Pharmacocinétique

Absorption
Après administration orale de 300 mg de chlorhydrate de bupropion sous forme de comprimés retard à libération modifiée du principe actif une fois par jour à des volontaires sains, des concentrations plasmatiques maximales (Cmax) d'environ 160 ng/ml ont été observées après environ 5 heures. À l'état d'équilibre, les valeurs de Cmax et d'AUC de l'hydroxybupropion sont respectivement environ 3 et 14 fois plus élevées que celles du bupropion. La Cmax du thréohydrobupropion à l'état d'équilibre est comparable à celle du bupropion, tandis que l'AUC du thréohydrobupropion est environ 5 fois plus élevée que celle du bupropion. Les taux plasmatiques de l'érythrohydrobupropion sont comparables aux taux plasmatiques du bupropion. Les concentrations plasmatiques maximales de l'hydroxybupropion sont atteintes en 7 heures, tandis que celles du thréohydrobupropion et de l'érythrohydrobupropion sont atteintes en 8 heures.
Les valeurs de l'AUC et de la Cmax du bupropion et de ses métabolites actifs, l'hydroxybupropion et le thréohydrobupropion, augmentent proportionnellement à la dose pour des doses comprises entre 50 et 200 mg après des prises uniques et entre 300 et 450 mg/jour en administration chronique.
La biodisponibilité absolue du bupropion n'est pas connue, les données sur l'excrétion rénale montrent cependant qu'au moins 87% d'une dose de bupropion sont absorbés.
La prise simultanée avec les repas n'a pas d'effets significatifs sur l'absorption des comprimés retard de bupropion à libération modifiée.
Distribution
Le bupropion est largement distribué dans les tissus, le volume de distribution apparent étant d'environ 2000 L.
Le bupropion, l'hydroxybupropion et le thréohydrobupropion sont modérément liés aux protéines plasmatiques (respectivement 84%, 77% et 42%). La liaison aux protéines plasmatiques du métabolite thréohydrobupropion équivaut à environ la moitié de la valeur pour le bupropion.
Le bupropion et ses métabolites actifs sont excrétés dans le lait maternel. Les essais chez l'animal montrent que le bupropion et ses métabolites actifs franchissent la barrière hémato-encéphalique ainsi que la barrière placentaire. Au moyen d'imageries tomographiques par émission de positons (PET) chez des volontaires sains, il a été démontré que le bupropion passe dans le système nerveux central et se lie au transporteur de la recapture de la dopamine dans le striatum (à environ 25% pour une dose de 150 mg deux fois par jour).
Métabolisme
Le bupropion est largement métabolisé chez l'être humain. Trois métabolites pharmacologiquement actifs ont été identifiés dans le plasma: l'hydroxybupropion et les isomères d'amino-alcool, le thréohydrobupropion et l'érythrohydrobupropion. Ceux-ci ont probablement une importance clinique dans la mesure où ils sont présents dans le plasma à des concentrations aussi élevées, voire plus élevées, que celles du bupropion lui-même. Les métabolites actifs sont ensuite métabolisés en métabolites inactifs (certains d'entre eux n'ont pas été complètement identifiés et peuvent être entre autres des dérivés conjugués) et éliminés dans les urines.
Les études in vitro montrent que le bupropion est métabolisé en son métabolite actif principal, l'hydroxybupropion, principalement par l'isoenzyme CYP2B6, tandis que les CYP1A2, 2A6, 2C9, 3A4 et 2E1 sont beaucoup moins impliqués. En revanche, la formation du thréohydrobupropion comporte une réduction du groupement carbonyl sans intervention des isoenzymes du cytochrome P450 (cf. «Interactions»).
Le potentiel d'inhibition du cytochrome P450 par le thréohydrobupropion et l'érythrohydrobupropion n'a pas été étudié jusqu'à présent.
Le bupropion et l'hydroxybupropion sont tous deux des inhibiteurs de l'isoenzyme CYP2D6, avec des valeurs respectives de Ki de 21 et 13,3 µM (cf. «Interactions»).
Des études chez l'animal ont montré que le bupropion induisait son propre métabolisme après administration subchronique. Chez l'être humain, il n'existe en revanche pas d'indices suggérant une induction enzymatique du bupropion ou de l'hydroxybupropion après administration à des volontaires sains et à des patients de chlorhydrate de bupropion aux doses recommandées durant 10 à 45 jours.
Les concentrations plasmatiques maximales d'hydroxybupropion à l'état d'équilibre sont environ 10 fois plus élevées que la concentration maximale de la substance mère. La durée jusqu'à obtention des concentrations maximales des métabolites érythrohydrobupropion et thréohydrobupropion correspond à peu près à la valeur du métabolite hydroxybupropion.
Dans une étude menée chez des volontaires sains, le ritonavir administré à une dose de 100 mg deux fois par jour a entraîné une diminution de l'AUC et de la Cmax du bupropion respectivement de 22% et 21%. Les valeurs de l'AUC et de la Cmax des métabolites du bupropion ont diminué de 0 à 44%. Dans une deuxième étude chez des volontaires sains, le ritonavir administré à une dose de 600 mg deux fois par jour a entraîné une diminution de l'AUC et de la Cmax du bupropion respectivement de 66% et 62%. L'AUC et la Cmax des métabolites du bupropion ont diminué de 42 à 78%.
Dans une autre étude menée chez des volontaires sains, l'association 400 mg de lopinavir/100 mg de ritonavir deux fois par jour a diminué l'AUC et la Cmax du bupropion de 57%. Les valeurs de l'AUC et de la Cmax de l'hydroxybupropion ont diminué respectivement de 50% et 31%.
Élimination
Après administration orale de 200 mg de bupropion marqué au 14C chez l'être humain, 87% et 10% de la dose administrée ont été retrouvés respectivement dans les urines et les selles. Seulement 0,5% de la dose a été éliminé sous forme inchangée, reflétant l'important métabolisme du bupropion. Dans les urines, les métabolites actifs représentaient moins de 10% de la dose marquée au 14C.
La clairance apparente moyenne après administration orale de chlorhydrate de bupropion est d'environ 200 L/h et la demi-vie d'élimination moyenne du bupropion est d'environ 20 heures.
La demi-vie d'élimination de l'hydroxybupropion est d'environ 20 heures. Le thréohydrobupropion et l'érythrohydrobupropion ont des demi-vies d'élimination plus longues que le bupropion, respectivement 37 et 33 heures, et les valeurs d'AUC à l'état d'équilibre sont respectivement 8 et 1,6 fois plus élevées que celles pour le bupropion. L'état d'équilibre est atteint pour le bupropion et ses métabolites en l'espace de 8 jours.
L'enrobage non soluble du comprimé retard peut rester intact au cours du transport dans les voies gastro-intestinales et être évacué avec les selles.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Aucune différence statistiquement significative n'a été constatée dans la pharmacocinétique du bupropion et de ses métabolites actifs, entre des patients atteints de cirrhose hépatique légère à modérée et des volontaires sains. Une plus grande variabilité entre les patients a cependant été mise en évidence (cf. «Mises en garde et précautions»). Chez les patients ayant une cirrhose hépatique sévère, la Cmax et l'AUC (area under the curve) du bupropion étaient fortement augmentées (Cmax augmentée de 70% environ et AUC multipliée par 3 en moyenne), elles étaient plus variables que les valeurs observées chez les volontaires sains; la demi-vie moyenne était aussi prolongée (d'environ 40%). Dans le cas de l'hydroxybupropion, la valeur moyenne de la Cmax était plus faible (d'environ 70%) et l'AUC moyenne tendait à être plus élevée (d'environ 30%), le Tmax médian était retardé (d'environ 20 heures) et les demi-vies moyennes étaient plus longues (multipliées par 4 environ) par rapport aux volontaires sains. Dans le cas du thréohydrobupropion et de l'érythrohydrobupropion, la Cmax moyenne tendait à être plus faible (d'environ 30%), l'AUC moyenne tendait à être plus élevée (d'environ 50%), le Tmax médian était retardé (d'environ 20 heures) et la demi-vie moyenne plus longue (multipliée par 2 environ) par rapport aux volontaires sains (cf. «Contre-indications»).
Troubles de la fonction rénale
L'élimination du bupropion et de ses principaux métabolites pourrait être réduite chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale (cf. «Mises en garde et précautions»). L'exposition au bupropion et/ou à ses métabolites a été augmentée chez les patients atteints d'une insuffisance rénale terminale ou d'une insuffisance rénale modérée à sévère.
Patients âgés
Les études de pharmacocinétique chez les sujets âgés ont montré des résultats variables. Dans une étude en dose unique, aucune différence dans la pharmacocinétique du bupropion et de ses métabolites n'a été constatée chez les sujets âgés par rapport aux adultes plus jeunes. Une autre étude de pharmacocinétique en dose unique et en doses répétées indique une accumulation plus importante du bupropion et de ses métabolites chez les patients âgés. En ce qui concerne la tolérance, l'expérience clinique n'a pas mis en évidence de différences entre patients âgés et patients plus jeunes, mais une plus grande sensibilité ne peut être exclue chez les patients âgés (cf. «Mises en garde et précautions»).