Données précliniques

Pharmacologie de sécurité/Toxicologie
Dans les essais chez l'animal, le bupropion administré à des doses correspondant à plusieurs fois la dose thérapeutique utilisée chez l'être humain a provoqué, entre autres, les symptômes dose-dépendants suivants: ataxie et convulsions chez le rat, faiblesse généralisée, tremblements et vomissements chez le chien ainsi qu'une augmentation de la mortalité dans les deux espèces animales.
En raison d'une induction enzymatique observée chez l'animal mais pas chez l'être humain, les valeurs d'exposition systémique chez l'animal correspondaient à peu près aux expositions systémiques chez l'être humain à la dose maximale recommandée.
Dans les études chez l'animal, des modifications hépatiques sont survenues, qui reflètent l'effet de l'induction enzymatique hépatique. Aux doses recommandées, le bupropion n'induit pas son propre métabolisme chez l'être humain. Ceci indique que les résultats observés au niveau hépatique chez l'animal de laboratoire n'ont qu'une signification limitée dans l'appréciation et l'évaluation du risque du bupropion.
Les effets du chlorhydrate de bupropion et de ses principaux métabolites ont été examinés sur le courant hERG dans des cellules rénales isolées d'embryons humains, ainsi que sur les paramètres du potentiel d'action de fibres cardiaques de Purkinje de chien. Le bupropion et ses trois métabolites principaux chez l'être humain ont tous diminué l'amplitude maximale du courant hERG de façon concentration-dépendante. Un résultat commun aux quatre substances était surtout un raccourcissement concentration-dépendant de la durée du potentiel d'action, en particulier avec les deux concentrations les plus élevées (10 et 100 µM). Une certaine réduction du taux maximal de dépolarisation (MRD) et de l'amplitude du segment ascendant (upstroke amplitude, UA) a aussi été constatée. L'inhibition du canal hERG aurait laissé présager un allongement du potentiel d'action cardiaque. Le raccourcissement de ce paramètre observé en réalité et la réduction supplémentaire du MRD et de l'UA suggèrent cependant que le bupropion et ses métabolites agissent également sur d'autres canaux ioniques cardiaques. Ces derniers effets ont toutefois été observés à des concentrations bien supérieures à celles obtenues lors de l'emploi clinique du bupropion (cf. «Surdosage»).
Mutagénicité, Carcinogénicité
Aucun constat biologique significatif in vitro ou in vivo n'a été fait dans les études de génotoxicité.
Des études sur des souris et des rats confirment que le bupropion n'est pas cancérigène chez ces espèces.
Toxicité sur la reproduction
Fertilité
On n'a trouvé aucun indice d'une perturbation de la fertilité chez le rat à des doses (en mg/m2) allant jusqu'à environ 7 fois la dose maximale recommandée chez l'être humain (maximum recommended human dose, MRHD).
Grossesse
Aucun indice de tératogénicité n'a été trouvé chez le rat et le lapin à des doses (en mg/m2) allant jusqu'à environ 11 et 7 fois la MRHD (l'exposition à haute dose dans une des études sur des rats, avec 300 mg/kg/jour, a correspondu à 1,7 fois la dose humaine d'après l'AUC à l'état d'équilibre). Chez le lapin, on a observé une légère augmentation d'anomalies du squelette (incidence accrue de variantes anatomiques fréquentes, avec côte supplémentaire et ossification retardée des phalanges) à des doses correspondant environ à la dose maximale chez l'homme ou la dépassant. Des poids réduits des fœtus ont été observés à des doses toxiques pour la mère. Lors d'expositions à des doses (en mg/m2) allant jusqu'à environ 7 fois la MRHD, on n'a pas observé d'effets indésirables chez les petits de rates ayant reçu du bupropion avant l'accouplement, pendant toute la phase de gestation et pendant la phase d'allaitement.