Effets indésirables

Au total, 1350 sujets atteints de la maladie de Crohn ont été traités par Cimzia, à une dose de 400 mg; 426 sujets ont reçu un placebo. Sur les 1350 patients avec la maladie de Crohn ayant reçu 400 mg de Cimzia, 498 ont été traités pendant 6 mois et 122 pendant 12 mois. Le groupe posologique avec 400 mg de Cimzia comprend tous les événements en rapport avec les sujets qui, dans le cadre de PRECiSE, ont reçu trois injections de Cimzia suivies d’un placebo.
Parmi ces sujets, env. 57% étaient de sexe féminin et 43% de sexe masculin; 94% étaient caucasiens. La plupart des patients inclus dans le groupe actif étaient âgés de 18 à 64 ans.
Les réactions indésirables les plus graves étaient des infections et des tumeurs malignes (voir «Mises en garde et précautions»). Dans le cadre des études cliniques contrôlées relatives à Cimzia, les événements indésirables les plus fréquents étaient les céphalées (12% Cimzia, 17,1% placebo), les rhinopharyngites (8,9% Cimzia, 7,7% placebo) et une aggravation de la maladie de Crohn (8,9% Cimzia, 10,8% placebo).
Le pourcentage de patients ayant arrêté le traitement dans le cadre des études cliniques contrôlées en raison d’effets indésirables était de 8,2% pour Cimzia et de 6,4% pour le placebo. Une aggravation de la maladie de Crohn (2,4% Cimzia, 2,1% placebo), des abcès péri-anaux (0,8% Cimzia, 0,3% placebo), un zona (0,6% Cimzia, 0% placebo) et des douleurs dans le bas-ventre (0,4% Cimzia, 0,3% placebo), étaient les causes les plus fréquentes d’arrêt du traitement par Cimzia.
De plus, les données présentées ci-dessous incluent les données issues d’études achevée portant sur la polyarthrite rhumatoïde (337 sujets ont reçu 400 mg et 323 sujets ont reçu un placebo) et de 12 volontaires sains ayant reçu 400 mg, ainsi que des réactions indésirables médicalement importantes issues d’études cliniques de suivi ouvertes relatives à la maladie de Crohn et à la polyarthrite rhumatoïde. Le tableau ci-dessous présente les effets médicamenteux indésirables survenant plus fréquemment chez les patients traités par Cimzia que chez ceux sous placebo.
Les effets médicamenteux indésirables listés par classes de systèmes d’organes et par fréquence en utilisant la classification suivante:
très fréquent: >10%; fréquent: >1–10%; occasionnel: >0,1–1%; rare: >0,01–0,1%; très rare; <0,01%).

Effets indésirables lors des études cliniques
Fréquent: Infections virales (incluant herpès, papillomavirus et influenza), infections bactériennes (incluant tuberculose et abcès).
Occasionnel: Infections fongiques (incluant infections systémiques et opportunistes), sepsis (incluant défaillance multiviscérale).

Néoplasmes
Occasionnel: Tumeurs solides, tumeurs organiques, tumeurs gastro-intestinales, tumeurs bénignes et kystes (incluant papillome cutané).
Rare: Malignomes hématologiques et lymphatiques, carcinomes cutanés hors mélanomes, mélanome.

Système sanguin et lymphatique
Fréquent: Leucopénie, lymphocytopénie, anémie, neutropénie.
Occasionnel: Lymphadénopathie, splénomégalie, érythrocytose, thrombocytopénie, thrombocytose, éosinophilie.
Rare: Lymphadénite, pancytopénie.

Système immunitaire
Occasionnel: Hypersensibilité (incluant choc anaphylactique), troubles allergiques (incluant allergies multiples), auto-anticorps positifs, vasculites.
Rare: Lupus érythémateux, maladie sérique, sarcoïdose, oedème angioneurotique, panniculite (incluant érythème noueux).

Troubles endocriniens
Rare: Affections de la thyroïde.

Troubles métaboliques et alimentaires
Occasionnel: Troubles de l’appétit (incluant anorexie), modifications du poids, troubles électrolytiques.
Rare: Modifications des valeurs glycémiques, dyslipidémie, hypoalbuminémie, hyponatriémie, hémosidérose.

Troubles psychiatriques
Occasionnel: Anxiété et troubles de l’humeur (incluant symptômes associés).
Rare: Agression, troubles émotionnels, hallucinations, tentatives de suicide.

Système nerveux
Fréquent: Céphalées (incluant migraine), vertiges, troubles sensoriels.
Occasionnel: Tremblements, troubles du sommeil, neuropathie périphérique.
Rare: Agueusie, amnésie, troubles de la coordination, troubles extrapyramidaux, épilepsie (incluant grand mal), troubles de démyélinisation (incluant névrite des nerfs crâniens), névrite auditive, névralgie du trijumeau.

Yeux
Occasionnel: Inflammation oculaire et palpébrale, troubles visuels, troubles de la sécrétion lacrymale.

Oreille et oreille interne
Occasionnel: Vertiges, perte de l’audition, acouphènes.

Coeur
Occasionnel: Palpitations, coronaropathies ischémiques (incluant infarctus du myocarde, angine de poitrine), arythmies (incluant fibrillations auriculaires).
Rare: Arrêt cardiaque soudain, cardiomyopathies (incluant défaillance cardiaque), péricardite, bloc AV.

Vaisseaux
Occasionnel: Bouffées de chaleur, hypertension, hypotension, hémorragie ou saignement (toute localisation), hypercoagulation (incluant embolie pulmonaire, thrombophlébite), syncope (incluant perte de conscience), oedè­me (périphérique et facial), hématomes, pétéchies.
Rare: Artériosclérose, choc, AVC.

Organes de la respiration
Occasionnel: Dyspnée, épanchement pleural (et symptômes associés) congestion et inflammation des voies respiratoires, asthme et symptômes associés, toux.
Rare: Ulcère nasal, pneumopathie interstitielle.

Troubles gastro-intestinaux
Fréquent: Signes et symptômes de la maladie de Crohn (incluant sténose), vomissements, nausées.
Occasionnel: Stomatite (aphtheuse), ballonnements, glossite, dyspepsie, inflammation du tractus digestif (toute localisation), sécheresse oropharyngée, ulcérations et perforations gastro-intestinales, obstruction intestinale, fissures anales, ascites.
Rare: Fistules gastro-intestinales, (sub-)iléus.

Foie et vésicule biliaire
Fréquent: Hépatite (incluant élévation des enzymes hépatiques).
Rare: Ictère, hépatopathies (incluant cirrhose), cholestase.

Peau
Fréquent: Éruption cutanée, prurit.
Occasionnel: Alopécie, hyperhidrose, urticaire (également généralisée), acné, dermatite et eczéma (également allergique), sécheresse cutanée, psoriasis, rosacée, érythème noueux, hypotrichose, éruptions photosensibles, troubles des glandes sudoripares, ulcères cutanés.
Rare: Dermatose neutrophile fébrile aiguë, dermatite bulleuse, éruptions photosensibles, Pityriasis rosea, décolorations de la peau.

Système musculo-squelettique
Fréquent: Signes et symptômes de polyarthrite rhumatoïde, arthrite.
Occasionnel: Arthralgie, myalgie, troubles musculaires.
Rare: Contractures de Dupuytrens.

Reins et voies urinaires
Occasionnel: Symptômes vésicaux et urétraux, anomalies des valeurs urinaires, troubles de la fonction rénale, néphrolithiase.
Rare: Hématurie, néphropathie (incluant néphrite).

Grossesse, troubles puerpéraux et périnataux
Rare: Avortement spontané.

Organes de la reproduction et seins
Occasionnel: Troubles du cycle menstruel et des saignements utérins (incluant aménorrhée), symptômes mammaires.
Rare: Balanite, troubles de la fonction sexuelle, écoulement vaginal, azoospermie.

Troubles généraux et réactions au site d’administration
Fréquent: Épuisement, pyrexie, asthénie, douleurs ou prurit (toute localisation), réactions au site d’administration dont douleurs et rougeurs, saignements, prurit, oedème, irritations, colorations, nécroses et ulcères.
Occasionnel: Malaise, syndrome pseudo-grippal, refroidissements, troubles de la guérison, sueurs nocturnes, fistules (toute localisation).
Rare: Sensation de froid.

Investigations
Occasionnel: Allongement du temps de coagulation, élévations des phosphatases alcalines sériques.
Rare: Hyperuricémie.
Dans le cadre d’études cliniques, on a observé de rares cas de formation d’ampoules, de blessures, de suffocation et de fractures de fatigue.

Infections
Dans les études cliniques contrôlées relatives à la maladie de Crohn, l’incidence des infections était de 35,8% chez les patients traités par Cimzia et de 30,5% chez les patients sous placebo. Dans le cas de ces infections, il s’agissait en premier lieu de rhinopharyngite (8,9% Cimzia, 7,7% placebo), d’infections des voies urinaires (4,8% Cimzia, 5,2% placebo), d’infections des voies respiratoires supérieures (4,0% Cimzia, 2,3% placebo) et de grippe (3,1% Cimzia, 4,5% placebo). L’incidence des abcès gastro-intestinaux était de 3,8% pour Cimzia et de 1,2% pour le placebo. Dans les études cliniques contrôlées contre placebo, le taux d’infections était de 1,053 par année-malades pour les patients traités par Cimzia et de 1,065 par année-malade pour les patients sous placebo.

Tumeurs malignes
Dans les études cliniques relatives à la maladie de Crohn, l’incidence globale de toutes les tumeurs malignes était de 0,5% chez les patients traités par Cimzia et de 0,5% chez les patients sous placebo. Le seul cas de lymphome est survenu chez un patient traité par placebo. Le taux d’incidence pour la première survenue de toutes les tumeurs malignes, lymphomes inclus (par 10’000 jours-patient), dans la population de sécurité de la maladie de Crohn était de 0,54 pour le placebo (n= 426) contre 0,24 pour Cimzia 400 mg (n= 1350) et 0,22 pour Cimzia à n’importe quelle dose (n= 1564). De plus, on a enregistré un cancer du poumon métastatique plus de 10 mois après la seconde et dernière dose de Cimzia.
Le taux d’incidence pour la première survenue (pour 10’000 jours-patient) de tous les événements de la classe de systèmes d’organes «néoplasmes, bénins et malins (kystes et polypes inclus)» dans la population souffrant de polyarthrite rhumatoïde était de 0,26 pour le placebo (n= 323) contre 0,76 pour Cimzia 400 mg (n= 337) et de 1,24 pour Cimzia à n’importe quelle dose (n= 605).

Insuffisance cardiaque congestive
On a enregistré neuf cas d’insuffisance cardiaque sous Cimzia (aucun sous placebo), tous chez des patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde, dont trois sont décédés de cause cardiaque (taux d’incidence 0,20 pour 100 années-patient chez des patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde). L’un de ces patients avait des antécédents d’insuffisance cardiaque. Tous sauf l’un des autres patients présentaient des facteurs de prédisposition aux cardiopathies et quatre prenaient des inhibiteurs COX-2 de façon concomitante. De plus, l’un des décès par arrêt cardiaque chez un patient souffrant de polyarthrite rhumatoïde semble également avoir été lié à l’aggravation d’une insuffisance cardiaque existante.

Anticorps contre le certolizumab pégol
Le pourcentage global des patients positifs aux anticorps était faible (7,9% chez les patients continuellement exposés à Cimzia; chez env. 80%, on a observé une neutralisation in vitro ). On n’a pas observé de corrélation évidente entre la formation d’anticorps et les effets indésirables ou l’efficacité. Avant le début du traitement (baseline), les patients traités de façon concomitante par des immunosuppresseurs présentaient une formation d’anticorps plus faible que les patients qui n’avaient pas reçu d’immunosuppresseurs (3,3% contre 11,1%).
Conformément à la pratique clinique, le médecin doit envisager l’arrêt du traitement par Cimzia chez les patients qui n’obtiennent pas un contrôle satisfaisant des troubles provoqués par la maladie de Crohn.
Les effets indésirables suivants ont été observés chez les patients positifs aux anticorps (n= 100) avec une incidence supérieure d’au moins 3% par rapport aux patients négatifs aux anticorps (n= 1242): douleurs dans le bas-ventre, arthralgie, oedèmes périphériques, érythème noueux, érythèmes au site d’injection, douleurs au site d’injection, douleurs dans les extrémités et infections des voies respiratoires supérieures.

Auto-anticorps
Dans le cadre d’études cliniques relatives à la maladie de Crohn, 3,7% des patients traités par Cimzia qui étaient AAN négatifs avant le début du traitement, ont développé des AAN pendant l’étude, contre 1,7% des patients sous placebo. Les anti-dbADN correspondants étaient de 1,2% pour les patients traités par Cimzia contre 1,8% pour les patients sous placebo.