Pharmacocinétique

Absorption
Après la prise de comprimés, l’oxcarbazépine est absorbée rapidement dans le tractus gastro-intestinal et au moins à 95%. Le médicament est transformé rapidement et de manière extensive en son métabolite pharmacologiquement actif, le 10,11-dihydro-10-hydroxycarbamazépine, un dérivé monohydroxylé (MHD).
La biodisponibilité comparative d’Apydan extent par rapport à une préparation de référence d’oxcarbazépine a été évaluée dans plusieurs études.
Dose unique
Dans un essai comparatif incluant 16 sujets masculins, la Cmax moyenne du métabolite DMH, après la prise unique à jeun de 600 mg d’Apydan extent était de 4,42 µg/ml à un tmax de 6,12 heures. La Cmax moyenne de DMH après la prise unique à jeun d’un comprimé d’oxcarbazépine à 600 mg (médicament de référence) était de 7,19 µg/ml à un tmax de 4,31 heures.
Administration de doses multiples (état d’équilibre)
La biodisponibilité d’Apydan extent 300 mg a été comparée à celle d’un médicament de référence à base d’oxcarbazépine, après administration de doses multiples (état d’équilibre) dans le cadre d’une étude pharmacocinétique incluant 18 sujets masculins. Ces sujets ont reçu pendant 7 jours soit 2 x par jour 1 comprimé d’Apydan extent 300 mg à libération modifiée, soit 2 x par jour 1 comprimé d’oxcarbazépine 300 mg (médicament de référence), soit 1 x par jour 1 comprimé d’Apydan extent 600 mg à libération modifiée, voir tableau 1.
Tableau 1: Paramètres pharmacocinétiques après doses multiples

Indication des valeurs pour DMH en valeur moyenne et dispersion
L’état d’équilibre des concentrations plasmatiques de MHD est atteint en 2 à 3 jours lorsque l’oxcarbazépine est administrée 2×/j.
Influence de la nourriture
Une étude comparative à dose unique incluant 16 sujets masculins a évalué l’influence de la nourriture sur l’absorption de DMH, après la prise d’Apydan extent 600 mg, comprimés à libération modifiée. Après la prise unique d’Apydan extent 600 mg au cours d’un repas riche en lipides, les valeurs pour l’intervalle de confiance à 90%, comparées avec celles de la prise du médicament à jeun, se situaient en dehors des limites généralement requises pour la bioéquivalence (80-125%). En revanche, la biodisponibilité totale (ASC) pour DMH se situait dans les limites acceptables de bioéquivalence (80 - 125%). Ces résultats montrent que la prise concomitante d’Apydan extent avec de la nourriture entraîne une légère élévation de la concentration plasmatique de DMH qui se situe toutefois dans la fenêtre thérapeutique.
Linéarité de la dose/proportionnalité de la dose
La linéarité de la dose pour le métabolite DMH a pu être démontrée dans le cadre d’une étude incluant 18 sujets masculins, après administration unique d’Apydan extent 150 mg, 300 mg et 600 mg, en comprimés à libération modifiée. Dans le même temps, cette étude a évalué la proportionnalité de la dose entre Apydan extent 300 mg et 600 mg. Une autre étude a justifié en outre l’équivalence de dose entre Apydan extent 150 mg et Apydan extent 600 mg, comprimés à libération modifiée (étude incluant 18 sujets: administration unique d’Apydan extent 1 x 600 mg versus 4 x 150 mg Apydan extent, détermination de DMH).
À l’état d’équilibre, la cinétique d’absorption du MHD est linéaire dans le domaine thérapeutique situé entre 300 et 2400 mg/jour.
Distribution
Le volume apparent de distribution du MHD est de 49 l. Environ 40% du MHD sont liés aux protéines sériques, principalement à l’albumine. Dans la fourchette thérapeutique, le taux de liaison s’est avéré indépendant de la concentration sérique. Ni l’oxcarbazépine ni le MHD ne se fixent à l’alpha-1-glycoprotéine acide.
L’oxcarbazépine et son métabolite actif (MHD) passent la barrière placentaire. Des concentrations plasmatiques de MHD comparables ont été mesurées chez un nouveau-né et sa mère dans un cas.
Métabolisme
L’oxcarbazépine est rapidement métabolisée par des enzymes cytosoliques hépatiques en MHD qui est le principal responsable de l’effet pharmacologique d’Apydan extent. Lors d’une étude du bilan de masse chez l’être humain après administration d’oxcarbazépine radiomarquée, 2% seulement de la radioactivité plasmatique totale étaient imputables à de l’oxcarbazépine inchangée, env. 70% à du MHD et le reste à des métabolites secondaires mineurs rapidement éliminés.
Le MHD est lui-même métabolisé par conjugaison à l’acide glucuronique. Une faible quantité (4% de la dose) est oxydée en un métabolite pharmacologique inactif (dérivé 10,11-dihydroxy; DHD).
Elimination
L’oxcarbazépine est éliminée essentiellement sous la forme de métabolites qui sont principalement excrétés par voie rénale. Plus de 95% de la dose sont retrouvés dans les urines, avec moins de 1% sous forme d’oxcarbazépine inchangée. L’excrétion fécale représente moins de 4% de la dose administrée. Environ 80% de la dose sont excrétés dans les urines soit sous forme de glucuronides du MHD (49%), soit sous forme de MHD inchangé (27%), tandis que le DHD inactif représente env. 3% et que des conjugués d’oxcarbazépine représentent 13% de la dose.
La demi-vie de l’oxcarbazépine se situe entre 1,3 et 2,3 h. En revanche, la demi-vie sérique du MHD est en moyenne de 9,3 ± 1,8 h.
Cinétique dans des situations cliniques particulières
Enfants
La clairance du MHD corrigée en fonction du poids diminue proportionnellement à l’augmentation du poids et de l’âge, pour atteindre progressivement celle de l’adulte. Chez les enfants âgés de 6 à 12 ans, la clairance moyenne corrigée en fonction du poids est de 43% supérieure à celle des adultes. C’est pourquoi on estime que l’exposition au MHD chez ces enfants équivaut à environ 2/3 de celle des adultes, en cas de traitement par une dose comparable corrigée en fonction du poids.
Le poids augmentant, la clairance du MHD corrigée en fonction du poids atteint, selon toutes prévisions, celle des adultes chez les patients âgés de 13 ans et plus.
Patients âgés
Après l’administration de doses uniques (300 mg) et multiples (600 mg/d) d'oxcarbazépine à des volontaires d’un certain âge (60-82 ans), les concentrations plasmatiques maximales et l’AUC du MHD ont été de 30%-60% plus élevées que chez des volontaires plus jeunes (18-32 ans).
Une comparaison de la clairance de la créatinine entre des volontaires jeunes et âgés indique que la différence est due à une diminution de la clairance de la créatinine liée au vieillissement.
Sexe
Aucune différence pharmacocinétique liée au sexe n’a été observée chez l’enfant, l’adulte ou les patients âgés.
Patients avec insuffisance hépatique
La pharmacocinétique et le métabolisme de l’oxcarbazépine et du MHD ont été étudiés chez des volontaires sains et des patients présentant une fonction hépatique diminuée qui ont reçu une prise orale unique de 900 mg. La pharmacocinétique de l’oxcarbazépine et du MHD n’a pas été modifiée par une altération légère à modérée de la fonction hépatique. L’oxcarbazépine n’a pas été étudiée chez des patients présentant une insuffisance hépatique grave.
Patients avec insuffisance rénale
Il existe une relation linéaire entre la clairance de la créatinine et la clairance rénale du MHD. Quand on administre une dose unique de 300 mg d’oxcarbazépine à des patients dont la fonction rénale est diminuée (clairance de la créatinine <30 ml/min), la demi-vie d’élimination du MHD est prolongée de 60-90% (16 à 19 h) avec un doublement de l’AUC.