Propriétés/Effets

Code ATC
J07BM02
Mécanisme d'action
Cervarix est un vaccin recombinant non infectieux, préparé à partir de pseudoparticules virales (VLPs) hautement purifiées de la protéine principale L1 de la capside des HPV oncogènes de types 16 et 18.
Etant donné que les VLP ne contiennent pas d'ADN viral, elles ne peuvent pas infecter les cellules, ni se multiplier, ni provoquer de maladies. Les études chez l'animal ont montré que l'efficacité des vaccins VLP L1 résulte principalement d'une réponse immunitaire à médiation humorale.
Plus de 100 types d'HPV différents ont été mis en évidence chez les personnes atteintes d'infections mucocutanées. Ils provoquent principalement des lésions bénignes, telles que des verrues cutanées bénignes. Plus de 40 types d'HPV infectent les muqueuses, y compris les tissus anogénitaux (col de l'utérus, vagin, vulve, urètre, pénis, rectum et anus). La prévalence au cours de la vie d'au moins une infection anogénitale à HPV s'élève à 80% chez les femmes, ces infections sont en grande partie spontanément réversibles. Les infections anogénitales à HPV sont classées entre autres dans la catégorie des types oncogènes (high risk) et la catégorie des types à bas risque (low risk). Les HPV oncogènes sont les types 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68 et 82. Les types à bas risque englobent les types 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72 et 81. Les types à bas risque peuvent occasionner des modifications cytologiques ou histologiques du col de l'utérus bénignes ou de faible malignité et certains types sont responsables des verrues génitales. Ils ne sont que très rarement observés chez les personnes immunocompétentes dans des lésions de plus haut grade. En plus de pouvoir également provoquer des modifications cytologiques et histologiques de faible malignité, les types d'HPV oncogènes sont à l'origine de lésions précancéreuses de haut grade et sont constatés dans des carcinomes du col utérin avérés (voir le tableau 1, distribution initiale des HPV dans l'étude HPV-008). En observant la part relative des HPV 16 et 18 dans les lésions de faible malignité, les lésions précancéreuses de plus haut grade et les carcinomes du col utérin avéré, il ressort une nette augmentation relative de la part des HPV 16 et 18 sur la totalité des lésions de haute malignité, ce qui met en évidence l'importante pathogénicité des HPV de type 16 et 18 en termes de carcinomes cervicaux avérés. Les HPV 16 et HPV 18 sont responsables d'environ 70% des cancers du col de l'utérus dans le monde. Les HPV 16, 18, 31, 33 et 45 sont les types les plus fréquemment constatés dans les cas de carcinomes du col utérin.
Un autre co-facteur indépendant et significatif dans des études cas-témoins pour l'apparition d'un carcinome épidermoïde, est le tabagisme, car celui-ci ralentit la guérison des infections à HPV très souvent asymptomatiques et spontanément réversibles (voir sous «Propriété/Effets», Impact du tabagisme sur la production d'anticorps après vaccination par Cervarix dans l'étude HPV-008).
Pharmacodynamique
Immunogénicité induite par le vaccin
Il n'a pas été défini pour les vaccins HPV de taux minimum d'anticorps protecteurs contre les CIN de grade 2 ou 3 ou contre l'infection persistante due aux types HPV contenus dans le vaccin.
La réponse en anticorps anti-HPV-16 et anti-HPV-18 a été mesurée en utilisant un test ELISA spécifique à chaque type et pour lequel une corrélation au test de neutralisation basé sur le pseudovirion a été montrée.
L'immunogénicité induite par 3 doses de Cervarix a été évaluée chez 5'303 jeunes filles et femmes âgées de 10 à 55 ans.
Dans les études cliniques, plus de 99% des sujets initialement séronégatifs ont eu une séroconversion aux HPV à la fois de types 16 et 18 un mois après la troisième dose. La moyenne géométrique des titres (GMT) en IgG induites par le vaccin était largement au-dessus des titres observés chez les femmes qui avaient été précédemment infectées et chez lesquelles l'infection à HPV était guérie (infection naturelle). Les sujets initialement séropositifs et séronégatifs ont atteint des titres similaires après vaccination.
L'étude 001/007 (incluant des femmes âgées de 15 à 25 ans au moment de la vaccination) a évalué la réponse immunitaire contre les HPV-16 et les HPV-18 jusqu'à 76 mois après la première dose.
La moyenne géométrique des titres (GMT) en IgG induites par le vaccin pour HPV-16 et HPV-18 présentait un pic au mois 7 et diminuait ensuite pour atteindre un plateau au mois 18, restant constant jusqu'à la fin du suivi (mois 76). A la fin de la période de suivi (mois 76), les GMT pour HPV-16 et HPV-18 étaient encore au moins 11 fois supérieures aux titres observés chez les femmes précédemment infectées et chez qui l'infection à HPV était guérie. Plus de 98% des femmes étaient encore séropositives pour les deux antigènes à ce moment-là.
Dans l'étude clinique 008, l'immunogénicité au mois 7 était comparable à la réponse immunitaire observée dans l'étude 001/007.
Dans le cadre de deux analyses exploratoires chez des sous-groupes, l'impact du tabagisme sur la production d'anticorps après la vaccination avec 3 doses de Cervarix a été évalué au mois 7 (1 mois après la 3ème dose). Les mesures d'anticorps anti-HPV-16 et anti-HPV-18 réalisées par technique ELISA ont été corrélées au statut tabagique ainsi qu'aux mesures de cotinine dans le sérum. Dans toutes les analyses, des faibles titres d'anticorps anti-HPV-16 et anti-HPV-18 mesurés par ELISA se sont révélés cohérents aussi bien chez les sujets ayant des antécédents de tabagisme ainsi que chez les sujets présentant un test sérologique positif pour la cotinine. On ne dispose pas de données concernant l'efficacité clinique en fonction du statut tabagique. Il n'est pas prouvé que la concentration en anticorps anti-HPV-16 et anti-HPV-18 (test ELISA) corrèle avec l'efficacité clinique des vaccins anti-HPV. Les données disponibles confirment indirectement les observations épidémiologiques qui indiquent une augmentation de l'incidence des carcinomes épidermoïdes chez les fumeuses (voir les données épidémiologiques sur HPV ci-dessus).
Dans une autre étude clinique (étude 014) chez des femmes âgées de 15 à 55 ans, la séroconversion a été obtenue chez tous les sujets vis-à-vis des types HPV-16 et -18 après la troisième dose (au mois 7). Les GMT étaient cependant moins élevées chez les femmes de plus de 25 ans. Néanmoins, tous les sujets sont restés séropositifs vis-à-vis des deux types tout au long de la phase de suivi (jusqu'au mois 18), maintenant des taux d'anticorps à des niveaux dix fois plus élevés que ceux observés après une infection naturelle.
Extrapolation de l'efficacité de Cervarix des jeunes femmes adultes aux adolescentes
Dans deux études cliniques (HPV-012 et HPV-013) réalisées chez des jeunes filles âgées de 10 à 14 ans, la séroconversion a été obtenue chez tous les sujets vis-à-vis des types HPV-16 et -18 après la troisième dose (au mois 7), avec une GMT au moins 2 fois plus élevée que celle des femmes âgées de 15 à 25 ans.
Dans une étude clinique en cours (HPV-070), réalisée chez des jeunes filles âgées de 9 à 14 ans ayant reçu un schéma de vaccination à 2 doses (0, 6 mois), une séroconversion a été obtenue chez tous les sujets vis-à-vis des types HPV 16 et 18 après la deuxième dose (au mois 7) et la réponse immunitaire (GMT ELISA) chez les jeunes filles âgées de 9 à 14 ans après 2 doses s'est avérée, un mois après la dernière dose (au mois 7), non inférieure à la réponse immunitaire après 3 doses chez les femmes âgées de 15 à 25 ans (critère d'évaluation primaire au mois 7: test statistique séquentiel pour la séroconversion et GMT ELISA).
(Critères d'évaluation secondaires: GMT ELISA avec test statistique séquentiel après les mois 12, 18, 24 et 36 ainsi que détermination supplémentaire de l'immunité cellulaire et des anticorps neutralisants après les mois 7, 12, 24 et 36).
Aucune corrélation n'est actuellement définie pour la protection contre le HPV.
Ces données d'immunogénicité permettent d'affirmer que l'efficacité de Cervarix s'applique aux jeunes filles âgées de 10 à 14 ans.
Immunogénicité chez les femmes âgées de 26 ans et plus
Dans l'étude de phase III (HPV-015) chez des femmes âgées de 26 ans et plus, au mois 48, c'est-à-dire 42 mois après la réalisation complète du schéma de vaccination, 100% des femmes initialement séronégatives pour les anticorps anti-HPV-16 et 99,4% des femmes initialement séronégatives pour les anticorps anti-HPV-18 sont devenues séropositives. Toutes les femmes initialement séropositives sont restées séropositives pour les anticorps à la fois anti-HPV-16 et anti-HPV-18. Les titres en anticorps ont atteint leur maximum au mois 7 puis ont progressivement diminué jusqu'au mois 18 pour atteindre un plateau qui restait stable jusqu'au mois 48.
Immunogénicité chez les femmes séropositives pour le VIH
Dans l'étude HPV-020 monocentrique de phase I/II réalisée en Afrique du Sud, 60 femmes sur 120 âgées de 18 à 25 ans et séropositives pour le VIH ont reçu Cervarix (critère d'inclusion: ≥200 cellules CD4 par mm3; environ 43% des participantes présentaient ≥500 cellules CD4 par mm3; 78,7% des femmes séropositives pour le VIH ont reçu toutes les doses prévues de Cervarix). 42 sur 60 participantes séropositives pour le VIH traitées par Cervarix ont été suivies sur 12 mois (ces 42 participantes n'avaient en majorité reçu aucun traitement antirétroviral). La charge initiale (constatée par dosage sérologique) due à des infections à HPV de types 16 et 18 antérieures ou préexistantes était de 52,3% pour les co-infections à HPV 16 et 18 et de 79,4% pour les infections par au moins un des deux types de HPV (16 et/ou 18). Après la troisième dose (au mois 7), les 42 participantes présentaient une séropositivité pour le HPV-16 et le HPV-18, avec persistance de la séropositivité pour les HPV 16 et 18 jusqu'au mois 12. Les GMTs (moyennes géométriques des titres d'anticorps) étaient plus faibles d'environ 44% (anti-HPV 16) et d'environ 53% (anti-HPV 18) dans le groupe séropositif pour le VIH par rapport au groupe de contrôle de 22 sujets VIH-négatifs vaccinés par Cervarix. Il n'existe pas de seuil de protection cliniquement défini pour les titres d'anticorps anti-HPV. On ignore si la vaccination par Cervarix chez les personnes séropositives pour le VIH qui présentent ≥200 cellules CD4 est cliniquement efficace pour protéger contre les lésions histologiques de haut grade CIN2+ et les cancers avérés du col utérin.
La sécurité de Cervarix chez les 48 femmes de 18 à 25 ans infectées par le VIH qui ont fait l'objet d'un suivi complet en matière de sécurité durant 12 mois n'est pas encore évaluable de façon définitive.
Efficacité clinique
Efficacité prophylactique:
Efficacité clinique chez les femmes âgées de 15 à 25 ans:
L'efficacité de Cervarix a été évaluée dans deux études cliniques randomisées, contrôlées, en double aveugle (HPV-001/007 et HPV-008) qui ont inclus un total de 19'778 femmes et jeunes filles âgées de 15 à 25 ans (au début de l'étude).
Les néoplasies intraépithéliales cervicales (CIN) de grade 2 et 3 ou les adénocarcinomes in situ du col utérin (AIS) sont les stades précurseurs potentiels d'un cancer épidermoïde ou d'un adénocarcinome du col utérin. Il a été démontré que leur diagnostic et leur ablation permettaient de prévenir un cancer. Dans le cadre du programme de développement clinique de Cervarix, les CIN2/3 et les AIS (lésions précancéreuses) ont ainsi été utilisés comme marqueurs de substitution pour la prévention du cancer du col de l'utérus. Dans les études cliniques sur l'évaluation de l'efficacité de Cervarix, le nombre de cas de CIN2/3 et d'AIS associés au HPV-16, au HPV-18 et à d'autres types d'HPV oncogènes, ont été choisis comme critères d'évaluation. Les infections persistantes sur 6 et 12 mois figuraient parmi les critères d'évaluation secondaires.
L'étude clinique HPV-001/007 n'a inclus que des femmes ayant un test d'ADN négatif dans les échantillons cervicaux pour les HPV oncogènes (HPV-16, -18, -31, -33, -35, -39, -45, -51, -52, -56, -58, -59, -66 et -68), séronégatives pour les anticorps anti-HPV-16 et anti-HPV-18 et présentant une cytologie normale. Ces caractéristiques sont typiques d'une population qui ne présente vraisemblablement aucune infection à HPV existante et n'a pas été en contact avec des types d'HPV oncogènes avant la vaccination («naïve d'HPV»). L'efficacité, l'immunogénicité et la sécurité à long terme ont été évaluées dans le suivi élargi de cette étude. A ce jour, on dispose de résultats pour une durée de 6,4 ans.
Dans l'étude clinique HPV-008, des femmes ont été incluses quels que soient leur statut cytologique et leur statut HPV (ADN ou sérologie). Cette étude reflète ainsi une population de femmes naïves d'HPV (ni infection en cours, ni exposition antérieure) et de femmes non naïves (avec des infections à HPV existantes et/ou une exposition antérieure). Avant la vaccination, des échantillons ont été prélevés pour réaliser des tests d'ADN pour les HPV oncogènes (HPV-16, -18, -31, -33, -35, -39, -45, -51, -52, -56, -58, -59, -66 et -68) et faire une recherche sérologique d'anticorps anti-HPV-16 et anti-HPV-18 (voir tableau 1).
Dans les deux études, le test d'ADN pour les types d'HPV oncogènes dans le matériel de biopsie collecté a été réalisé avec la PCR SPF10-LiPA25.
Efficacité prophylactique contre les types d'HPV 16 et 18
L'étude HPV-008 était une étude contrôlée, randomisée, en double aveugle. Au total, 18'665 femmes saines âgées de 15 à 25 ans ont reçu Cervarix ou un vaccin contre l'hépatite A comme contrôle, selon un schéma à 3 doses (0, 1, 6 mois). 54,8% des femmes étaient d'origine caucasienne, 31,5% d'origine asiatique, 7,1% d'origine hispanique, 3,7% d'origine africaine et 2,9% d'une autre origine ethnique.
Dans cette étude, les femmes ont été randomisées et vaccinées sans tenir compte de leur statut HPV (ADN) au début de l'étude. Les femmes chez lesquelles l'ADN du HPV-16 ou du HPV-18 a été mis en évidence dans les échantillons cervicaux au début de la série de vaccins, ont été considérées comme actuellement infectées par le type d'HPV correspondant. Si aucun ADN d'HPV n'a été mis en évidence par PCR, les femmes ont été considérées comme ayant un test d'ADN négatif pour HPV. En outre, des anomalies cytologiques ont été recherchées dans les échantillons cervicaux et une sérologie HPV-16 et HPV-18 a été pratiquée chez les femmes au début de l'étude. Les femmes chez lesquelles des anticorps anti-HPV ont été décelés dans le sérum, ont été caractérisées comme séropositives et considérées comme ayant déjà été exposées au HPV. Les femmes séropositives pour le HPV-16 ou le HPV-18, mais ayant un test d'ADN négatif pour le type de HPV correspondant ont été considérées comme ayant eu une infection naturelle guérie (infection «résolue»). Les femmes n'ayant pas d'anticorps anti-HPV-16 et anti-HPV-18 ont été considérées comme séronégatives. Au début de l'étude, avant vaccination, 72,9% des femmes étaient naïves c'est-à-dire sans infections HPV existantes (ADN viral négatif à la PCR, pas de mise en évidence sérologique d'anticorps anti-HPV-16 et anti-HPV-18). Le tableau 1 présente la distribution des types d'HPV détectés chez les femmes ayant un test d'ADN par PCR positif avant la vaccination.
Tableau 1: Statut initial ADN HPV (types d'HPV oncogènes, Total Vaccinated Cohort)

n.c. = non communiqué
a vaccin contre l'hépatite A
b HPV HR = types d'HPV high risk (oncogènes): HPV-16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 et 68
c HPV HRW = tous les types d'HPV high risk (oncogènes), excepté HPV-16 et HPV-18
Les critères d'efficacité comprenaient une évaluation histologique des lésions précancéreuses et dysplasiques (CIN de grade 1, 2 ou 3) et des adénocarcinomes in situ (AIS). La durée médiane d'observation après la première dose a été d'environ 39 mois. Les critères virologiques (recherche de l'ADN d'HPV dans les échantillons cervicaux par PCR) incluaient une infection persistante à 6 ou 12 mois (définie comme au moins 2 résultats positifs pour le même type d'HPV pendant une durée minimale d'observation de 5 ou 10 mois selon le cas).
La «cohorte ATP» (According To Protocol) pour la détermination de l'efficacité contre le HPV-16 et le HPV-18 incluait toutes les femmes pour lesquelles des résultats d'efficacité étaient disponibles, qui avaient reçu les 3 doses du vaccin et qui, au début de l'étude, avaient un test d'ADN négatif pour le HPV-16 et/ou le HPV-18, étaient séronégatives pour ces deux types et qui, après 6 mois, avaient un test d'ADN négatif pour le HPV-16 et/ou le HPV-18 selon le type à analyser. Le dénombrement des cas dans la cohorte ATP a commencé au jour 1 après la troisième dose vaccinale. Cette cohorte incluait des femmes présentant une cytologie normale ou des modifications minimes (modifications cytologiques telles qu'atypie de cellules malpighiennes de signification indéterminée (ASC-US) ou lésions intra-épithéliales de bas grade (LSIL)) au début de l'étude. Les femmes présentant des anomalies cytologiques de grade élevé ont été exclues de cette cohorte.
La «cohorte TVC» (Total Vaccinated Cohort) pour les analyses d'efficacité a inclus toutes les femmes pour lesquelles des résultats d'efficacité étaient disponibles, qui avaient reçu au moins une dose du vaccin, quels que soient leur statut HPV (ADN ou sérologie) et leur cytologie au début de l'étude. Le dénombrement de cas dans la cohorte TVC a commencé au jour 1 après la première dose.
La «cohorte TVC naïve» est un sous-groupe de la Total Vaccinated Cohort, laquelle, au début de la série de vaccins, avait une cytologie normale et un test d'ADN négatif pour 14 types d'HPV oncogènes et était séronégative pour HPV-16 et HPV-18.
L'analyse finale de l'étude HPV-008 prévue dans la méthodologie de l'étude comme critère principal était liée aux événements survenus, c'est-à-dire qu'elle fut réalisée lorsqu'au moins 36 cas de lésions CIN2+ associées aux HPV16/18 furent observés dans la cohorte ATP. La durée médiane d'observation a été de 39 mois après la première dose.
L'analyse de fin d'étude a été effectuée au terme de la période d'observation de 4 ans (soit 48 mois après la première dose) et a englobé tous les sujets de la cohorte TVC (Total Vaccinated Cohort).
Cervarix s'est avéré efficace dans la prévention des lésions précancéreuses ou des AIS associés au HPV-16 et au HPV-18 (tableau 2):
Tableau 2: Efficacité de Cervarix contre les lésions histopathologiques associées au HPV-16 ou au HPV-18 chez des femmes âgées de 15 à 25 ans (cohorte ATPa, étude HPV-008)

a Femmes ayant une cytologie normale, des ASC-US ou LSIL au début de la vaccination, et ayant reçu 3 doses de vaccin. Elles étaient séronégatives et avaient un test d'ADN négatif au début de l'étude ainsi qu'un test d'ADN négatif 6 mois après pour le type d'HPV correspondant (N).
b Le groupe de contrôle a reçu un vaccin contre l'hépatite A contenant 720 UI d'antigène et 500 µg d'Al(OH)3.
c Durée médiane de suivi de 40 mois après la 3ème dose
d Y compris 4 cas de CIN2+ et 2 cas de CIN3+, dans lesquels un autre type de HPV a été mis en évidence dans la lésion en même temps que le HPV-16 ou le HPV-18
Dans l'analyse liée aux événements survenus (critère d'évaluation primaire), l'efficacité était de 92,9% (IC à 96,1%: 79,9; 98,3) contre les CIN2+ et de 80% (IC à 96,1%: 0,3; 98,1) contre les CIN3+. L'intervalle de confiance (IC) à 96,1% indiqué ici tient compte d'un ajustement statistique en raison de l'analyse intermédiaire préalable. En outre, une efficacité statistiquement significative du vaccin contre les CIN2+ associées au HPV-16 ou au HPV-18 a été démontrée.
Certaines des lésions CIN2+ et CIN3+ contenaient plusieurs types oncogènes (incluant des types d'HPV autres que ceux contenus dans le vaccin). Le tableau 3 présente la répartition des infections multiples à plusieurs types d'HPV. Les données disponibles confirment la probabilité que les infections multiples à HPV-16 et/ou à HPV-18 augmentent la fréquence et la vitesse de progression d'une infection asymptomatique vers une lésion précancéreuse histologique.
Tableau 3: Fréquence des infections par un seul type d'HPV et des co-infections par deux types de HPV ou plus dans les cas d'infection nouvelle dans chaque groupe

En outre, une efficacité statistiquement significative du vaccin contre les CIN2/3 ou les AIS a été démontrée séparément pour le HPV-16 et le HPV-18 au moment de l'analyse de fin d'étude après 48 mois.
Les femmes déjà infectées par un type d'HPV (HPV-16 ou HPV-18) avant la vaccination, ont été protégées contre les maladies provoquées par l'autre type d'HPV.
L'efficacité de Cervarix contre une nouvelle infection à HPV-16 et HPV-18, une infection persistante à 6 et 12 mois a également été évaluée (voir le tableau 4).
Tableau 4: Efficacité du vaccin eu égard aux critères virologiques et cytologiques associés au HPV-16 ou au HPV-18 (cohorte ATP, étude HPV-008)

Dans l'analyse déclenchée par les événements, l'efficacité était de 94,3% (IC à 96,1%: 91,5; 96,3) contre les infections persistantes à 6 mois, de 91,4% (IC à 96,1%: 89,4; 95,4) contre les infections persistantes à 12 mois et de 89,0% (IC à 96,1%: 84,9; 92,1) contre les modifications cytologiques (≥ ASC-US).
La réponse immunitaire après une infection naturelle ne procure pas de protection fiable contre une nouvelle infection. Chez les femmes qui, au début de la série de vaccins, étaient séropositives et présentaient un test d'ADN négatif pour HPV-16 ou HPV-18 et qui, après 6 mois (après la 3ème dose), présentaient toujours un test d'ADN négatif, Cervarix a réduit l'incidence des infections persistantes à 12 mois de 94,0% (76,7; 99,3) dans l'analyse réalisée sur 48 mois. Toutefois, le nombre de cas de CIN2/3 ou d'AIS a été trop faible pour déterminer son efficacité contre les critères histopathologiques dans ce groupe.
Etude HPV-001/007: Dans la deuxième étude contrôlée, randomisée, en double aveugle, réalisée chez 1'113 femmes âgées de 15 à 25 ans, l'efficacité de Cervarix dans la prévention des infections à HPV-16 ou à HPV-18 (nouvelles infections et infections persistantes) a été comparée à un vaccin contrôle à base d'hydroxyde d'aluminium. La population de l'étude était naïve (sans infection à HPV au moment de la vaccination et sans contact avec l'HPV-16 ou avec l'HPV-18 avant la vaccination, c.-à-d. cohorte totale). Au total, 776 femmes ont été incluses dans l'étude de suivi élargie pour évaluer l'efficacité, l'immunogénicité et l'innocuité à long terme de Cervarix. Ces femmes ont été suivies pendant une durée atteignant maintenant jusqu'à 6,4 ans.
Dans l'étude HPV-001/007, comportant une durée d'observation allant jusqu'à 6,4 ans (médiane de 5,9 ans), l'efficacité de Cervarix contre les CIN2/3 ou les AIS associés au HPV-16 ou au HPV-18 a été de 100% (IC à 98,7%: 28,4; 100) chez les femmes naïves d'HPV âgées de 15 à 25 ans. L'efficacité contre l'infection à HPV-16 ou à HPV-18 persistante à 12 mois a également été de 100% (IC à 98,7%: 74,4; 100). L'intervalle de confiance dans cette analyse finale repose sur un ajustement statistique en raison d'analyses antérieures.
Efficacité contre les types d'HPV 16 et 18, indépendamment d'infections à HPV en cours ou d'une exposition antérieure au HPV-16 ou au HPV-18
L'étude HPV-008 incluait des femmes quelque soit leur statut ADN HPV (infections actuelles) et leur statut sérologique (exposition antérieure) au début de l'étude pour les types HPV-16 ou HPV-18 contenus dans le vaccin. L'analyse d'efficacité incluait les lésions survenues chez les femmes quel que soit leur statut HPV (ADN et sérologie) ainsi que les infections à HPV déjà présentes avant la vaccination (voir tableau 1 ci-dessus) et celles acquises à partir de la 1ère dose vaccinale. Dans ce groupe incluant des femmes naïves d'HPV (sans infection actuelle et sans exposition antérieure) et des femmes non naïves d'HPV, Cervarix a été efficace dans la prévention des lésions précancéreuses ou des AIS associés au HPV-16 ou au HPV-18.
Il n'y a eu aucune preuve évidente d'une efficacité contre les lésions précancéreuses ou les AIS associés au HPV-16 ou au HPV-18 chez les femmes ayant un test d'ADN positif pour l'HPV, quel que soit leur statut sérologique au début de l'étude (tableau 5).
Tableau 5: Efficacité de Cervarix contre les maladies associées au HPV-16 ou au HPV-18 chez des femmes âgées de 15 à 25 ans, sans tenir compte d'une exposition actuelle ou antérieure à l'un des sérotypes du vaccin (étude HPV-008)

a Cas = cas histopathologiques de CIN1/2/3 et d'AIS associés au HPV-16 et/ou au HPV-18
b L'intervalle de confiance de 96,1% indiqué dans cette analyse finale repose sur un ajustement statistique en raison d'analyses intermédiaires préalables.
c Sous-groupe de la TVC: comprend toutes les femmes vaccinées (au moins une dose) qui avaient un test d'ADN positif pour le HPV-16 et le HPV-18 au début de l'étude, quel que soit leur statut sérologique au début de la vaccination. Le dénombrement des cas a commencé au jour 1 après la première dose vaccinale.
L'efficacité du vaccin contre les lésions cervicales de haut grade associées au HPV-16/18 dans la cohorte totale vaccinée (TVC) à la fin de l'étude après 48 mois est présentée dans le tableau 6.
Tableau 6: Efficacité du vaccin contre les lésions cervicales de haut grade associées au HPV-16/18 (cohorte TVCa, étude HPV-008)

N = nombre de femmes dans chaque groupe
n = nombre de cas
a Cohorte TVC: inclut toutes les femmes vaccinées ayant reçu au moins une dose de vaccin, quels que soient leur statut ADN HPV, leur cytologie et leur statut sérologique au début de l'étude. Cette cohorte inclut les femmes ayant des infections/lésions préexistantes.
b Durée médiane de suivi de 44 mois après la 1ère dose vaccinale
L'efficacité du vaccin contre les critères virologiques (infection nouvelle, infection persistante à 6 ou 12 mois) associés au HPV-16/18 dans la cohorte TVC à la fin de l'étude est présentée dans le tableau 7.
Tableau 7: Efficacité du vaccin contre les critères virologiques associés au HPV-16/18 (cohorte TVCa, étude HPV-008)

N = nombre de femmes dans chaque groupe
n = nombre de cas
a cohorte TVC: inclut toutes les femmes vaccinées ayant reçu au moins une dose de vaccin, quels que soient leur statut ADN HPV, leur cytologie et leur statut sérologique au début de l'étude.
b Durée médiane de suivi de 44 mois après la 1ère dose vaccinale
Impact global du vaccin sur le poids des infections à HPV de tous sous-types
Efficacité indépendamment du type d'HPV, d'infections en cours ou antérieures avec des types d'HPV contenus dans le vaccin ou d'autres types non contenus dans le vaccin
Etude HPV-008: L'effet protecteur de Cervarix contre le poids global des maladies du col de l'utérus associées au HPV résulte de la combinaison de son efficacité prophylactique contre l'HPV-16 et l'HPV-18, de la réduction des infections multiples avec l'HPV-16 et l'HPV-18 et des types d'HPV non contenus dans le vaccin et de ses effets sur la contribution de ceux-ci au poids de la maladie.
Dans la cohorte «TVC» et la cohorte «TVC naïve» qui inclut toutes les femmes vaccinées, le vaccin s'est avéré efficace contre les CIN3+, les CIN2+ et les CIN1+ (tableau 8). L'influence de Cervarix sur la réduction de la fréquence des traitements locaux du col utérin (loop electrosurgical excision procedure (LEEP), Cold Knife Conization et traitement laser) a également été démontrée dans ces deux cohortes (tableau 8).
Le dénombrement des cas dans la cohorte TVC et la cohorte TVC naïve a débuté au jour 1 après la première dose vaccinale.
La cohorte TVC naïve est un sous-groupe de la cohorte TVC qui inclut les femmes ayant une cytologie normale et qui présentaient un test ADN négatif pour 14 types d'HPV oncogènes (HPV-16, -18, -31, -33, -35, -39, -45, -51, -52, -56, -58, -59, -66, -68) au début de l'étude et étaient séronégatives pour HPV-16 et HPV-18.
Tableau 8: Efficacité du vaccin indépendamment du type d'HPV dans la lésion et du statut sérologique au début de l'étude (étude HPV-008)

a «TVC naïve»: inclut toutes les femmes vaccinées (ayant reçu au moins une dose vaccinale) qui, au début de l'étude, avaient une cytologie normale, présentaient un test d'ADN négatif pour 14 types de HPV oncogènes et étaient séronégatives pour HPV-16 et HPV-18.
b «TVC»: inclut toutes les femmes vaccinées (ayant reçu au moins une dose vaccinale), quels que soient leur statut HPV (ADN et sérologie) et leur cytologie au début de l'étude.
c Durée médiane de suivi de 44 mois après la 1ère dose vaccinale
Efficacité due à une protection croisée
L'efficacité de Cervarix en termes de protection croisée vis-à-vis des critères histopathologiques et virologiques (infection persistante) a été évaluée dans l'étude HPV-008 pour les 12 types d'HPV oncogènes non contenus dans le vaccin (HPV-31, -33, -35, -39, -45, -51, -52, -56, -58, -59, -66, -68). L'étude n'était pas conçue pour évaluer l'efficacité contre les maladies dues aux différents types d'HPV. L'analyse du critère principal a été biaisée par des co-infections multiples dans les lésions CIN2+ (voir tableau 3). Contrairement aux critères histopathologiques, les critères virologiques sont moins biaisés par des infections multiples.
La protection croisée repose en partie sur la prévention efficace des infections multiples à HPV-16 et/ou HPV-18. Les infections multiples à HPV-16 et HPV-18 montrent une augmentation de la fréquence et de la vitesse de progression d'infections locales vers des lésions histologiques précancéreuses avérées.
L'efficacité du vaccin contre l'infection persistante à 6 mois et contre les CIN2/3 ou les AIS (CIN2+) associés aux types d'HPV oncogènes non contenus dans le vaccin est présentée dans le tableau 9 (cohorte ATP), incluant les infections multiples avec l'HPV-16 et l'HPV-18.
Tableau 9: Efficacité du vaccin contre les types d'HPV non contenus dans le vaccin, incluant les infections multiples avec l'HPV-16 et l'HPV-18 (cohorte ATPa, étude HPV-008)

n = nombre de cas
a Cohorte ATP: inclut les femmes ayant reçu 3 doses et qui présentaient un test d'ADN négatif pour le type d'HPV analysé au mois 0 et au mois 6.
b Les types d'HPV sont classés par ordre numérique et non en fonction de leur fréquence.
Les limites de l'intervalle de confiance encadrant les valeurs de l'efficacité du vaccin ont été calculées de la manière suivante: quand la limite inférieure de l'intervalle de confiance est inférieure à 0, l'efficacité n'est pas considérée comme statistiquement significative.
L'efficacité contre les CIN3 a seulement été démontrée pour l'HPV-31 et il n'y avait aucune preuve d'efficacité contre les AIS quel que soit le type d'HPV.
Efficacité clinique chez les femmes âgées de 26 ans et plus:
L'efficacité de Cervarix a été évaluée dans un essai clinique en double aveugle, randomisé de phase III (HPV-015) qui a inclus un total de 5'778 femmes âgées de 26 ans et plus. L'étude a été réalisée dans des pays d'Amérique du Nord et d'Amérique Latine, de la région Asie Pacifique et d'Europe. Des femmes ayant des antécédents de maladie/infection due à l'HPV ont également été incluses (15%). Une analyse intermédiaire a été réalisée une fois que tous les sujets avaient effectué la visite de l'étude au 48ème mois. L'analyse finale a été réalisée à la fin de l'étude (suivi des femmes pendant 84 mois).
Les analyses principales d'efficacité ont été réalisées sur la cohorte ATP et la cohorte TVC.
Dans la cohorte TVC, les infections à HPV-16 et HPV-18 préexistantes étaient réparties avant le début de l'étude comme décrit dans le tableau 10.
Tableau 10: Statut ADN HPV et statut sérologique de base (Total Vaccinated Cohort)

Groupe contrôle: a reçu un placebo contenant Al(OH)3
N = nombre de sujets
n = nombre de sujets dans une catégorie particulière
% = n/nombre de sujets avec résultats disponibles x 100
Pas de données = pas de statut sérologique ou ADN disponible au début de l'étude
Les données sur l'efficacité du vaccin sont résumées dans les deux tableaux suivants.
Tableau 11: Efficacité du vaccin contre une infection persistante à 6 mois et/ou CIN1+ associées à l'HPV-16/18 dans les cohortes ATP et TVC à 48 mois

N = nombre de sujets dans chaque groupe
n = nombre de cas
CIN1+ = CIN1, CIN2, CIN3 ou AIS
a Cohorte ATP: inclut les femmes ayant reçu 3 doses de vaccin, avec un test d'ADN négatif et une sérologie négative au mois 0 et un test d'ADN négatif au mois 6 pour le type d'HPV considéré (HPV-16 et/ou HPV-18).
b Cohorte TVC: inclut les femmes ayant reçu au moins une dose de vaccin, quels que soient le test ADN et le statut sérologique au mois 0. Inclut 15% de femmes avec des antécédents de maladie/infection due à l'HPV.
L'efficacité du vaccin contre l'infection persistante à 6 mois était de 79,1% (IC à 97,7% [27,6; 95,9]) pour HPV-31 et de 76,9% (IC à 97,7% [18,5; 95,6]) pour HPV-45 dans la cohorte ATP.
L'efficacité du vaccin contre l'infection persistante à 6 mois était de 23,2% (IC à 97,7% [-23,3; 52,5]) pour HPV-31 et de 67,7% (IC à 97,7% [35,9; 84,9]) pour HPV-45 dans la population TVC.
Les taux de protection croisée sont influencés par la survenue d'infections HPV multiples (biais dû aux infections multiples).
Tableau 12: Efficacité à long terme dans l'étude HPV-015 chez les femmes ≥26 ans qui ont pu être suivies sur 84 mois au total

a Cohorte ATP: inclut les femmes ayant reçu 3 doses de vaccin, avec un test d'ADN négatif et une sérologie négative au mois 0 et un test d'ADN négatif au mois 6 pour le type d'HPV considéré (HPV-16 et/ou HPV-18).
b Cohorte TVC: inclut les femmes ayant reçu au moins une dose de vaccin, quels que soient le test ADN et le statut sérologique au début de l'étude. Cette cohorte inclut des femmes avec des infections/lésions préexistantes.
c Cohorte TVC naïve: inclut toutes les femmes vaccinées ayant reçu au moins une dose vaccinale et qui, au début de l'étude, avaient une cytologie normale, étaient séronégatives pour HPV-16 et HPV-18 et présentaient un test d'ADN négatif pour HPV-16 et HPV-18 et pour tous les types d'HPV oncogènes.
CIN2+ = CIN2, CIN3 ou AIS
ASC-US = cellules malpighiennes atypiques de signification indéterminée
VIN = néoplasie intraépithéliale vulvaire
VaIN = néoplasie intraépithéliale vaginale
Chez les femmes ayant des infections préexistantes au HPV 16 ou 18, une efficacité contre les types d'HPV 16 ou 18 contenus dans Cervarix n'a pu être démontrée pour aucun des critères de l'étude.
Dans un sous-groupe immunologique, une valeur seuil indicative d'une protection certaine n'a pas pu être mise en évidence pour les anticorps anti-HPV 16 et 18.