Effets indésirables

Au cours d'études cliniques contrôlées, Januvia était généralement bien toléré, pris aussi bien sous forme de monothérapie que sous forme de traitement combiné. La fréquence des interruptions du traitement en raison d'effets indésirables cliniques était similaire à celle observée sous placebo.
Au cours des études cliniques, la sécurité de Januvia a été évaluée chez plus de 3200 patients, dont certains ont été traités durant des périodes pouvant aller jusqu'à deux ans.
Au cours de quatre études contrôlées par placebo, dont trois études sur 24 semaines et une étude sur 18 semaines, 1082 patients ont été traités quotidiennement avec Januvia 100 mg et 778 patients ont reçu un placebo. Chez les patients ayant reçu Januvia 100 mg, aucune réaction indésirable associée au médicament n'est apparue avec une fréquence ≥1%.
Dans une analyse des données groupées des études susnommées, l'incidence des hypoglycémies (indépendamment de l'évaluation de leur cause qu'en a faite le médecin investigateur) chez les patients traités par Januvia était similaire à celle observée lors de la prise du placebo (Januvia 100 mg 1,2%, placebo 0,9%).
Cette analyse a inclus tous les effets secondaires qualifiés d'hypoglycémie, confirmés ou non par un contrôle de la glycémie.
Incidence de troubles gastro-intestinaux chez les patients sous Januvia et les patients sous placebo: douleurs abdominales (Januvia 2,3%; placebo 2,1%), nausées (1,4%; 0,6%), vomissements (0,8%; 0,9%) et diarrhée (3,0%; 2,3%).
Au cours d'une étude clinique, le profil de sécurité chez 588 patients traités jusqu'à un an par Januvia 100 mg en plus d'un traitement déjà en cours à la metformine a généralement été similaire à celui observé dans le cadre des études contrôlées par placebo citées plus haut.
Dans toutes les études, tous les effets secondaires considérés comme des épisodes d'hypoglycémie – avec ou sans confirmation par un contrôle de la glycémie – ont été pris en compte.
Traitement adjuvant combiné à une sulfonylurée: dans une étude de 24 semaines contrôlée par placebo avec Januvia 100 mg en association avec le glimépiride ou en association avec le glimépiride et la metformine (Januvia, n = 222; placebo, n = 219), l'hypoglycémie a été le seul effet indésirable médicamenteux constaté chez ≥1% des patients sous Januvia et survenu plus fréquemment sous Januvia que sous placebo (Januvia 9,5%; placebo 0,9%).
Association avec la metformine: dans une étude de 24 semaines contrôlée par placebo avec la sitagliptine 100 mg en association avec la metformine dosée à 1000 mg ou à 2000 mg par jour chez des patients présentant des résultats insuffisants lors d'un traitement uniquement par régime alimentaire et exercice physique, les effets indésirables suivants associés aux médicaments ont été constatés (les effets indésirables pris en compte sont ceux qui ont été rapportés chez ≥1% des patients sous sitagliptine plus metformine (n = 372) et ont été plus fréquents dans ce groupe que chez les patients traités à la metformine seule (n = 364)): diarrhée (sitagliptine plus metformine 3,5%; metformine 3,3%), dyspepsie (1,3%; 1,1%), flatulence (1,3%; 0,5%), vomissements (1,1%; 0,3%) et céphalées (1,3%; 1,1%). L'incidence des hypoglycémies a été de 1,1% sous l'association sitagliptine plus metformine et de 0,5% sous metformine seule.
Traitement adjuvant combiné à une insulinothérapie: dans une étude de 24 semaines contrôlée par placebo examinant Januvia 100 mg en association avec une dose stable d'insuline (avec ou sans metformine), les effets indésirables suivants ont été observés dans le groupe traité par Januvia chez ≥1% des patients (n = 322) et plus souvent que sous placebo (n = 319): hypoglycémie (Januvia 15,5%; placebo 7,8%), influenza (4,0%; 3,8%) et céphalée (2,8%; 0,9%). Ces incidences correspondent à tous les effets indésirables indépendamment de la présence ou non d'un rapport de causalité selon l'appréciation des médecins investigateurs. En particulier pour les taux d'hypoglycémie, il faut considérer que tous les patients étaient traités non seulement avec la sitagliptine ou avec le placebo, mais aussi avec l'insuline et dans certains cas également avec la metformine. Dans une autre étude de 24 semaines chez des patients qui, pendant une intensification de l'insuline (avec ou sans metformine), ont reçu Januvia en traitement adjuvant, les effets indésirables qui ont été observés chez ≥1% des patients traités par Januvia (n = 329) et qui étaient plus fréquents que chez les patients sous placebo (n = 329), étaient: constipation (Januvia, 1,5%; placebo, 0,9%), diarrhée (5,2%; 3,3%), vomissement (2,7%; 1,5%), œdème périphérique (2,1%; 1,2%), cellulite (1,2%; 0,9%), cystite (1,2%; 0,0%), pharyngite (1,5%; 1,2%), infection des voies aériennes supérieures (4,6%; 1,8%), douleurs musculosquelettiques (1,2%; 0,9%), vertiges (1,5%; 1,2%), toux (2,7%; 1,8%) et hypertension (1,8%; 1,5%). Ces incidences correspondent à tous les effets indésirables indépendamment de la présence ou non d'un rapport de causalité selon l'appréciation des médecins investigateurs. De plus, l'incidence d'hypoglycémie était de 25,2% chez les patients traités par Januvia et insuline (avec ou sans metformine) et de 36,8% chez les patients sous placebo et insuline (avec ou sans metformine).
Population pédiatrique: les études cliniques menées avec la sitagliptine chez des patients pédiatriques atteints de diabète de type 2 et âgés de 10 à 17 ans ont montré que le profil d'effets indésirables était semblable à celui observé chez les adultes.
Étude de sécurité cardiovasculaire TECOS: l'étude TECOS (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) incluait une population en intention de traiter dont 7332 patients traités par 100 mg de Januvia par jour (ou 50 mg par jour si le débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] se situait entre ≥30 et <50 ml/min/1,73m2 au début de l'étude) et 7339 patients traités par placebo. Les deux traitements étaient ajoutés au traitement conventionnel. La population étudiée comprenait au total 2004 patients âgés de ≥75 ans (970 traités par Januvia et 1034 par placebo). La fréquence des événements indésirables graves était généralement comparable chez les patients sous Januvia et ceux sous placebo. Une évaluation des complications liées au diabète prédéfinies a révélé des incidences semblables entre les groupes, y compris au niveau des infections (18,4% des patients traités par Januvia et 17,7% des patients traités par placebo) et de l'insuffisance rénale (1,4% des patients traités par Januvia et 1,5% des patients traités par placebo). Le profil des événements indésirables chez les patients âgés de ≥75 ans était généralement similaire à celui de la population totale.
Chez les patients recevant de l'insuline et/ou une sulfonylurée au début de l'étude, l'incidence d'une hypoglycémie sévère était de 2,7% chez les patients traités par Januvia et de 2,5% chez les patients traités par placebo. Chez les patients n'utilisant pas d'insuline et/ou pas de sulfonylurée au début de l'étude, l'incidence d'une hypoglycémie sévère était de 1,0% chez les patients traités par Januvia et de 0,7% chez les patients traités par placebo. L'incidence des pancréatites confirmées par un comité de vérification était de 0,3% chez les patients traités par Januvia et de 0,2% chez les patients traités par placebo. L'incidence des tumeurs malignes confirmées par un comité de vérification était de 3,7% chez les patients traités par Januvia et de 4,0% chez ceux traités par placebo.
Pancréatite: dans une analyse cumulée de 19 études en double aveugle totalisant 10 246 patients randomisés sous sitagliptine 100 mg par jour (n = 5429) ou sous un traitement de contrôle correspondant (agent actif ou placebo) (n = 4817), l'incidence de pancréatite aiguë a été de 0,1 sur 100 patients-années dans tous les groupes (4 patients avec 1 événement sur 4708 patients-années sous sitagliptine, 4 patients avec 1 événement sur 3942 patients-années sous traitement de contrôle) (voir également Étude de sécurité cardiovasculaire TECOS et «MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Pancréatite»).
Expériences post-commercialisation
Depuis la commercialisation, des effets indésirables ont été en outre observés avec Januvia en monothérapie ou en association avec d'autres substances antihyperglycémiantes (comme ces effets ont été déclarés volontairement à partir d'une population dont la dimension est inconnue, leur fréquence et leur lien de causalité avec le médicament ne peuvent pas être évalués de manière fiable):
réactions d'hypersensibilité, y compris anaphylaxie, angio-œdème, rash cutané, urticaire, vasculite cutanée et trouble cutané exfoliatif, y compris syndrome de Stevens-Johnson (voir «CONTRE-INDICATIONS» et «MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Réactions d'hypersensibilité»); pancréatite aiguë, y compris pancréatite hémorragique avec issue fatale et non fatale et pancréatite nécrosante (voir «MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS»); détérioration de la fonction rénale, y compris insuffisance rénale aiguë (dans certains cas, une dialyse s'avère nécessaire); rhabdomyolyse; pemphigoïde bulleuse (voir «MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS»); infections des voies respiratoires supérieures, rhinopharyngite; constipation, vomissement; céphalée; arthralgie, myalgie, douleur des extrémités, douleur dorsale; prurit; lithiase biliaire et cholécystite.
Investigations
L'incidence des effets indésirables concernant des valeurs de laboratoire a été comparable entre les patients sous Januvia 100 mg et les patients sous placebo.
Dans les études cliniques, une faible augmentation du taux de leucocytes (environ 200 cellules/μl par rapport au placebo; taux initial moyen de leucocytes environ 6600 cellules/µl) a été observée. Cette augmentation est due à une hausse des neutrophiles. Cette observation a été réalisée dans la plupart des études, mais non dans toutes. Ces modifications au niveau des paramètres de laboratoire n'ont pas été considérées comme étant cliniquement significatives.
Durant le traitement par Januvia, aucune modification cliniquement significative des fonctions vitales ou de l'ECG (y compris de l'intervalle QT) n'a été observée (voir «MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Autres»).
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.