Données précliniques

Les effets observés sur la musculature squelettique chez les rats et les chiens se sont révélés dépendants principalement de l'intervalle entre les administrations et secondairement de l'ASC. En outre, ils étaient généralement associés à des élévations des valeurs de CPK. Les modifications microscopiques de la musculature squelettique ont été minimes (environ 0,05% des fibres musculaires étaient affectées). Ni fibrose, ni rhabdomyolyse n'ont été observées. Tous les effets musculaires, y compris les modifications microscopiques, se sont montrés réversibles en 1 à 3 mois après l'arrêt du traitement, selon la durée de l'étude (la CPK s'était normalisée après quelques jours). Aucune modification fonctionnelle ni pathologique des muscles lisses ou cardiaques n'a été observée.
On a donc déterminé une marge de sécurité jusqu'à l'apparition d'effets sur la musculature squelettique à une dose quotidienne de 6 mg/kg a donc été déterminée sur la base de la dose i.v. NOAEL (sans effet indésirable observé) en référence à une valeur de l'ASC équivalente standardisée. Dans les expérimentations de 1 mois, les marges de sécurité jusqu'à l'apparition d'effets musculaires chez les rats et les chiens ont atteint des niveaux correspondant à 0,6 à 1,5 fois l'ASC moyenne (Jour 7) chez des volontaires sains après une injection intraveineuse de 2 minutes et à 0,8 à 2,3 fois l'ASC moyenne (Jour 7) chez des patients à la fonction rénale normale après une perfusion continue de 30 minutes, à la dose de 6 mg/kg dans les deux cas. Au cours des expérimentations de 3 à 6 mois, aucune marge de sécurité n'a été identifiée lors des comparaisons de l'ASC entre l'animal et l'être humain. Il convient toutefois de noter qu'il s'agit d'une estimation prudente, dans la mesure où l'on n'a pas tenu compte entre les injections du délai nécessaire à une réparation locale de la membrane plasmatique des myocytes. En outre, on a mis en évidence sur les profils simulés de concentration plasmatique une distribution rapide de la daptomycine chez les patients infectés recevant un traitement de 6 mg/kg toutes les 24 h. On a observé en particulier une baisse des concentrations plasmatiques à moins de 20 µg/ml après 8 h environ, suivie d'une stabilisation jusqu'à l'administration suivante. La prolongation ainsi observée d'une concentration plasmatique réduite pourrait expliquer l'incidence minime des atteintes musculaires squelettiques, en relation avec la marge de sécurité clinique qui avait été estimée sur la base des valeurs de l'ASC.
Lors de l'administration de doses plus élevées de daptomycine que celles associées aux effets myopathiques squelettiques, des lésions des nerfs périphériques ont été observées chez le rat et le chien adultes.
Ces effets étaient principalement attribués à la Cmax plasmatique. Les modifications touchant les nerfs périphériques se caractérisaient par une dégénérescence axonale minimale à légère et s'accompagnaient fréquemment de modifications fonctionnelles. Dans l'expérimentation de 6 mois, les effets microscopiques et fonctionnels n'ont pas complètement disparu dans les 3 mois suivant le traitement. Dans une étude distincte de 2 semaines, seuls des changements microscopiques minimes sont apparus et aucun changement fonctionnel, 6 mois après le traitement. Les marges de sécurité jusqu'à l'apparition d'effets sur les nerfs périphériques chez le rat et le chien ont été respectivement 9,3 et 6,9 fois plus élevées en comparant les valeurs de Cmax à la dose NOEL (sans effet observé) à la Cmax (Jour 7) obtenue après l'injection intraveineuse de 2 minutes à la dose quotidienne de 6 mg/kg chez des volontaires sains, et respectivement 8 et 2 fois plus élevées en comparant les valeurs de Cmax à la dose NOEL à la Cmax obtenue avec une administration clinique de 6 mg/kg toutes les 24 heures.
Des lésions de la musculature squelettique et des nerfs dues à la daptomycine ont été observées chez les jeunes chiens (7 semaines) tout comme chez les chiens adultes. Après un traitement de 28 jours par daptomycine, les lésions des nerfs étaient déjà visibles chez les jeunes chiens lors de concentrations sanguines de daptomycine inférieures à celles provoquant des lésions chez les chiens adultes. Contrairement aux chiens adultes, les jeunes chiens ont aussi bien montré des lésions des nerfs spinaux que des nerfs périphériques après le traitement. Après une phase de récupération de 28 jours, l'examen microscopique a montré une récupération totale de la musculature squelettique et du nerf ulnaire ainsi qu'une récupération partielle du nerf sciatique et des nerfs spinaux. Chez les jeunes chiens, aucune lésion nerveuse n'a été observée après un cycle de traitement de 14 jours.
Les effets de la daptomycine ont été examinés chez de jeunes chiens, auxquels ont été administrées des doses nominales de 10 (dose NOEL), 25, 50 et 50/75 mg/kg/jour i.v., une fois par jour entre les jours postnataux (JPN) 4 et 31, pendant 28 jours au total. Aux doses de 50 et de 75 mg/kg/jour et aux valeurs de Cmax- et ASCinf- associées ≥321 μg/ml et, respectivement, ≥1470 μg•h/ml, des signes cliniques marqués ont été observés sous forme de contractions musculaires, raideur musculaire dans les membres et diminution de l'utilisation des membres. Aux doses ≥50 mg/kg/jour, la perte de poids corporel et l'altération de l'état physique général induites ont nécessité une interruption précoce à JPN 19. À la dose de 25 mg/kg/jour et aux valeurs de Cmax- et ASCinf- associées de 147 μg/ml et, respectivement, 717 μg•h/ml, de faibles signes cliniques ont été observés sous forme de contractions musculaires et, dans un cas, l'apparition de raideur musculaire, mais sans arriver à des effets sur le poids corporel. Ces signes ont disparu après une période de récupération de 28 jours. Ces données démontrent une marge de manœuvre étroite entre les doses qui conduisent à des signes cliniques indésirables légers ou marqués. Un examen histopathologique n'a montré aucune modification liée à la daptomycine, quelle que soit la dose, et ce, non seulement dans les tissus du système nerveux central et périphérique, mais également dans les muscles squelettiques et les tissus étudiés. Chez des chiens qui ont reçu la daptomycine à une dose de 10 mg/kg/jour, la NOAEL, aucun signe clinique indésirable de toxicité n'a été observé dans ces organes cibles, où les valeurs Cmax- et ASCinf- associées se situaient à 62 μg/ml et respectivement, 247 μg•h/ml.
Les analyses de toxicité sur la reproduction chez le rat et de tératogénicité chez le rat et le lapin à des doses allant jusqu'à 75 mg/kg (soit 2 à 4 fois la dose de 6 mg/kg chez l'être humain sur la base de la surface corporelle) n'ont montré aucun effet sur la fertilité ou la capacité de reproduction ainsi qu'aucun signe d'atteinte fœtale. Toutefois, la daptomycine traverse le placenta chez la rate gravide (cf. «Pharmacocinétique»).
L'excrétion de la daptomycine dans le lait n'a pas été étudiée chez l'animal.
Aucune étude de carcinogénicité n'a été menée chez les rongeurs. La daptomycine ne s'est révélée ni mutagène, ni clastogène dans une série d'études de génotoxicité réalisées in vivo et in vitro.