Propriétés/Effets

Code ATC
L01XC08
Classe pharmacothérapeutique: agents antinéoplasiques, anticorps monoclonaux
Mécanisme d'action
Le panitumumab est un anticorps monoclonal IgG2 recombinant entièrement humain se liant avec une grande affinité et spécificité au facteur de croissance épidermique humain (EGFR, Epidermal Growth Factor Receptor). L'EGFR est une glycoprotéine transmembranaire, membre d'une sous-famille de récepteurs à tyrosine kinase de type I comprenant l'EGFR (HER1/c-ErbB-1), HER2, HER3, et HER4. L'EGFR favorise le développement cellulaire des tissus épithéliaux normaux, tels que la peau et les follicules pileux, et est exprimé sur diverses lignées cellulaires tumorales.
Le panitumumab se fixe au domaine de liaison du ligand de l'EGFR et inhibe l'autophosphorylation du récepteur induite par tous les ligands connus de l'EGFR. La fixation du panitumumab à l'EGFR a pour effet l'internalisation du récepteur, l'inhibition du développement cellulaire, l'induction d'une apoptose et la diminution de la production d'interleukine 8 et du facteur de croissance endothélial vasculaire.
KRAS (Kirsten rat sarcoma 2 viral oncogene homologue) et NRAS (Neuroblastoma RAS viral oncogene homologue) font partie de la famille de l'oncogène RAS. Les gènes KRAS et NRAS codent pour de petites protéines liées au GTP, impliquées dans la transduction du signal. Différents stimuli, incluant celui de l'EGFR, activent KRAS et NRAS qui stimulent alors d'autres protéines intracellulaires entraînant ainsi la prolifération cellulaire, la survie cellulaire et l'angiogenèse.
Les mutations constitutives des gènes RAS sont observées fréquemment dans différentes tumeurs humaines et sont impliquées à la fois dans l'oncogenèse et la progression tumorale.
Pharmacodynamique
Les tests in vitro et les études animales in vivo ont mis en évidence que le panitumumab inhibe le développement et la survie des cellules tumorales exprimant l'EGFR. Aucun effet anti-tumoral du panitumumab n'a été observé sur les xénogreffes tumorales humaines n'exprimant pas l'EGFR. Dans les études animales, l'adjonction du panitumumab à une chimiothérapie ou à d'autres agents thérapeutiques ciblés a entraîné une augmentation des effets anti-tumoraux par rapport à la chimiothérapie ou aux agents thérapeutiques ciblés, utilisés seuls.
Immunogénicité
Le développement des anticorps dirigés contre le panitumumab a été évalué par deux tests immunologiques différents de détection des anticorps anti-panitumumab (un test ELISA qui détecte les anticorps de forte affinité et un test immunologique Biosensor qui détecte à la fois les anticorps de forte et de faible affinité). Chez les patients ayant une sérologie positive à l'un des deux tests immunologiques, un essai biologique in vitro a été réalisé pour détecter les anticorps neutralisants.
La détection de la formation d'anticorps dépend de la sensibilité et de la spécificité des tests. L'incidence des anticorps observée au moyen d'un test est influencée par plusieurs facteurs dont la procédure de test, la manipulation de l'échantillon, le moment du prélèvement de l'échantillon, les traitements concomitants et les maladies sous-jacentes. Par conséquent, la comparaison de l'incidence des anticorps avec d'autres produits peut induire en erreur.
Efficacité clinique
Efficacité clinique en monothérapie
L'efficacité de Vectibix en monothérapie chez les patients atteints de cancer colorectal métastatique (CCRm) avec progression de la tumeur pendant ou après la chimiothérapie a été étudiée lors de deux essais cliniques contrôlés randomisés en comparaison au traitement symptomatique optimal (463 patients) et en comparaison au cétuximab (1 010 patients) ainsi que lors d'essais ouverts à un seul bras (585 patients). Les patients atteints d'une affection pulmonaire interstitielle ou d'une fibrose pulmonaire connues et les patients présentant des symptômes de ces maladies ont été exclus des études cliniques.
Un essai international, randomisé, contrôlé, a été réalisé chez 463 patients atteints de cancer colorectal métastatique exprimant l'EGFR après échec confirmé des protocoles incluant de l'oxaliplatine et de l'irinotécan. Les patients ont été randomisés selon un ratio de 1:1 afin de recevoir soit Vectibix à une dose de 6 mg/kg une fois toutes les deux semaines plus un traitement symptomatique optimal (hors chimiothérapie) (n = 231), soit un traitement symptomatique optimal seul (n = 232). Les patients ont été traités jusqu'à progression de la maladie ou apparition d'une toxicité inacceptable. Dès progression de la tumeur, les patients avec un traitement symptomatique optimal seul étaient éligibles pour passer vers une étude complémentaire et recevoir Vectibix à une dose de 6 mg/kg une fois toutes les deux semaines.
Le critère d'évaluation principal était la survie sans progression (SSP).
Une analyse rétrospective du statut KRAS de type sauvage versus KRAS muté a été réalisée par l'analyse du tissu tumoral inclus en paraffine conservé. Le statut mutationnel KRAS était évaluable chez 427 patients (92%); 184 d'entre eux présentaient des mutations. Au cours d'une analyse qui a permis d'éliminer l'erreur systématique potentielle due à des évaluations non programmées, le hazard ratio à la SSP était de 0,49 (IC 95%: 0,37; 0,65) en faveur du Vectibix dans le groupe KRAS de type sauvage et de 1,07 (IC 95%: 0,77; 1,48) dans le groupe KRAS muté. La différence de SSP médiane dans le groupe KRAS de type sauvage était de 8 semaines. La différence dans le groupe KRAS muté était de 0 semaine. Aucune différence de survie globale n'a été décrite dans les deux groupes. Dans le groupe KRAS de type sauvage, le taux de réponse était de 17% dans le bras Vectibix et de 0% dans le bras traitement symptomatique optimal. Dans le groupe KRAS muté, aucune réponse n'a été observée dans les deux bras de traitement.
Dans une analyse exploratoire d'échantillons tumoraux conservés, prélevés lors de l'étude de phase III en monothérapie, 11 des 72 patients (15%) atteints d'une tumeur RAS de type sauvage ayant reçu le panitumumab ont présenté une réponse objective, contre seulement 1 patient sur 95 (1%) atteint d'une tumeur RAS muté. De plus, comparé au traitement symptomatique optimal, le traitement par panitumumab a été associé à une amélioration de la survie sans progression chez les patients atteints d'une tumeur RAS de type sauvage (HR: 0,38 [IC 95%: 0,27; 0,56]), mais pas chez les patients atteints d'une tumeur RAS muté (HR: 0,98 [IC 95%: 0,73; 1,31]).
L'efficacité de Vectibix a également été examinée lors d'un essai ouvert chez des patients atteints d'un CCRm KRAS (exon 2) de type sauvage. Au total, 1 010 patients réfractaires à la chimiothérapie ont été randomisés selon un ratio de 1:1 dans le groupe de traitement par Vectibix ou dans le groupe de traitement par cétuximab pour vérifier la non-infériorité de Vectibix par rapport au cétuximab. Le critère d'évaluation principal était la survie globale (SG). Les critères d'évaluation secondaires comprenaient la survie sans progression (SSP) et le taux de réponse objective (RO).
La SG médiane était de 10,4 mois pour Vectibix contre 10,0 mois pour le cétuximab (HR: 0,97 [IC 95%: 0,84; 1,11]). La SSP médiane était de 4,1 mois pour Vectibix contre 4,4 mois pour le cétuximab (HR: 1,00 [IC 95%: 0,88; 1,14]).
Globalement, le profil de sécurité de Vectibix était similaire à celui du cétuximab, en particulier en ce qui concerne la toxicité cutanée. Toutefois, les réactions liées à la perfusion étaient plus fréquentes avec le cétuximab (13% vs 3%), tandis que les troubles électrolytiques, en particulier l'hypomagnésémie, étaient plus fréquents avec Vectibix (29% vs 19%).
Efficacité clinique en association avec une chimiothérapie
Chez les patients atteints d'un CCRm RAS de type sauvage, la SSP, la SG, la RO ont été améliorées chez les patients qui avaient reçu un traitement par panitumumab plus chimiothérapie (FOLFOX ou FOLFIRI) par rapport à ceux qui avaient reçu uniquement la chimiothérapie. Les patients présentant des mutations RAS supplémentaires au-delà de l'exon 2 du KRAS, ne profitaient vraisemblablement pas d'une association FOLFIRI-panitumumab. Chez ces patients, un effet défavorable a été observé lors de l'association de FOLFOX avec le panitumumab. Les mutations du BRAF dans l'exon 15 ont été identifiées comme un facteur pronostique associé à une évolution plus défavorable de la maladie. Les mutations du BRAF n'étaient pas prédictives du résultat d'un traitement par panitumumab associé à FOLFOX ou FOLFIRI.
Efficacité clinique en traitement de première ligne en association avec FOLFOX
L'efficacité de Vectibix en association avec l'oxaliplatine, le 5fluorouracile (5-FU) et la leucovorine (FOLFOX) vs FOLFOX seul a été évaluée dans une étude randomisée et contrôlée, menée chez 1 183 patients atteints d'un cancer colorectal métastatique. Le critère d'évaluation principal était la survie sans progression (SSP). Les critères d'évaluation secondaires comprenaient la survie globale (SG) et le taux de réponse objective (RO). L'étude a été analysée en fonction du statut tumoral KRAS (exon 2) qui était évaluable chez 93% des patients.
Dans une analyse rétrospective prédéfinie, 641 des 656 patients atteints d'une tumeur KRAS (exon 2) de type sauvage ont été examinés par séquençage bidirectionnel type Sanger et selon la méthode Surveyor®/WAVE® à la recherche de mutations supplémentaires de l'exon 3 (codon 61) et de l'exon 4 (codons 117/146) du gène KRAS, et de l'exon 2 (codons 12/13), de l'exon 3 (codon 61) et de l'exon 4 (codons 117/146) du gène NRAS, ainsi que de l'exon 15 (codon 600) du gène BRAF.
L'incidence de ces mutations supplémentaires des gènes RAS dans la population KRAS (exon 2) de type sauvage était d'environ 16%. La population RAS de type sauvage (n = 512) a été définie en excluant les patients dont la tumeur présentait ces mutations nouvellement identifiées et ceux dont le statut mutationnel était inconnu. Dans ce groupe, la SSP médiane a été de 10,1 mois avec l'association panitumumab plus FOLFOX vs 7,9 mois avec FOLFOX seul. La différence absolue était de 2,2 mois et le hazard ratio, statistiquement significatif, était de 0,72 (IC 95%: 0,58; 0,90), p = 0,004.
La survie globale médiane s'est élevée à 26,0 mois vs 20,2 mois, avec une différence absolue de 5,8 mois. Le hazard ratio était de 0,78 (IC 95%: 0,62; 0,99), p = 0,043, et s'est avéré significativement meilleur avec l'association panitumumab plus FOLFOX.
En revanche, chez les patients atteints d'une tumeur RAS muté, la SSP a été raccourcie de 1,4 mois (HR: 1,31 [IC 95%: 1,07; 1,60]) et la survie globale a été raccourcie de 3,6 mois (HR: 1,25 [IC 95%: 1,02; 1,55]) avec l'association panitumumab plus FOLFOX par rapport à FOLFOX seul.
Dans cette analyse, les mutations BRAF n'ont pas constitué un facteur prédictif d'un effet négatif du traitement par le panitumumab.
Suite à l'analyse prédéfinie, des mutations supplémentaires de l'exon 3 des gènes KRAS et NRAS (codon 59) ont été identifiées (n = 7). Dans une analyse exploratoire, le codon 59 a semblé avoir également une valeur prédictive d'un résultat négatif du traitement par panitumumab.
Efficacité clinique en association avec une chimiothérapie à base d'irinotécan
L'efficacité du Vectibix en traitement de seconde ligne en association avec l'irinotécan, le 5fluorouracile (5-FU) et la leucovorine (FOLFIRI) a été évaluée dans un essai randomisé et contrôlé, mené chez 1 186 patients atteints d'un CCRm; les critères principaux d'évaluation étaient la survie globale (SG) et la survie sans progression (SSP).
Une analyse rétrospective prédéfinie des sous-groupes a été réalisée chez 586 des 597 patients atteints d'un CCRm KRAS (exon 2) de type sauvage. Le taux de détermination du statut RAS/BRAF s'élevait à 85% au total (1 014 des 1 186 patients randomisés). L'incidence de ces mutations RAS supplémentaires (exons 3, 4 du gène KRAS et exons 2, 3, 4 du gène NRAS) dans la population KRAS (exon 2) de type sauvage était d'environ 19%. Les mutations de l'exon 15 du gène BRAF survenaient avec une incidence d'environ 8% dans la population KRAS (exon 2) de type sauvage.
Chez les patients atteints d'un CCRm RAS de type sauvage, la SSP médiane était de 6,4 mois (IC 95%: 5,5; 7,4) dans le bras panitumumab plus FOLFIRI et de 4,6 mois (IC 95%: 3,7; 5,6) dans le bras FOLFIRI seul. Le hazard ratio était de 0,701 (IC 95%: 0,542; 0,907), en faveur du bras panitumumab plus FOLFIRI. La SG médiane était de 16,2 mois (IC 95%: 14,5; 19,7) dans le bras panitumumab plus FOLFIRI et de 13,9 mois (IC 95%: 11,9; 16,0) dans le bras FOLFIRI seul. Le hazard ratio était de 0,807 (IC 95%: 0,634; 1,027), en faveur du bras panitumumab plus FOLFIRI.
Chez les patients atteints d'un CCRm RAS muté, la SSP médiane était de 4,8 mois (IC 95%: 3,7; 5,5) dans le bras panitumumab plus FOLFIRI et de 4,0 mois (IC 95%: 3,6; 5,5) dans le bras FOLFIRI seul. Le hazard ratio était de 0,861 (IC 95%: 0,705; 1,053). La SG médiane était de 11,8 mois (IC 95%: 10,4; 13,1) dans le bras panitumumab plus FOLFIRI et de 11,1 mois (IC 95%: 10,2; 12,4) dans le bras FOLFIRI seul. Le hazard ratio était de 0,914 (IC 95%: 0,759; 1,101).
L'efficacité de Vectibix dans le traitement de première ligne en association avec FOLFIRI a été déterminée dans un essai à un bras mené chez 154 patients, dans lequel le taux de réponse objective (RO) était le critère d'évaluation principal. Les autres critères décisifs d'évaluation incluaient la survie sans progression (SSP).
Une analyse rétrospective prédéfinie des sous-groupes a été réalisée chez 143 des 154 patients atteints d'un CCRm KRAS (exon 2) de type sauvage. Les échantillons tumoraux de ces patients y ont été analysés à la recherche de mutations RAS supplémentaires. L'incidence de ces mutations RAS supplémentaires (exons 3, 4 du gène KRAS et exons 2, 3, 4 du gène NRAS) dans la population KRAS (exon 2) de type sauvage s'élevait à environ 10%.
Le taux de réponse objective s'élevait à 59% (IC 95%: 46; 71) chez les patients atteints d'une tumeur RAS de type sauvage (n = 69) et à 41% (IC 95%: 30; 53) chez les patients atteints d'une tumeur RAS muté (n = 74).
La SSP médiane était de 11,2 mois (IC 95%: 7,6; 14,8) chez les patients atteints d'une tumeur RAS de type sauvage et de 7,3 mois (IC 95%: 5,8; 7,5) chez les patients atteints d'une tumeur RAS muté.