un risque augmenté lors de la prise de gabapentine.
Pour cette raison, les patients doivent être surveillés en ce qui concerne les signes relatifs aux idées suicidaires et au comportement suicidaire et un traitement approprié doit être envisagé. Il faut conseiller aux patients (et aux personnes qui les prennent en charge) de demander un soutien médical si des signes traduisant des idées suicidaires ou un comportement suicidaire surviennent.
Usage nocif et dépendance
Après la commercialisation, des cas d'usage nocif et de dépendance à la gabapentine ont été rapportés. Comme pour tous les principes actifs dans le SNC, le potentiel d'usage nocif ou d'une dépendance aux médicaments ou à d'autres substances et/ou l'existence de troubles psychiatriques doit être soigneusement clarifié à l'anamnèse.
La prudence est requise lors d'une utilisation chez des patients avec usage nocif ou dépendance aux substances, médicaments inclus (actuelle et/ou dans le passé), car leur risque d'un usage nocif et d'une dépendance à la gabapentine pourrait être accru.
Les patients traités par la gabapentine doivent être surveillés afin de déceler les signes et symptômes d'un usage nocif et d'une dépendance à la gabapentine comme le développement d'une tolérance, une escalade de dose ou un «drug-seeking behaviour» (voir «Effets indésirables»).
Symptômes de sevrage
Des symptômes de sevrage ont été observés chez certains patients après l'arrêt d'un traitement par gabapentine de courte ou de longue durée. Dans la plupart des cas, les symptômes de sevrage peuvent apparaître dès le premier jour et jusqu'à 7 jours après l'arrêt du traitement. En général, les symptômes de sevrage débutent dans les 48 heures. Pour une description des symptômes cliniques de sevrage possibles, voir la rubrique «Effets indésirables». Des symptômes de sevrage ont également été observés chez des nouveau-nés après une exposition intra-utérine (voir la rubrique «Grossesse, Allaitement»).
Femmes en âge de procréer/contraception
L'utilisation de gabapentine pendant le premier trimestre peut provoquer des malformations sévères chez l'enfant à naître. La gabapentine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse, à moins que le bénéfice pour la mère ne l'emporte clairement sur le risque potentiel pour le fœtus. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes de contraception efficaces pendant le traitement (voir «Grossesse, Allaitement»).
Rhabdomyolyse
Des cas isolés de rhabdomyolyse ont été rapportés chez des patients traités par gabapentine. Sous traitement par gabapentine, ceci doit être pris en compte dans le diagnostic différentiel lors de l'apparition de douleurs, de crampes ou de faiblesse de la musculature squelettique et/ou en cas de mesure d'une élévation de la valeur de la créatine-kinase, en absence d'une autre explication de ces modifications.
Autres remarques
Il existe un potentiel d'induction de néoplasies (cf. «Données précliniques»).
Autres composants
Gabapentin-Mepha 300 mg contient le colorant azoïque jaune orange S (E110).
Celui-ci peut provoquer des réactions allergiques.

Interactions

Des études in vitro portant sur une inhibition éventuelle des enzymes du cytochrome P450 les plus importants (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 et CYP3A4) par la gabapentine ont été menées. Une légère inhibition (14-30%) de l'isoenzyme CYP2A6 n'a pu être observée qu'à la concentration testée la plus élevée (171 µg/ml; 1 mM; env.15x la Cmax à 3600 mg/jour). En ce qui concerne les autres isoenzymes testées, aucune inhibition n'a été observée à des concentrations de gabapentine jusqu'à 171 µg/ml.
Autres anticonvulsivants: des recherches pharmacocinétiques ciblées sur des interactions possibles de la gabapentine avec d'autres médicaments pour le traitement de l'épilepsie (phénytoïne, acide valproïque, carbamazépine, phénobarbital) n'ont pas mis en évidence d'influence sur le taux plasmatique de gabapentine et des autres antiépileptiques administrés simultanément.
Le profil pharmacocinétique de la gabapentine lors d'une administration répétée (pharmacocinétique à l'état d'équilibre) est similaire chez les patients et les sujets sains.
Contraceptifs oraux: l'administration simultanée de gabapentine et de contraceptifs oraux (y compris la noréthistérone et/ou l'éthinylestradiol) n'a entraîné aucune interaction cliniquement significative sur la pharmacocinétique à l'état d'équilibre de chacune de ces substances.
Naproxène: l'administration concomitante de capsules de naproxène sodique (250 mg) et de gabapentine (125 mg) semble augmenter la quantité de gabapentine résorbée de 12 à 15%. La gabapentine n'a pas eu d'effet sur les paramètres pharmacocinétiques du naproxène. Pour les deux substances, ces doses sont plus faibles que les doses thérapeutiques. L'ampleur de l'interaction au sein des fourchettes posologiques recommandées des deux substances est inconnue.
Hydrocodone: l'administration concomitante de gabapentine (125-500 mg) abaisse les valeurs de la Cmax de l'AUC de l'hydrocodone (10 mg) de façon dose-dépendante par comparaison avec la seule administration d'hydrocodone. Les valeurs de la Cmax et de l'AUC sont de 3 à 4% plus faibles après administration de 125 mg de gabapentine et de 21 à 22% plus faibles après administration de 500 mg de gabapentine. Le mécanisme de cette interaction est inconnu. L'hydrocodone augmente la valeur de l'AUC de la gabapentine de 14%. L'ampleur de l'interaction à d'autres posologies est inconnue.
Opioïdes et autres dépresseurs du SNC: il existe des rapports spontanés et des cas dans la littérature de dépression respiratoire, de sédation et de décès dans un contexte d'utilisation simultanée de gabapentine et de dépresseurs du SNC (y compris d'opioïdes). Dans certains de ces rapports, les auteurs ont considéré l'association de gabapentine et d'opioïdes comme particulièrement préoccupante chez les patients fragiles, les patients âgés, les patients atteints de graves affections respiratoires préexistantes, les patients sous polypharmacie et les patients présentant des addictions.
Morphine: dans la littérature, il a été décrit que l'administration d'une capsule de 60 mg de morphine à libération contrôlée 2 heures avant l'administration d'une gélule de 600 mg de gabapentine augmentait l'AUC moyenne de la gabapentine de 44% par comparaison avec l'administration sans morphine. Les paramètres pharmacocinétiques de la morphine n'ont pas été influencés lorsque la gabapentine était utilisé 2 heures après la morphine. L'ampleur de l'interaction à d'autres posologies est inconnue.
Cimétidine: après la prise de 300 mg de cimétidine 4x par jour, la clairance orale apparente de la gabapentine avait diminué de 14% et la clairance de la créatinine de 10%. Par conséquent, la cimétidine modifie l'élimination rénale tant de la gabapentine que de la créatinine, un marqueur endogène de la fonction rénale. Il n'est pas prévu que la légère diminution de l'élimination de la gabapentine causée par la cimétidine soit cliniquement significative. L'effet de la gabapentine sur la cimétidine n'a pas été étudié.
Antiacides: la prise simultanée de gabapentine et d'antiacides à base de magnésium ou d'aluminium peut diminuer la biodisponibilité de la gabapentine jusqu'à 24%. En conséquence, Gabapentin-Mepha ne devrait pas être administré dans les 2 heures qui suivent la prise d'un tel antiacide.
Probénécide: l'élimination de la gabapentine par les reins (élimination rénale) n'est pas modifiée par le probénécide.
L'absorption simultanée de nourriture n'influence pas la pharmacocinétique de la gabapentine.

Grossesse, allaitement

Grossesse
Risque lié à l'épilepsie et aux médicaments antiépileptiques en général
Le risque de malformations est augmenté d'un facteur de 2-3 dans la descendance des mères traitées par un médicament antiépileptique.
Les malformations le plus souvent rencontrées sont des fentes labiales, des malformations cardiovasculaires et des anomalies du tube neural.
La polythérapie antiépileptique peut être associée à un risque de malformations congénitales plus élevé que le traitement en monothérapie, il est donc important d'utiliser la monothérapie aussi souvent que possible. Des conseils avisés doivent être donnés aux femmes susceptibles de devenir enceintes ou qui sont en âge de procréer et la nécessité du traitement antiépileptique doit être réévaluée lorsqu'une femme envisage une grossesse. L'arrêt brutal du traitement antiépileptique doit être évité, car il peut conduire à la recrudescence des crises, ce qui pourrait avoir des conséquences graves pour la mère comme pour l'enfant. De rares cas de retard de développement chez les enfants de mères épileptiques ont été observés. Il n'est pas possible de distinguer si le retard de développement est dû à des facteurs génétiques, sociaux, à l'épilepsie de la mère ou au traitement antiépileptique.
Risque lié à la gabapentine
La gabapentine traverse la barrière placentaire.
Les données groupées d'une étude d'observation portant sur plus de 1'700 expositions à la gabapentine pendant la grossesse, recueillies à partir de données collectées en routine dans des registres administratifs et sanitaires au Danemark, en Finlande, en Norvège et en Suède, n'indiquent pas d'augmentation significative du risque de malformations congénitales sévères, de résultats indésirables à la naissance et de développement neurologique postnatal anormal après une exposition à la gabapentine pendant la grossesse.
Pour les malformations congénitales sévères, le ratio de prévalence ajusté (adjusted prevalence ratio, aPR) et les intervalles de confiance (IC) à 95% dans les méta-analyses standard étaient de 0.99 [0.80-1.23] pour les grossesses exposées à la gabapentine au premier trimestre par rapport aux grossesses non exposées aux antiépileptiques. Pour les différentes malformations congénitales, les ratios de prévalence ajustés étaient les suivants: malformations de la paroi abdominale: 10.52 [2.45-45.17], malformations du système nerveux: 2.30 [0.83-6.36], cardiopathies congénitales: 1.12 [0.80-1.58], malformations du système respiratoire: 3.99 [0.51-31.41] et malformations du système digestif: 1.15 [0.47-2.79].
La comparaison entre les grossesses exposées à la gabapentine à n'importe quel moment de la grossesse et les grossesses non exposées à n'importe quel antiépileptique a donné les ratios de prévalence ajustés suivants: naissance prématurée: 1.16 [1.00-1.35], faible poids de naissance: 1.21 [1.02-1.44], mortinatalité: 1.24 [0.66-2.34], petit pour l'âge gestationnel: 1.10 [0.83-1.46], score d'Apgar bas: 1.09 [0.80-1.48] et microcéphalie: 0.88 [0.62-1.23].
Dans la population pédiatrique dont l'exposition intra-utérine à la gabapentine était connue, l'étude n'a pas mis en évidence de risque accru de troubles du développement neurologique tels que les troubles hyperkinétiques, y compris le trouble du déficit de l'attention avec hyperactivité (TDAH), les troubles du spectre autistique (TSA) et la déficience intellectuelle.
Des cas de syndrome d'abstinence néonatale (Neonatal Abstinence Syndrome (NAS)) ont été rapportés chez des nouveau-nés exposés in utero à la gabapentine. L'administration simultanée de gabapentine et d'opioïdes pendant la grossesse peut augmenter le risque de syndrome de sevrage néonatal.
La gabapentine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse, à moins que le bénéfice pour la mère ne l'emporte clairement sur le risque potentiel pour le fœtus.
Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»).
Allaitement
La gabapentine passe dans le lait maternel. Étant donné que beaucoup de médicaments passent dans le lait maternel et que des effets secondaires graves pour le nourrisson causés par Gabapentin-Mepha ne peuvent être exclus avec certitude, il faudrait soit arrêter l'allaitement, soit interrompre le traitement avec Gabapentin-Mepha (en tenant compte de l'importance d'un traitement antiépileptique par Gabapentin-Mepha pour la mère) (voir rubrique «Grossesse»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Gabapentin-Mepha, même en cas d'utilisation conforme, peut modifier la réactivité de manière telle que la capacité à prendre part activement au trafic ou à commander des machines est entravée. Ceci est d'autant plus valable en cas de consommation concomitante d'alcool.

Effets indésirables

Les effets indésirables mentionnés ci-dessous sont issus d'études cliniques contrôlées contre placebo qui ont été menées pour différentes maladies, y compris le traitement adjuvant des convulsions partielles et généralisées, la monothérapie en cas d'absences (petit mal), l'épilepsie pédiatrique, les douleurs neuropathiques et l'insomnie transitoire avec la gabapentine, avec plus de 5900 patients ayant reçu de la gabapentine.
Les données issues de l'expérience après l'autorisation de mise sur le marché décrivent les effets indésirables spontanément rapportés dans le monde entier, décrits dans la littérature et signalés par les autorités.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans le cadre de ces études cliniques contrôlées par placebo étaient les vertiges (12.1%), les douleurs (8.3%), la somnolence (7.6%), les céphalées (7.6%) et la fatigue (5.3%).
Les groupes de fréquence sont classés selon les conventions suivantes: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à < 1/10); occasionnels (≥1/1000 à < 1/100); rares (≥1/10'000 à < 1/1000); très rares (< 1/10'000) et fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

* Effets indésirables observés après commercialisation
# Désigne l'utilisation intentionnelle non prévue du médicament
Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
Effets secondaires du système nerveux central
À des doses plus élevées ainsi que chez les personnes âgées, des effets secondaires du système nerveux central (voir la liste des effets indésirables) peuvent se manifester de façon accrue.
Symptômes de sevrage
Après l'arrêt du traitement à court et à long terme avec la gabapentine, des symptômes de sevrage ont été observés chez certains patients, principalement après un arrêt à court terme (voir également «Mises en garde et précautions»).
Les symptômes les plus fréquemment rapportés comprennent anxiété, confusion, insomnie, nausées, tremblements, dépression, céphalées, douleurs, transpiration, sensations anormales, vertiges, tachycardies, hypertension, crises épileptiques, y compris un état de mal épileptique et malaise.
Utilisation pédiatrique
Les effets indésirables les plus fréquemment observés lors de l'utilisation de la gabapentine en association à d'autres antiépileptiques chez les enfants de 3 à 12 ans et qui ne se sont pas manifestés avec la même fréquence chez les patients sous placebo, étaient les suivants: des infections virales (10.9% contre 3.1% placebo), de la fièvre (10.1% contre 3.1%), des nausées et/ou des vomissements et de la somnolence.
Chez 7% des patients, le traitement a été arrêté en raison d'effets indésirables. Étant donné que la gabapentine avait été administrée en association à d'autres médicaments pour le traitement de l'épilepsie, la relation de cause à effet n'est pas démontrée.
Le colorant azoïque jaune orange S (E110) contenu dans les gélules de Gabapentin-Mepha à 300 mg peut provoquer des réactions allergiques cutanées et respiratoires, en particulier chez les patients souffrant d'asthme ou d'urticaire chronique ou allergiques aux anti-inflammatoires non-stéroïdiens.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Chez l'homme, des cas isolés de surdosage de gabapentine ont été rapportés avec une dose unique de gabapentine allant jusqu'à 49 g.
Dans tous les cas, le rétablissement a été total; aucune toxicité létale n'a été observée.
Les symptômes de surdosage qui sont apparus étaient des vertiges, une diplopie, des troubles de l'élocution, de la somnolence, perte de conscience, de la léthargie et une légère diarrhée.
Une diminution de la résorption de la gabapentine lors de doses élevées (et donc lors de surdosage) pourrait expliquer sa toxicité limitée en cas de surdosage.
La gabapentine peut être éliminée de la circulation sanguine par hémodialyse, mais l'expérience montre que cette méthode n'est habituellement pas nécessaire.
Chez les patients présentant une diminution de la fonction rénale, une hémodialyse pourrait être indiquée.

Propriétés/Effets

Code ATC
N02BF01
Mécanisme d'action
Pharmacodynamique
Le mécanisme d'action précis de l'activité anticonvulsivante et analgésique de la gabapentine est inconnu.
La gabapentine est apparentée au neurotransmetteur GABA (acide γ-aminobutyrique) par sa structure, mais son mécanisme d'action est différent de celui des autres médicaments agissant sur les synapses GABA-ergiques, comme par exemple le valproate, les barbituriques, les benzodiazépines, les inhibiteurs de la GABA-transaminase, les substances inhibant la recapture du GABA, les agonistes GABA-ergiques ou les précurseurs du GABA.
Dans le modèle animal, la gabapentine passe facilement la barrière hémato-encéphalique et empêche la survenue de crises dans une série de modèles animaux d'épilepsie. La gabapentine ne possède aucune affinité pour les récepteurs GABAA ou GABAB, et ne modifie pas le métabolisme du GABA. Elle ne se lie à aucun autre récepteur des neurotransmetteurs du cerveau et n'interagit pas avec les canaux sodiques. La gabapentine se lie avec une forte affinité aux sous-unités α2δ (alpha-2-delta) des canaux calciques voltage-dépendants. La liaison aux sous-unités semble être en lien avec l'effet anti-convulsivant de la gabapentine chez les animaux. Un screening à large spectre n'a montré aucune autre structure cible de la gabapentine hormis les α2δ.
Des indices provenant de plusieurs modèles précliniques suggèrent que l'activité pharmacologique de la gabapentine pourrait être médiée par une réduction de la libération de neurotransmetteurs excitants (par ex. glutamate, substance P) dans les régions du système nerveux central via la liaison au α2δ. Cette action pourrait être à la base de l'effet anticonvulsivant de la gabapentine. La pertinence clinique de ces conclusions reste à déterminer.
La gabapentine fait aussi preuve d'efficacité dans plusieurs modèles de douleurs, chez l'animal. La liaison spécifique aux sous-unités α2δ entraîne vraisemblablement différentes actions qui sont responsables de l'effet analgésique dans les modèles animaux. L'activité analgésique de la gabapentine a probablement lieu aussi bien au niveau de la moelle épinière que dans les régions supérieures du cerveau au moyen d'une interaction avec les faisceaux ascendants inhibiteurs de la douleur. La pertinence clinique de ces conclusions est inconnue.
Efficacité clinique
Aucune donnée.

Pharmacocinétique

Absorption
Après administration orale, les concentrations plasmatiques maximales de gabapentine sont atteintes en l'espace de 2 à 3 heures. Le rapport entre la dose et l'AUC, de même qu'entre la dose et les concentrations plasmatiques maximales n'est pas linéaire à partir de doses de 100 mg. La concentration plasmatique augmente avec l'accroissement de la dose, mais dans des proportions inférieures à la quantité de substance administrée, déjà à faibles doses. La biodisponibilité diminue avec l'accroissement de la dose. Celle des capsules à 300 mg et à 400 mg de gabapentine est d'environ 59% et 51%, respectivement, celle de 1200 mg et de 2400 mg, de 47% et 34% respectivement. La prise simultanée de nourriture n'a pas d'influence sur la pharmacocinétique de la gabapentine.
La pharmacocinétique de la gabapentine n'est pas affectée par des administrations réitérées et les concentrations plasmatiques de gabapentine à l'état d'équilibre peuvent être déduites des données pharmacocinétiques recueillies après administration unique. Bien que les concentrations plasmatiques de gabapentine lors des études cliniques étaient généralement comprises entre 2 µg/ml et 20 µg/ml, il n'existe pas de corrélation directe entre la concentration plasmatique et la tolérance, resp. l'efficacité.
Distribution
La gabapentine ne se lie pas aux protéines plasmatiques et présente un volume de distribution de 57.7 l. Chez les patients épileptiques, les concentrations de gabapentine dans le liquide céphalorachidien s'élèvent à environ 20% du taux plasmatique «prédose» correspondant de gabapentine à l'état d'équilibre.
Métabolisme
Rien n'indique l'existence d'un métabolisme de la gabapentine chez l'homme.
La gabapentine ne conduit pas à une induction enzymatique des enzymes responsables du métabolisme des médicaments (oxydases hépatiques à fonctions mixtes).
Élimination
La gabapentine est éliminée exclusivement par voie rénale. À faibles doses, le modèle linéaire est le mieux adapté pour décrire les paramètres pharmacocinétiques de l'élimination plasmatique du principe actif. La demi-vie d'élimination est en moyenne de 5 à 7 heures. Dans des cas isolés et en particulier à fortes doses, elle peut aller jusqu'à 15 heures, en raison d'une cinétique d'élimination à deux niveaux. Ceci n'est cependant pas significatif.
Vue d'ensemble sous forme de tableau
Vue d'ensemble des valeurs moyennes des paramètres pharmacocinétiques de la gabapentine (écart-type relatif en %) à l'état d'équilibre lors d'une administration orale à intervalles de 8 heures.

Cmax = concentration plasmatique maximale
tmax = temps pour atteindre la Cmax
t½ = demi-vie d'élimination
AUC = surface sous la courbe de concentration en fonction du temps
Ae = quantités de gabapentine éliminées avec l'urine
ND = non déterminé
Cinétique pour certains groupes de patients
Chez les patients âgés, les modifications de la fonction rénale dues à l'âge entraînent une diminution de la clairance plasmatique de la gabapentine et une augmentation de sa demi-vie d'élimination. La constante de vitesse d'élimination, la clairance plasmatique et la clairance rénale sont directement proportionnelles à la clairance de la créatinine.
Les données relatives à la pharmacocinétique de la gabapentine dans les populations pédiatriques reposent sur les données récoltées chez 48 enfants en bonne santé âgés de 1 mois à 12 ans. En général, les taux plasmatiques de gabapentine chez les enfants âgés de 5 ans et plus sont similaires à ceux mesurés chez les adultes en bonne santé, la gabapentine ayant été administrée à une posologie ajustée au poids corporel. Les enfants âgés de moins de 5 ans ont présenté une exposition (AUC) environ 30% inférieure à celle observée chez les enfants plus âgés, ainsi que des concentrations plasmatiques maximales plus basses et une clairance ajustée au poids corporel plus élevée.
La gabapentine peut être éliminée du plasma par hémodialyse. Chez les patients présentant une fonction rénale réduite et chez les patients soumis à une hémodialyse, on recommande d'adapter la posologie (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).

Données précliniques

Mutagénicité/génotoxicité
La gabapentine n'était ni mutagène ni génotoxique dans 3 études in vitro et 2 études in vivo.
Carcinogénicité
Des études d'une durée de 2 ans portant sur la carcinogénicité de la gabapentine ont été menées sur des souris (200, 600 et 2000 mg/kg PC/jour p.o.) et des rats (250, 1000 et 2000 mg/kg PC/jour p.o.). Chez les rats mâles, une augmentation statistiquement significative de l'incidence des tumeurs du pancréas (tumeurs des cellules acineuses) a été observée dans le groupe ayant reçu la posologie la plus élevée.
Chez les rats qui recevaient 2000 mg/kg de PC de gabapentine par jour, la concentration plasmatique maximale de gabapentine et la surface sous la courbe des concentrations en fonction du temps étaient 14 fois supérieures aux concentrations thérapeutiques de gabapentine atteintes par les patients recevant une dose journalière de 2400 mg. Des doses plus faibles, pour lesquelles une augmentation de l'incidence de telles tumeurs n'a pas été observée, ont entraîné chez le rat des concentrations plasmatiques 3 à 6 fois supérieures à celles observées chez l'homme après une dose de 3600 mg par jour.
Les tumeurs du pancréas observées chez les rats mâles se distinguent considérablement au niveau histologique des tumeurs du pancréas observées chez l'homme.
Les tumeurs chez le rat ressemblent aux tumeurs pancréatiques spontanées observées dans les comparaisons histologiques et dans le groupe de contrôle.
Contrairement aux tumeurs du pancréas observées chez l'homme, les tumeurs observées chez le rat n'étaient pas métastatiques, étaient non-invasives, ne présentaient pas de mutation du gène k-ras, ne se manifestaient que tardivement et n'avaient aucune influence sur la durée de la survie. En tenant compte de ces données et de l'accumulation de gabapentine dans le pancréas du rat, on peut supposer qu'il existe un mécanisme hormonal épigénétique de la tumorogenèse chez le rat. Il semble improbable que ces tumeurs pancréatiques acineuses observées chez le rat mâle aient une quelconque importance quant à un risque cancérogène éventuel chez l'homme et ce, également vu le recul dont on dispose.
Toxicité sur la reproduction et le développement
Dans une étude portant sur la fertilité, aucun effet indésirable sur la fertilité ou la capacité de reproduction n'a été observé lors de l'administration de gabapentine à des rats allant jusqu'à 2000 mg/kg/jour (correspondant à 27 fois la dose quotidienne maximale recommandée chez l'homme).
Au cours d'études portant sur la toxicité du développement, la gabapentine a induit un retard de la formation osseuse au niveau du crâne, des vertèbres ainsi que des membres postérieurs et antérieurs des rongeurs, ce qui suggère un retard de la croissance fœtale. Ces effets sont apparus au cours d'une prise orale de 1000 ou 3000 mg/kg/jour par des souris portantes pendant l'organogénèse et de 2000 mg/kg/jour par des rattes avant ou pendant l'accouplement ainsi que pendant toute la gestation, sans qu'une toxicité maternelle ne soit apparue. Ces doses correspondent au moins à 14 fois la dose quotidienne de 72 mg/kg/jour chez l'homme.
Chez les souris, aucun effet toxique sur le développement ou effet tératogène n'a été observé au cours de la prise de 500 mg/kg/jour (env. 7 fois la dose quotidienne chez l'homme).
Une incidence accrue d'hydro-uretères et/ou d'hydronéphroses est apparue chez les rats au cours d'une étude portant sur la fertilité ainsi qu'au cours d'études générales portant sur la reproduction lors de la prise de 2000 mg/kg/jour, au cours d'une étude de tératogénicité lors de la prise de 1500 mg/kg/jour ainsi qu'au cours d'une étude en période péri- et postnatale lors de la prise de 500, 1000 et 2000 mg/kg/jour (correspondant au moins à 7 fois la dose quotidienne chez l'homme). La pertinence de ces résultats est inconnue, ils ont toutefois été reliés à des retards de développement.
Au cours d'une étude de tératogénicité chez les lapins, un accroissement de l'incidence des avortements a été observé lors de la prise de doses quotidiennes de 1500 mg/kg (env. 20 fois la dose quotidienne chez l'homme), mais en l'absence d'accroissement de l'incidence de variations squelettiques ou de tératogénicité.
Au cours d'une étude portant sur la toxicité péri/postnatale chez les rats, une réduction de l'évolution du poids a été observée chez les descendants masculins à partir de 1000 mg/kg/jour (correspondant à 14 fois la dose maximale thérapeutique).

Remarques particulières

Influence sur les méthodes de diagnostic
Pour déterminer la présence de protéines dans l'urine, on recommande la méthode plus spécifique de précipitation de l'acide sulfosalicylique. L'utilisation de bandelettes réactives (par exemple Ames N-Multistix SG®) peut donner des résultats faussement positifs lorsque la gabapentine est associée à d'autres antiépileptiques.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques particulières concernant le stockage
Gélules: Conserver dans l'emballage original. Ne pas conserver au-dessus de 25°C.
Tenir hors de la portée des enfants.
Comprimés pelliculés: Conserver dans l'emballage original. Ne pas conserver au-dessus de 30°C.
Tenir hors de la portée des enfants.

Numéro d’autorisation

57777, 66088 (Swissmedic).

Présentation

Gabapentin-Mepha 100 mg, gélules 50, 100 [B]
Gabapentin-Mepha 300 mg, gélules 50, 100 [B]
Gabapentin-Mepha 400 mg, gélules 50, 100 [B]
Gabapentin-Mepha 600 mg, comprimés pelliculés 50, 100 [B]
Gabapentin-Mepha 800 mg, comprimés pelliculés 50, 100 [B]

Titulaire de l’autorisation

Mepha Pharma AG, Basel.

Mise à jour de l’information

Avril 2024.
Numéro de version interne: 11.1