OEMéd

Composition

Principe actif: Odansetronum (ut Ondansetroni hydrochloridum dihydricum).
Excipients: Natrii chloridum, Natrii citras, Acidum citricum monohydricum, Aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem par 2 ml resp. 4 ml.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Solution parentérale à 2 mg/ml.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitements des nausées et des vomissements provoqués par la chimiothérapie cytotoxique et par la radiothérapie.
Prévention et traitement des nausées et vomissements postopératoires chez l’adulte et l’enfant de plus de 2 ans. Comme pour d’autres antiémétiques, la prophylaxie habituelle n’est pas recommandée lorsque l’apparition de nausées et/ou vomissements postopératoires est peu probable. S’il s’agit d’éviter les nausées et/ou les vomissements postopératoires, l’application d’Ondansétron Sandoz i.v. est recommandée même lors d’une faible incidence de nausées et/ou vomissements.

Posologie/Mode d’emploi

8 mg immédiatement avant le début de la chimiothérapie sous forme d’une perfusion de 15 minutes au moins (pour les indications relatives à la miscibilité et la compatibilité avec les solutés pour perfusions voir «Remarques particulières»).

Schémas posologiques alternatifs, destinés aux patients avec un haut risque d’effet émétisant
8 mg immédiatement avant le début de la chimiothérapie sous forme d’une perfusion de 15 minutes au moins; poursuivre le traitement soit par administration de deux autres doses parentérales de 8 mg chacune (perfusion de 15 minutes au moins), soit par administration d’une perfusion continue de 1 mg/h pouvant aller jusqu’à 24 heures.
32 mg (dilués dans 50 à 100 ml) immédiatement avant le début de la chimiothérapie sous forme d’une perfusion de 15 minutes au moins.
Pour les trois variantes le traitement sera poursuivi ensuite avec une dose orale maximale de 8 mg toutes les 12 heures pendant 3, (voire 5 jours) au maximum.
L’efficacité d’Ondansétron Sandoz i.v. peut être potentialisée avec le phosphate sodique de dexaméthasone (20 mg i.v., 30 à 45 minutes avant le début de la chimiothérapie).

Chimiothérapie avec effet émétisant modéré (cyclophosphamide, doxorubicine, carboplatine) et nausées et vomissements dus à la radiothérapie
8 mg par voie parentérale juste avant le début de la chimiothérapie ou la radiothérapie sous forme de perfusion d’au moins 15 minutes. Il est aussi possible de donner 8 mg par voie orale 1 à 2 heures avant le début du traitement.
Le traitement peut être poursuivi par une dose orale maximale de 8 mg, toutes les 12 heures pendant 5 jours au maximum.

Nausées et vomissements postopératoires chez l’adulte
Prévention: une seule dose de 4 mg par voie parentérale, en injection intraveineuse lente pendant l’induction de l’anesthésie.
Traitement: une seule dose de 4 mg par voie parentérale, en injection intraveineuse lente.
La durée de l’injection doit être d’au moins 30 secondes et de préférence de 2 à 5 minutes.

Enfants de plus de 2 ans
L’expérience chez les enfants de plus de 2 ans est actuellement encore limitée. Les études effectuées jusqu’à ce jour ont mis en évidence l’efficacité et la bonne tolérance lors des schémas posologiques suivants:

Schémas d’enfant
Jour 1: 5 mg/m² i.v. toutes les 8 heures.
Jour 2 + 3 (–5): 4 mg par voie orale toutes les 8 heures.

>1,2 m²
Jour 1: 8 mg/m² i.v. toutes les 8 heures.
Jour 2 + 3 (–5): 8 mg par voie orale toutes les 8 heures.

Nausées et vomissements postopératoires
Prévention: 0,1 mg/kg de poids corporel (4 mg au max.) en injection i.v. lente pendant ou après l’induction de l’anesthésie.
Traitement: 0,1 mg/kg de poids corporel (4 mg au max.) en injection i.v. lente.
La durée de l’injection doit être d’au moins 30 secondes et de préférence de 2 à 5 minutes.

Posologie dans des situations cliniques particulières
L’efficacité et la tolérance chez les patients de plus de 65 ans ont été étudiées.
Aucun effet toxique sévère n’a été rapporté à ce jour. L’expérience clinique est toutefois restreinte à ce sujet. La vitesse d’élimination étant réduite d’environ 25% chez les personnes âgées, la dose de 24 mg i.v. au cours des 24 premières heures et la dose orale de 12 mg par jour, lors des deuxième et troisième jours de traitement, ne devraient pas être dépassées.
L’expérience acquise avec Ondansétron Sandoz i.v. auprès des personnes âgées souffrant de nausées et de vomissements postopératoires est encore minime.

Insuffisance hépatique
Après administration d’une dose de 8 mg d’Ondansétron Sandoz i.v. à des patients souffrant d’une insuffisance sévère de la fonction hépatique, la clairance plasmatique est sensiblement diminuée et la demi-vie plasmatique augmentée. Chez les patients souffrant d’une insuffisance modérée à sévère, les doses quotidiennes de 8 mg ne devraient pas être dépassées.

Patients présentant un ralentissement du métabolisme spartéine/débrisoquine
La demi-vie d’élimination de l’ondansétron n’est pas modifiée chez les patients présentant un ralentissement du métabolisme spartéine/débrisoquine. Toute adaptation de la dose est par conséquent superflue chez ces patients.

Contre-indications

Ondansétron Sandoz i.v. ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une hypersensibilité avérée à l’un des ses composants.

Mises en garde et précautions

Des réactions allergiques ont été rapportées chez des patients ayant présenté une hypersensibilité à d’autres antagonistes sélectifs des récepteurs 5-HT.
Il se peut que des réactions d’hypersensibilité n’apparaissent qu’après des doses répétées d’Ondansétron Sandoz i.v. (voir «Effets indésirables»).
L’ondansétron allongeant la durée du transit colique, les patients présentant des signes d’occlusion intestinale subaiguë après l’utilisation d’Ondansétron Sandoz i.v. doivent être maintenus sous surveillance. (Des cas isolés d’iléus sont connus, notamment en relation avec une maladie intestinale primitive ou avec un traitement par certains cytostatiques, p.ex. les alcaloïdes de la pervenche.)
Les doses allant jusqu’à 4 mg peuvent être administrées, chez l’adulte, en injection intraveineuse lente. La durée de l’injection doit être d’au moins 30 secondes et de préférence de 2 à 5 minutes.
Des anomalies passagères de l’ECG, dont l’allongement de l’intervalle QT, ont très rarement été observées, particulièrement après administration intraveineuse de l’ondansétron. Lorsque l’ondansétron est associé à d’autres médicaments qui allongent l’intervalle QT, la prudence est de rigueur particulièrement chez les patients présentant d’autres facteurs de risques cardiaques.

Interactions

Il n’existe aucune preuve pour affirmer que l’ondansétron provoque une induction ou une inhibition du métabolisme des médicaments, qui lui sont fréquemment associés. Dans des études spécifiques, aucune interaction pharmacocinétique n’a été observée lors de l’administration concomitante d’ondansétron et d’alcool, de témazépam, de furosémide, de tramadol ou de propofol.
Plusieurs enzymes hépatiques du cytochrome P450 interviennent dans le métabolisme de l’ondansétron: CYP3A4, CYP2D6 et CYP1A2. Etant donné que le métabolisme de l’ondansétron peut, par conséquent, emprunter la voie métabolique de plusieurs enzymes, il faut s’attendre à ce qu’une inhibition ou une activité réduite de l’une de ces enzymes (p.ex. un déficit génétique en CYP2D6) soit, dans des circonstances habituelles, compensée par d’autres enzymes et qu’elle n’entraîne qu’une modification faible ou non significative de la clairance totale de l’ondansétron ou de la dose requise.
Phénytoïne, carbamazépine et rifampicine: chez les patients ayant été maintenus sous traitement par des inducteurs puissants du CYP3A4 (c-à-d. phénytoïne, carbamazépine et rifampicine), la clairance orale de l’ondansétron s’est trouvée augmentée et les taux sanguins de la substance ont été diminués.
Tramadol: les données tirées d’études d’envergure limitée indiquent que l’ondansétron risque de réduire l’effet analgésique du tramadol en raison d’une interaction pharmacodynamique au niveau du récepteur 5-HT.

Grossesse/Allaitement

La tolérance de l’ondansétron n’a pas été démontrée chez la femme enceinte.
Dans l’expérience animale, il n’a été évoqué aucun effet nocif, direct ou indirect, sur le développement embryonnaire ou foetal, sur l’évolution générale de la grossesse et sur le développement péri- ou postnatal. Les résultats obtenus à partir d’études réalisées chez l’animal n’étant pas toujours applicables à l’homme, l’administration de l’ondansétron pendant la grossesse n’est pas recommandée.

Allaitement
Les études chez l’animal ont démontré le passage d’ondansétron dans le lait maternel. Les mères qui allaitent ne doivent donc pas être traitées par Ondansétron Sandoz i.v. ou doivent procéder au sevrage.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Des tests psychomoteurs ont démontré que l’ondansétron n’a pas d’influence sur les capacités de réaction et ne présente pas d’effet sédatif.

Effets indésirables

Les effets indésirables sont listés ci-dessous par système d’organe et fréquence. Les fréquences sont définies selon les catégories suivantes: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 et <1/10), occasionnel (≥1/1000 et <1/100), rare (≥1/10000 et <1/1000), très rare (<1/10000).
Les données concernant les effets indésirables très fréquents, fréquents et occasionnels proviennent d’études cliniques, les fréquences de fond obtenues à partir de groupes placebo ayant été prises en considération. Les effets indésirables rares et très rares ont en général été déterminés pendant la phase de pharmacovigilance, en raison de rapports spontanés d’événements.

Troubles du système immunitaire
Rare: réactions allergiques de type 1, y compris urticaire, oedème angioneurotique, bronchospasme, dyspnée, anaphylaxie.

Troubles du système nerveux
Très fréquent: céphalées.
Occasionnel: troubles locomoteurs (y compris réactions extrapyramidales, telles que crises oculogyres ou dystonies et dyskinésies sans aucun indice évoquant des séquelles cliniques permanentes, crises convulsives).
Rare: vertiges lors d’injection intraveineuse rapide.

Troubles oculaires
Rare: troubles visuels passagers (p.ex. vue brouillée), surtout lors d’injection intraveineuse.
Très rare: amaurose transitoire, surtout lors d’injection intraveineuse.
La plupart des cas d’amaurose rapportés se sont résolus en l’espace de 20 minutes. La majorité des patients avaient préalablement reçu des agents chimiothérapiques, dont le cisplatine. Certains de ces cas ont été attribués à l’origine corticale.

Troubles cardiaques
Occasionnel: arythmies, angine de poitrine associée ou non à un sous-décalage du segment ST, bradycardie.
Très rare: allongement de l’intervalle QT.

Troubles vasculaires
Fréquent: sensation de chaleur ou bouffées de chaleur.
Occasionnel: hypotension.

Troubles respiratoires
Occasionnel: hoquet.

Troubles gastro-intestinaux
Occasionnel: constipation consécutive à un allongement de la durée du transit intestinal.

Troubles hépato-biliaires
Occasionnel: élévation asymptomatique des paramètres hépatiques (le plus souvent chez les patients maintenus sous chimiothérapie par le cisplatine).

Troubles généraux et accidents liés au site d’administration
Fréquent: réactions d’hypersensibilité à la suite d’une application i.v. au site d’injection, telles que rougeurs, prurit, urticaires, plus rarement avec extension le long de veines, voire même sous forme de réaction généralisée. Des cas de phlébites et de thrombophlébites ont également été signalés.

Surdosage

L’expérience acquise avec le surdosage en ondansétron est limitée. Dans la plupart des cas, les symptômes étaient similaires à ceux survenus chez les patients traités par les doses habituelles (voir «Effets indésirables»).
Il n’existe aucun antidote spécifique à l’ondansétron. Lors de présomption de surdosage, un traitement d’appoint symptomatique adapté est indiqué.

Propriétés/Effets

Code ATC: A04AA01
L’ondansétron est un antagoniste des récepteurs 5-HTpuissant et sélectif. Le mécanisme exact de son action antinauséeuse et antivomitive n’est pas connu.
Il est possible que la chimiothérapie et la radiothérapie provoquent la libération de sérotonine (5-HT) dans le tractus gastro-intestinal, en particulier dans l’intestin grêle. La liaison aux récepteurs 5-HTdes afférences vagales se traduit par un réflexe vomitif et nauséeux. Il se pourrait aussi que le même mécanisme provoque la libération de 5-HT dans l’area postrema (dans le plancher du 4ventricule) et déclenche le même réflexe au niveau central. Par liaison sélective et compétitive au récepteur 5-HT, l’ondansétron bloque le déclenchement du réflexe tant central que périphérique et inhibe ainsi l’effet émétogène de la chimiothérapie et de la radiothérapie. Le mécanisme d’action précis lors de nausées et vomissements postopératoires est inconnu.
L’ondansétron ne modifie pas les taux plasmatiques de prolactine.

Pharmacocinétique

La concentration plasmatique maximale après une administration intraveineuse de 0,15 mg/kg (pendant 15 minutes), est atteinte en 20 minutes environ.
La concentration plasmatique maximale de principe actif est très variable; il n’y a pas de relation directe entre la concentration plasmatique et l’effet antiémétique de la substance.
Après une perfusion de 4 mg d’ondansétron pendant 5 minutes, la Cest de 65 ng/ml.

Distribution
La liaison aux protéines plasmatiques varie de 70 à 76%.

Métabolisme
Chez l’homme, l’ondansétron subit un métabolisme étendu, quelque 5% d’une dose radiomarquée pouvant être mis en évidence, sous forme de composé de départ, dans les urines. La voie métabolique primaire consiste en une hydroxylation sur noyau indolique, suivie d’une conjugaison avec glucuronide ou sulfate. Quelques métabolites non conjugués possèdent en effet une activité pharmacologique, mais ces composés ne peuvent être démontrés dans le plasma qu’à des concentrations qui ne contribuent probablement guère à l’activité biologique de l’ondansétron.
Dans le cadre des études in vitro , il a été démontré que l’ondansétron représente un substrat des enzymes hépatiques du cytochrome P 450, dont le CYP1A2, le CYP2D6 et CYP3A4, chez l’homme. Pour la transformation totale de l’ondansétron, le CYP3A4 s’est avéré le plus significatif. Etant donné que le métabolisme de l’ondansétron peut emprunter la voie métabolique de plusieurs enzymes, il faut s’attendre à ce qu’une inhibition ou l’absence d’une enzyme (p.ex. un déficit génétique en CYP2D6) soit compensée par d’autres enzymes et que le taux global de l’élimination d’ondansétron n’en soit guère influencé.
L’élimination de l’ondansétron peut être accélérée par des substances induisant le cytochrome P 450. Dans une étude pharmacocinétique chez 16 épileptiques, maintenus sous traitement chronique par la carbamazépine ou la phénytoïne, des valeurs ASC, Cet Tplus faibles ont été observées; cela s’est traduit par une augmentation significative de la clairance. Néanmoins, en raison des données disponibles, aucun ajustement posologique n’est recommandé (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).

Elimination
Après administration intraveineuse de 10 mg en 10 minutes, l’ondansétron est presque entièrement métabolisé (73 à 93%) et éliminé aussi bien par les urines (51 à 63%) que par les fèces (21 à 31%). L’excrétion rénale s’effectue rapidement: 44 à 53% de la dose administrée sont retrouvés dans les urines dans les 24 heures. Les métabolites principaux retrouvés dans les urines sont des conjugués de l’acide glucuronique (45%) et de l’acide sulfurique (20%). Moins de 5% du principe actif sont éliminés dans les urines sous forme inchangée. La demi-vie est d’environ 3 heures pour les formes orales et parentérales.

Cinétique pour certains groupes de patients
Chez des enfants âgés de 3 à 12 ans ayant dû subir une intervention chirurgicale sous anesthésie générale, tant la clairance que le volume de distribution ont été nettement diminués après l’administration d’une dose unique d’ondansétron de 2 mg (enfants de 3 à 7 ans) ou de 4 mg (enfants de 8 à 12 ans). La clairance plasmatique s’est abaissée de 300 ml/min chez l’enfant de 12 ans, à 100 ml/min chez l’enfant de 3 ans, le volume de distribution ayant été respectivement de 75 l et 17 l.

Patients âgés
Après administration orale ou parentérale, la demi-vie d’élimination chez les sujets âgés sains est de 5 heures. Elle peut toutefois se prolonger jusqu’à 9 heures chez les patients âgés et ceux qui suivent un traitement au cisplatine.

Insuffisance hépatique
Chez les insuffisants hépatiques, la demi-vie d’élimination se trouve prolongée en fonction du degré de gravité des lésions (15 à 32 h), la clairance systémique est nettement diminuée et la biodisponibilité orale s’approche de 100% du fait d’un métabolisme ralenti.

Grossesse
Aucune donnée portant sur la pharmacocinétique chez la patiente enceinte n’est disponible.

Données précliniques

Les études de toxicité aiguë, effectuées à des posologies très élevées chez le rat et la souris, ont révélé des troubles au niveau du système nerveux central, survenus sous forme de modifications du comportement.
Après administration orale répétée, des modifications du comportement ne sont apparues chez le rat et le chien qu’à de fortes doses. Chez le rat, on a observé des élévations passagères d’ALT; cependant, aucun signe d’hépatotoxicité n’a été décelé.
Une application intraveineuse comme une administration orale ont fait apparaître des modifications passagères du comportement. Ce n’était qu’à des doses élevées, de loin supérieures à celles utilisées chez l’homme (le rat: 12 mg d’ondansétron/kg de p.c., le chien: 6,75 mg d’ondansétron/kg de p.c.), que des tremblements sont apparus.
Chez le rat, une faible élévation d’ALT a également été retrouvée. Chez le chien, des irritations dose-dépendantes ont été observées au site d’injection; celles-ci sont cependant survenues uniquement à une haute concentration d’ondansétron/ml, soit 6,75 mg.

Toxicité de reproduction
Des études de reproduction, orales et intraveineuses, ont été effectuées sur le rat et le lapin. Ces recherches n’ont révélé aucun indice évoquant un effet tératogène de l’ondansétron. Le passage de la barrière placentaire a été mis en évidence pour le rat et le lapin.
Aucun effet indésirable sur la fertilité et sur le développement postnatal n’a été constaté chez le rat. L’ondansétron et ses métabolites se sont accumulés dans le lait maternel de la rate dans un rapport lait/plasma de 5,2.

Mutagénicité/Cancérogénicité
Les études portant sur la mutagénicité et la cancérogénicité n’ont pas montré de résultats pertinents pour l’emploi clinique.

Pharmacologie de sécurité
Une étude in vitro , réalisée sur des canaux ioniques clonés de cellules cardiaques humaines, a montré que l’ondansétron possède le potentiel pour influencer la réversibilité de l’excitation cardiaque par le blocage des canaux potassiques HERG. La pertinence clinique de ce résultat est incertaine.

Remarques particulières

Les ampoules Ondansétron Sandoz i.v. ne doivent pas être autoclavées.

Compatibilité avec les solutés pour perfusions
Ondansétron Sandoz i.v. concentré pour perfusion/solution injectable est compatible avec les solutions de perfusion suivantes:
NaCl 0,9%.
Glucose 5%.
Mannitol 10%.
Solution Ringer.
Il est recommandé de préparer les mélanges au moment de l’emploi. Toutefois, à température ambiante (<25 °C) sous lumière fluorescente ou au réfrigérateur (2 à 8 °C), la stabilité «in use», chimique et physique, est documentée pour une durée de 28 jours. Du point de vue microbiologique, la préparation extemporanée doit être utilisée immédiatement après la dilution. La solution inutilisée sera jetée.
Les tests de compatibilité avec poches à perfusion et matériel pour perfuser en chlorure polyvinylique ont été effectués.
Les dilutions du concentré pour perfusion/de la solution injectable Ondansétron Sandoz i.v. dans du NaCl à 0,9% ou du glucose à 5% restent stables dans des seringues en polypropylène.

Incompatibilités avec les solutés pour perfusions
Ondansétron Sandoz i.v. concentré pour perfusion/solution injectable ne doit pas être mélangé avec les solutions dont la compatibilité physique et chimique n’a pas été prouvée. Cela vaut notamment pour les solutions basiques, car il y a un risque de précipitation.
N.B. Les mélanges destinés à être conservés plus longtemps doivent être préparés dans des conditions aseptiques.

Compatibilité avec d’autres médicaments
Ondansétron Sandoz i.v. concentré pour perfusion/solution injectable ne doit pas être mélangé dans la même bouteille de perfusion avec d’autres médicaments.
Toutefois, les substances répertoriées ci-dessous peuvent être administrées simultanément à l’aide d’une pièce en Y pour perfusion. Ceci est valable pour des concentrations d’ondansétron comprises entre 16 µg/ml et 160 µg/ml (c’est-à-dire 8 mg dans 500 ml et 8 mg dans 50 ml respectivement):
Cisplatine: concentrations jusqu’à 0,48 mg/ml (240 mg dans 500 ml) avec une durée de perfusion de 1 à 8 heures.
Carboplatine: concentrations de 0,18 mg à 9,9 mg/ml (90 mg dans 500 ml jusqu’à 990 mg dans 100 ml) avec une durée de perfusion de 10 minutes à 1 heure.
Etoposide: concentrations de 0,14 mg à 0,25 mg/ml (72 mg dans 500 ml jusqu’à 250 mg dans 1 litre) avec une durée de perfusion de 30 minutes à 1 heure.
Cyclophosphamide: solutions aqueuses de 100 mg à 1 g (100 mg/5 ml) administrées en bolus i.v. pendant 5 minutes environ.
Doxorubicine: solutions aqueuses de 10 à 100 mg (10 mg/5 ml) administrées en bolus i.v. pendant 5 minutes environ.
Ceftazidime: solutions aqueuses de 250 mg à 2 g (250 mg/2,5 ml, 500 mg/5 ml, 1 g/10 ml, 2 g/10 ml) administrées en bolus i.v. pendant 5 minutes environ.
Dexaméthasone: le phosphate sodique de dexaméthasone dosé à 20 mg peut être administré, à l’aide d’une pièce Y pour perfusion, conjointement avec 8 ou 32 mg d’ondansétron, dilués dans 50 et 100 ml respectivement d’un soluté pour perfusion compatible (voir plus haut), pendant 15 minutes.

Incompatibilités avec d’autres médicaments
5-fluorouracil: l’ondansétron ne doit pas être mélangé avec le 5-fluorouracil.

Conservation
Les différentes formes galéniques d’Ondansétron Sandoz i.v. ne doivent pas être utilisées au-delà de la date indiquée sur l’emballage par la mention «EXP».
Ondansétron Sandoz i.v. concentré pour perfusion/solution injectable est sans conservateurs, donc destiné à un usage unique. La solution doit être injectée ou diluée immédiatement après ouverture. La solution inutilisée sera jetée.
Les mélanges d’Ondansétron Sandoz i.v. concentré pour perfusion/solution injectable avec les solutions recommandées pour perfusions ont une durée de conservation limitée (voir «Remarques particulières, compatibilité avec les solutés pour perfusions»).

Remarques particulières concernant le stockage
Conserver à température ambiante (15–25 °C) et à l’abri de la lumière.

Numéro d’autorisation

57800 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Sandoz Pharmaceuticals SA, Steinhausen.

Domicile
6330 Cham.

Mise à jour de l’information

Janvier 2007.