Composition

Principes actifs
Méthoxy-polyéthylène glycol-époétine bêta (produit par génie génétique à partir de cellules CHO).
Excipients
Natrii dihydrogenophosphas monohydricus, natrii sulfas anhydricus, mannitolum, L-methioninum, poloxamera 188, acidum hydrochloricum, natrii hydroxidum, aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem pro 0,3 ml. corresp. natrium 0,62 mg.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement de l'anémie symptomatique d'origine rénale lors d'insuffisance rénale chronique chez des patients adultes en dialyse ou non dialysés.
La tolérance et l'efficacité de Mircera n'ont pas été établies dans d'autres indications.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par Mircera doit être instauré sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans la prise en charge de patients atteints d'insuffisance rénale.
Traitement de l'anémie symptomatique chez les patients avec insuffisance rénale chronique
Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance étroite afin de s'assurer que la plus faible dose efficace autorisée de Mircera soit utilisée pour contrôler convenablement les symptômes de l'anémie tout en maintenant un taux d'hémoglobine inférieur ou égal à 12 g/dl (7,5 mmol/l). La prudence est de mise lors des augmentations de la dose de Mircera chez les patients présentant une insuffisance rénale chronique. Chez les patients présentant une réponse faible du taux d'hémoglobine à Mircera, d'autres causes de cette faible réponse doivent être recherchées (voir «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).
Les symptômes d'une anémie et ses manifestations secondaires peuvent varier selon l'âge, le sexe et le degré de sévérité générale de la maladie; une évaluation médicale de l'évolution clinique et de l'état du patient respectif est donc nécessaire. Mircera doit être administré soit par voie sous-cutanée soit par voie intraveineuse pour augmenter le taux d'hémoglobine à une valeur maximale de 12 g/dl (7,45 mmol/l). La voie sous-cutanée doit être favorisée chez les patients non hémodialysés pour éviter une ponction des veines périphériques.
Mircera peut être injecté par voie sous-cutanée dans l'abdomen, le bras ou la cuisse. Ces trois sites sont équivalents pour une injection sous-cutanée de Mircera.
En raison des variations intraindividuelles rencontrées chez les patients, on peut observer occasionnellement des taux d'hémoglobine, supérieurs ou inférieurs aux concentrations souhaitées. De telles variations de l'hémoglobine peuvent être compensées par un ajustement de la dose, en tenant compte de la fourchette cible de l'hémoglobine de 10 g/dl (6,21 mmol/l) à 12 g/dl (7,45 mmol/l). Il faut éviter la persistance d'un taux d'hémoglobine supérieur à 12 g/dl (7,45 mmol/l); les directives relatives à l'ajustement adéquat de la dose en cas de survenue de taux d'hémoglobine supérieurs à 12 g/dl (7,45 mmol/l) sont décrites ci-après.
Il faut éviter une augmentation de l'hémoglobine de plus de 2 g/dl (1,24 mmol/l) en l'espace de quatre semaines. Au cas où cela se produirait, il faut procéder comme prévu à un ajustement approprié de la dose.
Les patients doivent être étroitement surveillés pour s'assurer de l'utilisation de la dose la plus faible autorisée de Mircera permettant d'obtenir un contrôle suffisant des symptômes de l'anémie.
Il est recommandé de surveiller le taux d'hémoglobine toutes les deux semaines jusqu'à sa stabilisation, puis périodiquement par la suite.
Selon les recommandations des directives actuelles, les taux d'augmentation de la valeur de l'Hb et de l'Hb cible devraient être déterminés individuellement pour chaque patient. Chez les patients présentant une maladie rénale chronique, l'objectif thérapeutique est d'atteindre un taux d'Hb cible de 10 à 12 g/dl. Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance étroite afin de s'assurer que la dose efficace la plus faible de Mircera est utilisée pour permettre un contrôle satisfaisant des symptômes de l'anémie.
Instauration du traitement
Patients non actuellement traités par un ASE (agent stimulant de l'érythropoïèse)
Patients non dialysés
La dose initiale recommandée est de 1,2 µg/kg de poids corporel administrée une fois par mois en injection sous-cutanée unique. En alternative, une dose initiale de 0,6 µg/kg de poids corporel peut être administrée une fois toutes les deux semaines en injection unique soit par voie i.v. soit par voie s.c.
Patients en dialyse
La dose initiale recommandée de 0,6 µg/kg de poids corporel peut être administrée une fois toutes les deux semaines en injection unique soit i.v. soit s.c.
Ajustement de la posologie
La dose peut être augmentée d'environ 25% par rapport à la dose précédente si l'augmentation du taux d'hémoglobine est inférieure à 1,0 g/dl (0,621 mmol/l) en un mois. Des augmentations ultérieures d'environ 25% peuvent être effectuées à intervalles de 4 semaines jusqu'à ce que la valeur cible et individualisée de l'hémoglobine soit atteinte.
Si l'augmentation du taux d'hémoglobine est supérieure à 2 g/dl (1,24 mmol/l) en un mois ou si le taux d'hémoglobine augmente pour approcher 12 g/dl, la dose doit être réduite d'environ 25%.
Si le taux d'hémoglobine continue d'augmenter après une réduction de dose, le traitement doit être interrompu jusqu'à ce que le taux d'hémoglobine redescende, puis le traitement doit être repris à une dose correspondant à environ 25% de la dernière dose utilisée. Une diminution de l'hémoglobine d'environ 0,35 g/dl (0,22 mmol/l) par semaine est attendue après l'interruption du traitement. Les adaptations de dose ne doivent pas être réalisées plus d'une fois par mois.
Chez les patients traités une fois toutes les deux semaines et dont la concentration en hémoglobine est supérieure aux valeurs de l'intervalle cible, Mircera peut être administré une fois par mois, la dose devant être le double de celle qui était jusqu'à présent administrée une fois toutes les deux semaines.
Passage d'un traitement par un ASE (agent stimulant l'érythropoïèse) à Mircera
Pour les patients adultes actuellement traités par un ASE, Mircera peut être administré une fois par mois par une injection intraveineuse ou sous-cutanée unique. La dose initiale de Mircera est calculée sur la base de la dose hebdomadaire d'ASE précédemment administrée au moment du changement de traitement, comme décrit dans le tableau 1. La première injection doit débuter à la date qui était prévue dans le précédent schéma d'administration comprenant la darbépoétine alfa ou l'époétine.
Tableau 1: Doses initiales de Mircera

Si une adaptation de la dose est nécessaire afin de maintenir le taux d'hémoglobine cible au-dessus de 10 g/dl (6,21 mmol/l), la dose mensuelle peut être augmentée d'environ 25%.
Si l'augmentation du taux d'hémoglobine est supérieure à 2 g/dl (1,24 mmol/l) en un mois ou si le taux d'hémoglobine augmente pour approcher 12 g/dl, la dose doit être réduite d'environ 25%. Si le taux d'hémoglobine continue d'augmenter après une réduction de dose, le traitement doit être interrompu jusqu'à ce que le taux d'hémoglobine redescende, puis le traitement doit être repris à une dose correspondant à environ 25% de la dernière dose utilisée. Une diminution de l'hémoglobine d'environ 0,35 g/dl (0,22 mmol/l) par semaine est attendue après l'interruption du traitement. Les adaptations de dose ne doivent pas être réalisées plus d'une fois par mois.
Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Aucun ajustement de la dose initiale et aucune règle d'ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients qui présentent des troubles de la fonction hépatique, quel que soit leur degré de sévérité (voir «Cinétique pour certains groupes de patients»).
Patients âgés
Lors des études cliniques, 24% des patients traités par Mircera étaient âgés de 65 à 74 ans et 20% de 75 ans et plus. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés de 65 ans et plus.
Enfants et adolescents
En raison des données limitées en matière de sécurité et d'efficacité, aucune recommandation posologique ne peut être donnée pour une utilisation chez des patients âgés de moins de 18 ans.
Prise retardée
Si une dose de Mircera est omise, la dose manquante doit être administrée dès que possible et le traitement par Mircera doit reprendre à la fréquence d'administration prescrite.
Mode d'administration
Administration intraveineuse et sous-cutanée.

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients de la composition.
Mircera ne peut être appliquée lors d'hypertension artérielle non traitée ou difficilement contrôlable.

Mises en garde et précautions

Des taux d'hémoglobine de plus de 12 g/dl peuvent accroître le risque d'événements cardiovasculaires, y compris les décès. Aucun bénéfice des ASE n'a pu être mis en évidence par des études cliniques contrôlées, lorsque la concentration d'hémoglobine est supérieure au taux nécessaire pour contrôler des symptômes d'anémie et éviter une transfusion sanguine.
Patients présentant une insuffisance rénale chronique
La prudence est de mise lors des augmentations de la dose de Mircera chez les patients présentant une insuffisance rénale chronique, car des doses cumulées élevées d'époétine peuvent être associées à un risque accru de mortalité et à des événements cardiovasculaires et cérébrovasculaires sévères. Chez les patients présentant une faible réponse du taux d'hémoglobine aux époétines, d'autres causes de cette faible réponse doivent être recherchées (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Propriétés/Effets»).
Substitution martiale
Pour assurer une érythropoïèse efficace, le statut martial doit être déterminé chez tous les patients, avant et pendant le traitement. En accord avec les directives thérapeutiques actuelles, une supplémentation en fer doit en principe être effectuée.
L'absence de réponse au traitement par Mircera doit conduire rapidement à en rechercher les causes.
Des carences en fer, en acide folique ou en vitamine B12 diminuent l'efficacité des ASE et par conséquent doivent alors être corrigées. Des infections intercurrentes, des épisodes inflammatoires ou traumatiques, une perte de sang occulte, une hémolyse, une intoxication sévère par l'aluminium, des insuffisances hématologiques sous-jacentes ou une myélofibrose peuvent aussi altérer la réponse érythropoïétique. La numération des réticulocytes est un élément de l'évaluation de l'activité médullaire.
Si toutes les conditions mentionnées ont été exclues et si le patient présente une soudaine diminution du taux d'hémoglobine associée à une réticulocytopénie et à des anticorps anti-érythropoïétine, un examen de la moelle osseuse à la recherche d'une érythroblastopénie (Pure Red Cell Aplasia, PRCA) doit être envisagé. En cas de diagnostic de PRCA, l'administration de Mircera doit être impérativement arrêtée et le patient ne doit pas recevoir un autre ASE.
Erythroblastopénie (PRCA)
Des cas d'érythroblastopénie dus à des anticorps anti-érythropoïétine ont été rapportés lors de traitement par des ASE, Mircera inclus. Ces anticorps présentent une réaction croisée avec les autres ASE et un traitement par Mircera ne doit pas être instauré chez un patient pour lequel la présence d'anticorps est suspectée ou confirmée.
Surveillance de la tension artérielle
Comme avec les autres ASE, la pression artérielle peut augmenter lors d'un traitement par Mircera. La pression artérielle doit être correctement contrôlée chez tous les patients à l'initiation et durant le traitement par Mircera. Si l'hypertension est difficile à contrôler par un traitement médicamenteux ou des mesures diététiques, la posologie de Mircera doit être réduite ou le traitement suspendu (voir «Contre-indications»).
SCAR
Des réactions indésirables cutanées sévères induites par le médicament (SCAR; severe cutaneous adverse reactions), parmi lesquelles le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et la nécrolyse épidermique toxique (NET), pouvant engager le pronostic vital ou être fatales, ont été rapportées dans le cadre de traitements par l'époétine. Des cas plus graves ont été observés lors de l'utilisation d'époétines à longue durée d'action.
Au moment de la prescription, les patients doivent être informés des signes et symptômes et faire l'objet d'une surveillance étroite des réactions cutanées. Les signes typiques sont une fièvre, une éruption cutanée douloureuse qui s'étend et est souvent précédée de fièvre et de symptômes de type grippal, ainsi que la formation de cloques et une inflammation des yeux et des muqueuses. Si des signes et symptômes évoquant de telles réactions d'hypersensibilité apparaissent, le traitement par Mircera doit être immédiatement arrêté.
Si un patient a développé une réaction cutanée sévère, telle qu'un SSJ ou une NET, liée à l'utilisation de Mircera, il ne faut jamais réintroduire un traitement par Mircera chez ce patient.
Effet sur la croissance tumorale
Mircera, comme les autres ASE, est un facteur de croissance qui stimule essentiellement la production des érythrocytes. Des récepteurs à l'érythropoïétine peuvent s'exprimer à la surface de différents types de cellules tumorales. Comme tout facteur de croissance, les ASE pourraient stimuler la croissance de certains types de tumeur maligne.
Mircera n'est pas autorisé dans le traitement de l'anémie des patients atteints de cancer.
Autres
La tolérance et l'efficacité de Mircera n'ont pas été établies chez les patients présentant une hémoglobinopathie, des crises comitiales, une hémorragie ou un antécédent hémorragique récent nécessitant une transfusion ou un taux de plaquettes supérieur à 500x 109/l. Par conséquent, la prudence est nécessaire chez ces patients.
Usage détourné
Un usage détourné de Mircera (p.ex. à des fins de dopage) chez des personnes non anémiques peut entraîner une augmentation excessive du taux d'hémoglobine. Ceci peut être associé à des complications cardio-vasculaires mettant en jeu le pronostic vital (risque de thromboses par hémoconcentration lors de polyglobulie).
Concentration d'hémoglobine
Chez les patients atteints d'une néphropathie chronique, la concentration en hémoglobine d'entretien ne doit pas dépasser pendant une période prolongée la limite supérieure de la concentration cible recommandée au chapitre «Posologie/Mode d'emploi». Dans des études cliniques, un risque accru de décès et d'événements cardio-vasculaires sévères a été observé lors de l'utilisation d'agents stimulant l'érythropoïèse (ESA) destinés à obtenir un taux d'hémoglobine cible supérieur à 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Les études cliniques contrôlées n'ont pas montré d'avantages significatifs procurés par l'administration d'époétines lorsque la concentration d'hémoglobine a été augmentée au-delà de ce qui est nécessaire pour maîtriser les symptômes de l'anémie et éviter une transfusion sanguine.
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par seringue préremplie, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée. Les études cliniques n'ont montré aucun indice d'interaction de Mircera avec d'autres agents thérapeutiques. L'effet d'autres médicaments sur la pharmacocinétique et la pharmacodynamique de Mircera a été étudié dans une analyse de population. Il n'y a pas de preuves d'effets sur la pharmacocinétique et la pharmacodynamique de Mircera.

Grossesse, allaitement

Grossesse
Il n'y a pas de données suffisantes sur l'utilisation de Mircera chez la femme enceinte. Les expérimentations animales n'ont révélé aucune toxicité directe ou indirecte ayant une incidence sur la grossesse, le développement embryonnaire, le développement fœtal, le déroulement de l'accouchement (voir «Données précliniques») et/ou le développement post-natal.
Mircera ne sera prescrit qu'avec prudence chez la femme enceinte.
Allaitement
On ne sait pas si le méthoxy-polyéthylène glycol-époétine bêta est excrété dans le lait maternel. Une étude animale a montré que le méthoxy-polyéthylène glycol-époétine bêta passait dans le lait maternel. La décision de poursuivre ou d'arrêter l'allaitement ou le traitement par Mircera doit prendre en compte les bénéfices de l'allaitement maternel pour l'enfant et ceux de Mircera pour la mère.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Mircera n'a aucune influence ou qu'une influence négligeable sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Les données de tolérance sont issues des essais cliniques incluant 3042 patients adultes atteints d'une IRC, dont 1939 traités par Mircera et 1103 par un autre ASE. Environ 6% des patients adultes traités par Mircera sont susceptibles de présenter des effets indésirables. L'effet indésirable le plus souvent rapporté a été une hypertension artérielle (fréquent).
Tableau 2: Effets indésirables attribués à Mircera lors des essais cliniques contrôlés menés chez des patients adultes atteints d'une IRC

Tous les autres événements attribués à Mircera ont été rares et la majorité a été de gravité légère à modérée. Ces événements coïncident avec les comorbidités connues dans la population considérée.
Une légère diminution du taux de plaquettes demeurant dans les limites de la normale a été observée lors de traitements par Mircera au cours des études cliniques.
Un taux de plaquettes inférieur à 100x 109/l a été observé chez 7.5% des patients traités par Mircera et 4.4% de ceux recevant un autre ASE.
Population pédiatrique
La sécurité de Mircera pour le traitement de l'anémie n'a pas été établie chez les patients pédiatriques, dont le taux d'hémoglobine n'a pas été précédemment stabilisé par un ASE.
Ces données de sécurité proviennent de 2 études de posologie menée chez la population pédiatrique atteinte d'anémie due à une insuffisance rénale chronique (IRC), passée à un autre ASE après stabilisation de leur taux d'hémoglobine par un ASE. Mircera a été administré par voie intraveineuse chez 64 patients pédiatriques hémodialysés âgés de 5 à 17 ans, et par voie sous-cutanée chez 40 patients pédiatriques sous dialyse ou pas encore dialysés âgés de 3 mois à 17 ans.
Dans la population pédiatrique, le profil de sécurité correspondait à celui des adultes.
Effets indésirables identifiés après la mise sur le marché
Des réactions cutanées sévères, induites par le médicament (SCAR), parmi lesquelles le syndrome de Stevens-Johnson (SJS), la nécrolyse épidermique toxique (NET), une exfoliation cutanée et un érythème polymorphe, ont été rapportées depuis la commercialisation de Mircera (voir «Mises en garde et précautions»). Leurs fréquences ne sont pas connues.
Une érythroblastopénie médiée par les anticorps anti-érythropoïétine neutralisants (AEAB-PRCA) associée à Mircera a été notifiée au cours de l'expérience post-marketing (voir «Mises en garde et précautions»).
Description de certains effets indésirables
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

La marge thérapeutique de Mircera est large. La capacité individuelle de réponse doit être prise en compte lors de l'instauration du traitement.
Signes et symptômes
Un surdosage peut résulter en des manifestations dues à l'exagération de l'effet pharmacodynamique, par exemple une érythropoïèse excessive.
Traitement
Si le taux d'hémoglobine est trop élevé, le traitement par Mircera doit être interrompu temporairement (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Une phlébotomie peut être effectuée en cas de nécessité clinique.

Propriétés/Effets

Code ATC
B03XA03
Mécanisme d'action
Mircera stimule l'érythropoïèse en interagissant avec le récepteur de l'érythropoïétine à la surface des progéniteurs médullaires. Principal facteur de croissance pour le développement de la lignée érythrocytaire, l'érythropoïétine est une hormone naturelle produite par le rein et libérée dans la circulation sanguine en réponse au degré de saturation en oxygène des tissus. En cas d'hypoxie, elle interagit avec les progéniteurs érythroïdes afin d'accroître la production d'érythrocytes.
Pharmacodynamique
Le méthoxy-polyéthylène glycol-époétine bêta, substance active de Mircera, est un activateur continu du récepteur de l'érythropoïétine qui montre une activité au niveau du récepteur différente de celle de l'érythropoïétine, caractérisée par une association plus lente et une dissociation plus rapide du récepteur, une activité spécifique plus faible in vitro et plus élevée in vivo ainsi qu'une demi-vie plus longue. Le poids moléculaire moyen est d'environ 60 kDa, la fraction protéique plus l'hydrate de carbone représentent environ 30 kDa.
Efficacité clinique
Au cours de deux études randomisées et contrôlées portant sur des patients non dialysés avec affection rénale chronique, BA16738 et NH20052, Mircera a permis d'obtenir une correction de l'anémie chez 97,5% resp. 94,1% des patients. Dans l'étude BA16738, la proportion de patients présentant un taux d'hémoglobine supérieur à 13 g/dl au cours des 8 premières semaines de traitement était de 11,4% dans le groupe Mircera et de 34% dans le groupe darbépoétine alfa. Dans l'étude NH20052, les proportions respectives de patients ayant atteint un taux d'hémoglobine supérieur à 12 g/dl était de 25,8% dans le groupe Mircera et de 47,7% dans le groupe darbépoétine alfa. Au cours d'une étude randomisée contrôlée portant sur l'insuffisance rénale chronique avec dialyse, une correction de l'anémie a été obtenue avec Mircera chez 93,3% des patients.
Quatre études randomisées et contrôlées ont été menées chez des patients dialysés actuellement traités des ASE. Les patients ont été randomisés avec poursuite du traitement actuel ou substitution par Mircera afin d'obtenir la stabilité du taux d'hémoglobine. A la période d'évaluation (semaines 29-36), les taux d'hémoglobine moyens et médians des patients du groupe Mircera étaient à peu près identiques à leurs valeurs à l'inclusion.
Dans une étude randomisée avec l'époétine bêta chez des patients en prédialyse (CREATE), dans laquelle 603 patients atteints d'anémie rénale ont été attribués à un groupe où le taux d'hémoglobine cible était élevé (13-15 g/dl) ou bas (10,5-11,5 g/dl), la fréquence des événements cardio-vasculaires a été de 19% dans le groupe avec les taux élevés contre 16% dans le groupe avec les taux bas (58 vs 47 cas; p = 0,20). Dans cette étude, la fréquence des événements thromboemboliques a été de 11% dans le groupe ayant comme objectif thérapeutique un taux d'hémoglobine cible élevé et de 7% dans le groupe avec un taux cible bas (p = 0,06). Comme cela a été rapporté antérieurement, la fréquence des thromboses dans l'abord vasculaire chez les patients adressés pour dialyse a également été plus élevée chez ceux qui avaient comme objectif thérapeutique un taux d'hémoglobine élevé (4% versus 3%) (p = 0,42).
Dans une étude randomisée avec l'époétine alpha chez des patients en prédialyse (CHOIR), dans laquelle 1432 patients ont été répartis dans un bras avec un taux d'hémoglobine cible élevé (13,5 g/dl) ou dans un bras avec un taux d'hémoglobine cible bas (11,5 g/dl), le nombre d'événements cardio-vasculaires a été significativement plus élevé dans le groupe avec les taux cibles élevés que dans celui avec les taux cibles bas (17% vs 14%; 125 vs 97 cas; p = 0,03). La fréquence des événements thromboemboliques a été de 18% dans le bras de l'étude avec un taux d'hémoglobine élevé et de 17% dans celui avec un taux d'hémoglobine bas (p = 0,65).
Dans le programme de développement de Mircera, aucune étude n'a été réalisée sur la comparaison de taux d'hémoglobine cibles élevés et bas dans une population similaire de patients.
Efficacité chez les patients pédiatriques
Deux études cliniques ont été menées chez des patients pédiatriques. Une étude avec administration par voie intraveineuse (NH19707) et une étude avec administration par voie sous-cutanée (NH19708).
Une étude de recherche de dose de phase II, à un seul bras, multicentrique, ouverte, à doses répétées, a été menée chez 64 patients pédiatriques hémodialysés (âgés de 5 à 17 ans) présentant une maladie rénale chronique NH19707 (NCT00717366), afin de déterminer la dose initiale efficace de Mircera en i.v. lors du passage d'un traitement d'entretien par un autre ASE (époétine alfa/bêta ou darbépoétine alfa).
Mircera a été administré par voie intraveineuse (i.v.) une fois toutes les 4 semaines pendant 20 semaines. L'efficacité a été déterminée sur la base de la variation de la concentration en Hb (g/dl) entre la valeur initiale et les semaines 17 à 21. Pour les deux facteurs de conversion (FC) étudiés, le facteur de conversion recommandé pour Mircera a été confirmé sur la base de la question de savoir si les patients avaient conservé un taux d'Hb dans les fourchettes cibles. Les résultats d'efficacité à l'aide du facteur de conversion recommandé ont montré que 75% des patients pédiatriques avaient conservé des valeurs d'Hb comprises entre ±1 g/dl et la valeur à l'inclusion, et 81% des valeurs d'Hb comprises entre 10 et 12 g/dl pendant la période d'évaluation.
Une autre étude de phase II, à un seul bras, multicentrique et ouverte NH19708 (NCT03552393) a été menée afin de déterminer la dose initiale optimale de Mircera par voie sous-cutané (s.c.) pour le traitement d'entretien de l'anémie chez 40 patients pédiatriques sous dialyse ou pas encore dialysés (âgés de 3 mois à 17 ans) présentant une IRC lors du passage à un traitement par voie sous-cutané stable par époétine alfa, époétine bêta ou darbépoétine alfa. La dose initiale était basée sur le FC déterminé dans l'étude de posologie par voie i.v. Mircera a été administré par voie s.c. une fois toutes les 4 semaines pendant 20 semaines. Dans cette étude, le critère primaire d'efficacité était également la variation de la concentration d'Hb (g/dl) entre la valeur initiale et la période d'évaluation. L'étude a confirmé que les FC sont adaptés.
Dans les deux études, les taux moyens d'Hb sont restés dans un intervalle de 10 à 12 g/dl pendant toute la période d'évaluation et la phase d'extension de la sécurité.

Pharmacocinétique

Les propriétés pharmacocinétiques et pharmacologiques de Mircera permettent, en raison de la longue demi-vie d'élimination, une application une fois par mois. La demi-vie d'élimination de Mircera après administration intraveineuse est 15 à 20 fois plus longue que celle de l'érythropoïétine recombinante humaine.
La pharmacocinétique de Mircera a été étudiée chez des volontaires sains et des patients anémiques atteints d'une IRC dialysés ou non.
Chez les patients avec une IRC la clairance et le volume de distribution de Mircera n'étaient pas dose dépendants.
La pharmacocinétique de Mircera a été étudiée chez les patients atteints d'une IRC après la première dose et après administration en semaine 9 et 19 ou 21. L'application répétée n'avait pas d'influence sur la clairance, le volume de distribution et la biodisponibilité de Mircera. Après administration de Mircera toutes les 4 semaines à des patients atteints d'IRC il n'y a quasiment pas eu d'accumulation de Mircera, comme le prouve le quotient d'accumulation de 1,03. Après administration toutes les deux semaines le quotient d'accumulation était de 1,12.
Une comparaison des concentrations sériques de Mircera mesurées avant et après hémodialyse chez 41 patients atteints d'une IRC a montré que l'hémodialyse n'avait aucun effet sur les paramètres pharmacocinétiques de ce médicament.
Une analyse menée chez 126 patients présentant une IRC n'a révélé aucune différence pharmacocinétique entre patients dialysés et patients non dialysés
Absorption
Après administration sous-cutanée chez des patients atteints d'une IRC, les concentrations maximales sériques de méthoxy-polyéthylène glycol-époétine bêta ont été observées 72 heures après administration (valeur médiane) chez les patients dialysés et 95 heures après administration chez les patients non dialysés.
La biodisponibilité absolue de méthoxy-polyéthylène glycol-époétine bêta après administration sous-cutanée a été de 62% chez les patients dialysés et 54% chez les patients non dialysés.
Distribution
Une étude réalisée auprès de 400 patients atteints d'une IRC a montré que le volume de distribution de Mircera est d'environ 5 l.
Métabolisme
Aucune donnée.
Élimination
Après administration intraveineuse chez des patients atteints d'une IRC, la demi-vie de Mircera est de 134 heures (5,6 jours) et la clairance systémique totale 0,494 ml/h par kg. Après administration sous-cutanée, la demi-vie terminale d'élimination a été de 139 heures (5,8 jours) chez les patients dialysés atteints d'une IRC et de 142 heures chez les patients non dialysés.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique grave, la pharmacocinétique de Mircera est similaire à celle chez les sujets en bonne santé (voir «Instructions posologiques spéciales»).
Troubles de la fonction rénale
Des analyses post-hoc poolées d'études cliniques avec des agents stimulant l'érythropoïèse (ASE) ont été réalisées chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique (patients dialysés, diabétiques et non diabétiques). Une tendance à l'augmentation du risque de mortalité globale et des événements cardiovasculaires et cérébrovasculaires a été observée à des doses cumulées d'ASE plus élevées, indépendamment du statut de dialysé ou de diabétique des patients (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Enfants et adolescents
La pharmacocinétique de Mircera a été étudiée chez 64 patients pédiatriques hémodialysés présentant une maladie rénale chronique (âgés de 5 à 17 ans). À l'état d'équilibre (après la troisième administration de Mircera), une Cmax de 66,1 ng/ml et une ASC0-tau de 7170 ng.hr/ml (moyenne géométrique pour chacune) ont été mesurées en tant qu'exposition maximale observée. Ensuite, les concentrations sériques de Mircera ont diminué avec une demi-vie moyenne apparente d'environ 121 à 147 heures (moyenne géométrique) de la même manière que chez les adultes.
Autres populations particulières
Les analyses pharmacocinétiques basées sur les populations n'ont fourni aucun élément qui indiquerait que la pharmacocinétique est influencée de manière importante par l'âge, le sexe ou l'appartenance ethnique. L'analyse pharmacocinétique basée sur les populations n'a en outre pas non plus mis en évidence de différences importantes de la pharmacocinétique entre les patients sous dialyse et les patients non dialysés.

Données précliniques

Les données précliniques issues des études conventionnelles sur la pharmacologie de sécurité cardiovasculaire, la toxicité en administration répétée, la génotoxicité, la carcinogénicité et la toxicité pour la reproduction n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
Carcinogénicité
Le potentiel carcinogène de Mircera n'a pas été évalué par des études à long terme chez l'animal. Le produit n'a pas induit une réponse proliférative in vitro sur des lignées de cellules tumorales non hématologiques. Lors d'une étude de toxicité de six mois chez le rat, aucune réponse mitogène ou tumorigène n'a été observée dans des tissus non hématologiques.
Toxicité sur la reproduction
Les études menées chez l'animal n'ont révélé aucun effet nocif sur la gestation, le développement embryonnaire et fœtal, la mise bas. Des études péri-postnatales ont montré une prise pondérale plus faible chez les nouveau-nés. L'administration de Mircera par voie sous-cutanée chez des rats des deux sexes avant et pendant la période d'accouplement n'a pas altéré les capacités de reproduction, la fertilité et les paramètres spermatiques.
Autres données
Sur un échantillon de tissus humains, la liaison in vitro de Mircera n'a été observée que sur les cellules cibles (progéniteurs médullaires).

Remarques particulières

Incompatibilités
En l'absence d'études de compatibilité, Mircera ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver au réfrigérateur (2-8°C).
Ne pas congeler.
Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière.
Conserver hors de portée des enfants.
Seringue préremplie
Le patient peut conserver le médicament en dehors du réfrigérateur et à température ambiante (ne dépassant pas 25 °C) durant une période unique pouvant aller jusqu'à un mois. Une fois sorti du réfrigérateur, le médicament doit être utilisé au cours de cette période.
Remarques concernant la manipulation
La solution injectable dans la seringue préremplie de Mircera est prête à l'emploi. La solution injectable stérile dans la seringue préremplie ne contient aucun agent conservateur et doit être utilisée pour une seule injection seulement. Une seule dose doit être administrée par seringue préremplie. Seules les solutions transparentes, incolores à jaune pâle et sans particules visibles à l'œil nu peuvent être injectées.
Ne pas agiter.
Ramener la seringue préremplie à température ambiante avant l'injection.
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Numéro d’autorisation

57860 (Swissmedic).

Présentation

Mircera 30 µg/0,3 ml, solution injectable en seringue préremplie et canule 27 G½: 1. [A]
Mircera 50 µg/0,3 ml, solution injectable en seringue préremplie et canule 27 G½: 1. [A]
Mircera 75 µg/0,3 ml, solution injectable en seringue préremplie et canule 27 G½: 1. [A]
Mircera 100 µg/0,3 ml, solution injectable en seringue préremplie et canule 27 G½: 1. [A]
Mircera 120 µg/0,3 ml, solution injectable en seringue préremplie et canule 27 G½: 1. [A]
Mircera 150 µg/0,3 ml, solution injectable en seringue préremplie et canule 27 G½: 1. [A]
Mircera 200 µg/0,3 ml, solution injectable en seringue préremplie et canule 27 G½: 1. [A]
Mircera 250 µg/0,3 ml, solution injectable en seringue préremplie et canule 27 G½: 1. [A]

Titulaire de l’autorisation

Roche Pharma (Suisse) SA, Bâle.

Mise à jour de l’information

Juin 2023.