Mises en garde et précautions

Réactions d’hypersensibilité
Sous traitement par oxcarbazépine, des réactions d’hypersensibilité ont été rapportées; aussi bien des réactions de type I que d’autres types de réactions d’hypersensibilité ont été observées. En cas d’apparition de symptômes correspondants, Apydan extent doit être interrompu et le traitement remplacé par un autre antiépileptique.
Réactions de type I:
Des symptômes comme éruptions cutanées, prurit, urticaire, dyspnée, bronchospasme, angiœdème allant jusqu’à un choc anaphylactique ont été rapportés. Les cas avec angiœdème anaphylactique ont touché le larynx, la langue, les lèvres et les paupières. De telles réactions ont été observées aussi bien après la première prise d’Apydan extent qu’après les prises suivantes.
En cas d’antécédents de réactions d’hypersensibilité à la carbamazépine, les patients traités par Apydan extent doivent être avertis d’un risque de réaction d’hypersensibilité croisée (p. ex. : réactions cutanées graves) à l’oxcarbazépine de l’ordre de 25-30% des cas. Il est donc important de déterminer, avant de commencer un traitement par Apydan extent, si les patients ont en particulier été traités précédemment avec de la carbamazépine. En règle générale, les patients ayant déjà eu une réaction d’hypersensibilité à la carbamazépine ne doivent être traités par Apydan extent que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel. Le traitement par Apydan extent doit être interrompu immédiatement en cas de signes ou symptômes d’hypersensibilité. Des réactions croisées peuvent aussi se produire entre Apydan extent et d’autres antiépileptiques.
Autres réactions d’hypersensibilité, y compris réactions d’hypersensibilité multi-organiques:
De telles réactions ont été observées aussi bien chez les adultes que chez les enfants en relation temporelle étroite avec le début du traitement (le plus souvent dans les trois premières semaines, parfois aussi plus tardivement). La symptomatologie était très diverse. La plupart du temps, les patients ne présentaient pas seulement de la fièvre et une éruption cutanée, mais aussi une atteinte simultanée d’autres systèmes d’organes. Ont été rapportés: asthénie, prurit, arthralgies, tuméfaction des articulations, adénopathies, splénomégalie, anomalies hématologiques (par ex. éosinophilie, thrombopénie, neutropénie), œdème pulmonaire, modifications pulmonaires interstitielles, altération des tests fonctionnels hépatiques, hépatite, protéinurie, oligurie, néphrite interstitielle, défaillance rénale et syndrome hépato-rénal. Des symptômes concernant d’autres systèmes d’organes peuvent également apparaître. Dans de rares cas, une hospitalisation a été nécessaire ; dans certains cas isolés, le pronostic vital a été menacé.
De telles réactions d’hypersensibilité ont aussi été observées chez des patients sans antécédents d’hypersensibilité à la carbamazépine.
Des réactions cutanées graves ont été rapportées dans de très rares cas en relation avec l’utilisation d’oxcarbazépine, y compris le syndrome de Stevens-Johnson, la nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell lié au médicament) et l’érythème multiforme. Pour les patients qui présentent une sérieuse réaction cutanée, il peut être nécessaire de recourir à l’hospitalisation car de tels états peuvent mettre en danger la vie. De tels cas, liés à la prise d’oxcarbazépine, sont survenus aussi bien chez des adultes que chez des enfants. Cette survenue a eu lieu au bout de 19 jours (durée médiane).
Si un patient sous Apydan extent développe une réaction cutanée, il faut envisager l’arrêt du traitement par Apydan extent et le passage à un autre traitement antiépileptique. Divers cas isolés de récidive de réaction cutanée grave ont aussi été signalés après la reprise du traitement par l’oxcarbazépine.
De plus en plus de preuves soutiennent que différents allèles HLA jouent un rôle dans les réactions indésirables immunitaires et cutanées chez les patients prédisposés.
Association avec l’allèle HLA-B*1502
Des études rétrospectives menées chez des patients d’origine chinoise Han ou thaïlandaise ont montré qu’il existait une forte corrélation entre la présence de l’allèle de l’antigène des leucocytes humains (HLA)-B*1502 et les réactions cutanées de type SSJ/NET lors de l’utilisation de la carbamazépine. La structure chimique de l’oxcarbazépine étant similaire à celle de la carbamazépine, un risque accru de réactions cutanées de type SSJ/NET existe probablement aussi chez les patients porteurs du HLA-B*1502 sous oxcarbazépine. Certaines données décrivent également une telle association pour l’oxcarbazépine.
La prévalence des porteurs de cet allèle est d’environ 20% aux Philippines, 13,5% au Vietnam, 2-12% dans la population chinoise Han, 8% en Thaïlande, ainsi que 2-6% en Corée et en Inde. La prévalence de l’allèle HLA-B*1502 est par contre négligeable (<1%), dans la population caucasienne, de même que chez les Africains, les Japonais, la population autochtone d’Amérique et chez les individus d’origine espagnole.
C’est la prévalence des porteurs homozygotes de cet allèle qui est indiquée. Le pourcentage d’hétérozygotes (et donc de personnes présentant un risque potentiellement accru de réactions cutanées) est dans chaque cas presque deux fois plus élevé.
Avant de débuter un traitement par Apydan extent, il faut rechercher la présence de l’allèle HLA-B*1502 chez les patients qui présentent un risque accru en raison de leur origine. En cas de résultat positif, il faut renoncer au traitement par Apydan extent, sauf si le bénéfice l’emporte nettement sur le risque. Lors du choix thérapeutique, il faut prendre en considération le fait que le HLA-B*1502 représente aussi un facteur de risque avec d’autres antiépileptiques. Un dépistage du HLA-B*1502 n’est pas nécessaire dans les groupes de population où la prévalence est plus faible. Le dépistage n’est pas non plus indiqué chez les patients utilisant l’oxcarbazépine depuis longtemps, car le SSJ/NET ne survient le plus souvent que dans les premiers mois du traitement.
Association avec l’allèle HLA-A*3101
L’antigène des leucocytes humains (HLA)-A*3101 peut constituer un facteur de risque de développement de réactions cutanées indésirables telles que SSJ/NET, DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms), PEAG (pustulose exanthématique aiguë généralisée) et éruptions maculopapuleuses. Il existe en particulier des données suggérant que l’allèle HLA-A*3101 est associé à un risque accru de réactions cutanées (SSJ/NET, DRESS, PEAG) et d’éruptions maculopapuleuses induites par la carbamazépine.
La prévalence de cet allèle varie fortement au sein des différentes populations ethniques. La prévalence dans la population européenne est d’environ 2-5% et d’environ 10% dans la population japonaise. Dans la majorité des populations australienne, asiatique, africaine et nord-américaine, il est estimé que la prévalence est inférieure à 5%.
C’est la prévalence des porteurs homozygotes de cet allèle est indiquée. Le pourcentage d’hétérozygotes (et donc de personnes présentant un risque potentiellement accru de réactions cutanées) est dans chaque cas presque deux fois plus élevé.
Un dépistage du HLA-A* 3101 dans les groupes de population à faible prévalence n’est pas recommandé. De la même manière, un dépistage n’est pas recommandé chez les patients prenant Apydan extent depuis longtemps puisque le SSJ/NET, le DRESS, la PEAG ainsi que les éruptions maculopapuleuses n’apparaissent généralement qu’au cours des premiers mois de traitement.
Un traitement par Apydan extent peut être administré aux patients d’origine européenne ou japonaise, porteurs de l’allèle HLA-A*3101, dans la mesure où le bénéfice l’emporte sur le risque.
Les résultats d’un screening génétique ne peuvent pas remplacer une surveillance adaptée du patient car le risque de réaction cutanée grave peut être influencé par d’autres facteurs (comorbidité par ex.).
Risque d’aggravation des crises
Un risque d’aggravation des crises a été décrit avec l’oxcarbazépine. Un risque d’aggravation des crises a surtout été observé chez les enfants, mais il peut aussi exister chez les adultes. En cas d’aggravation des crises, Apydan extent doit être arrêté.
Hyponatrémie
Des hyponatrémies, avec des taux sériques de sodium inférieurs à 125 mmol/l, généralement asymptomatiques et n’ayant pas nécessité d’ajustement thérapeutique, ont été rapportées chez 2,7% des patients traités par l’oxcarbazépine. Si une intervention clinique est envisagée, l’expérience acquise au cours des études cliniques montre que la natrémie se normalise après réduction de la dose d’oxcarbazépine, arrêt de l’oxcarbazépine ou mise en œuvre d’un traitement symptomatique (p. ex. par restriction hydrique). En cas d’affection rénale préexistante nécessitant un apport liquidien élevé, chez les patients présentant une natrémie basse préexistante (p. ex. syndrome de sécrétion inappropriée d’ADH) et chez les patients recevant de façon concomitante des traitements hyponatrémiants (p. ex. diurétiques, desmopressine) ou des anti-inflammatoires non stéroïdiens (p. ex. indométacine), la natrémie devra être contrôlée avant l’instauration du traitement. Par la suite, la natrémie devra être contrôlée après environ 2 semaines, puis tous les mois pendant les 3 premiers mois du traitement ou selon la nécessité clinique. Ces facteurs de risque sont retrouvés en particulier chez le sujet âgé. Chez les patients traités par Apydan extent et devant commencer un traitement hyponatrémiant, les mêmes recommandations pour la détermination de la natrémie devront s’appliquer. De façon générale, si des symptômes cliniques évocateurs d’hyponatrémie apparaissent lors du traitement par Apydan extent, le contrôle de la natrémie doit être envisagé. Chez tous les autres patients, un contrôle de la natrémie dans le cadre du bilan biologique habituel est suffisant.
Très rarement, une hyponatrémie (Na <125 mmol/l) cliniquement significative peut se développer au cours d’un traitement par l’oxcarbazépine. Elle se développe généralement pendant les 3 premiers mois de traitement mais il est arrivé que des patients ne développent un taux sérique de sodium <125 mmol/l qu’un an après le début du traitement. On a par ailleurs observé des cas accompagnés de crises convulsives, de désorientation, d’une diminution de la perception, d’une encéphalopathie, de troubles de la vision (p. ex. vision floue), de vomissements, de nausées et d’un déficit en acide folique.
Dans des cas isolés, un syndrome de sécrétion inappropriée d’ADH (SIAD) peut survenir sous traitement par l’oxcarbazépine.
Antécédents de pathologies cardiaques
Un contrôle régulier du poids des patients présentant une insuffisance cardiaque devra être effectué afin de détecter la survenue d’une rétention liquidienne. En cas de rétention liquidienne ou d’aggravation de l’état cardiaque, la natrémie devra être contrôlée. Si une hyponatrémie est constatée, la restriction hydrique est une mesure thérapeutique importante.
Comme il peut survenir sous l’oxcarbazépine, mais très rarement, une perturbation de la conduction de l’influx nerveux au niveau du cœur, les patients présentant déjà des troubles de la conduction nerveuse (p. ex. bloc AV, arythmies) doivent être très étroitement surveillés.
Hypothyroïdie
L’hypothyroïdie est un effet indésirable très rare de l’oxcarbazépine. Compte tenu de l’importance des hormones thyroïdiennes pour le développement des enfants après la naissance, une surveillance de la fonction thyroïdienne est recommandée avant le début traitement par Apydan extent dans le groupe de patients pédiatriques, en particulier chez les enfants de 2 ans ou moins. Une surveillance de la fonction thyroïdienne est également recommandée pendant le traitement par Apydan extent dans le groupe de patients pédiatriques. Chez les patients souffrant d’hypothyroïdie, une surveillance de la fonction thyroïdienne est recommandée pour déterminer la dose du traitement hormonal de substitution.
Tendance suicidaire
Des idées et des comportements suicidaires ont été rapportés chez des patients traités par des antiépileptiques dans différentes indications. Une métaanalyse d’études randomisées, contrôlées contre placebo et réalisées avec des antiépileptiques a également montré une légère augmentation du risque d’idées et de comportements suicidaires. Le mécanisme du déclenchement de cet effet indésirable n’est pas connu et les données disponibles n’excluent pas la possibilité d’une augmentation de ce risque lors de la prise d’oxcarbazépine.
C’est pourquoi les patients doivent être surveillés afin de déceler tout signe d’idées et de comportements suicidaires et un traitement approprié devra être envisagé. Il faut conseiller aux patients (et aux personnes soignantes) de consulter un médecin en cas de survenue de signes d’idées ou de comportements suicidaires.
Autres risques et mesures de précaution
Après l’introduction sur le marché, de très rares cas d’agranulocytose, d’anémie aplastique et de pancytopénie ont été rapportés chez des patients traités par l’oxcarbazépine. La relation de causalité ne peut pas être établie en raison de la très faible incidence et des facteurs surajoutés éventuellement impliqués (p. ex. maladie de base, traitements concomitants). En cas de signes d’une dépression médullaire significative, il convient d’envisager l’interruption du traitement.
Fonction hépatique
De très rares cas d’hépatites ont été rapportés dont l’évolution spontanée a été favorable dans la plupart des cas. Lorsqu’une anomalie hépatique est suspectée, un contrôle de la fonction hépatique devra être réalisé et l’interruption du traitement par Apydan extent envisagée. La prudence est de rigueur lors du traitement des patients présentant une insuffisance hépatique sévère (cf. «Posologie/Mode d’emploi» et «Propriétés/Effets»).
Fonction rénale
Chez les patients insuffisants rénaux (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min), la prudence est de rigueur lors du traitement par Apydan extent, en particulier en ce qui concerne la dose initiale et l’augmentation de la dose (cf. «Posologie/Mode d’emploi» et «Pharmacocinétique»).
Lors de l’utilisation prolongée de l’oxcarbazépine, une réduction de la densité osseuse minérale allant jusqu’à une ostéoporose manifeste avec apparition de fractures a été rapportée. Le mécanisme exact par lequel l’oxcarbazépine influence le métabolisme osseux est inconnu à ce jour.
Effets liés à l’arrêt du traitement Comme pour les autres MAE, un arrêt brusque du traitement par Apydan extent devrait être évité. La posologie devra être réduite progressivement afin de limiter le risque d’apparition d’une crise, c’est-à-dire l’exacerbation des crises ou un état de mal épileptique. Lorsqu’une interruption rapide d’Apydan extent est inévitable, p. ex. en raison d’effets indésirables graves, un médicament adéquat (p. ex. diazépam i.v., rectal; phénytoïne i.v.) devrait être administré pendant la phase de passage à un autre MAE et le patient devra être surveillé étroitement.
L’oxcarbazépine possède un plus faible effet d’induction enzymatique que la carbamazépine. Dans certaines conditions, la posologie d’autres antiépileptiques administrés en même temps devra être diminuée (voir «Interactions/médicaments antiépileptiques»).
Mesures de précautions particulières pendant la grossesse
Les antiépileptiques peuvent accentuer un déficit en acide folique. Le déficit en acide folique étant associé pendant la grossesse à un accroissement du taux de malformations congénitales, il est recommandé de prescrire une supplémentation en acide folique avant et pendant la grossesse.
Suite aux modifications physiologiques pendant la grossesse, le taux du métabolite pharmacologiquement actif de l’oxcarbazépine, le dérivé 10-monohydroxylé (MHD) peut diminuer graduellement pendant la grossesse. Il est recommandé de surveiller soigneusement l’efficacité chez les femmes traitées par Apydan extent pendant la grossesse. Pour garantir une prophylaxie efficace des crises pendant toute la grossesse, la concentration plasmatique du MHD doit le cas échéant être mesurée. Un contrôle post-partum de la concentration plasmatique du MHD peut être indiqué si la posologie d’Apydan extent a dû être augmentée pendant la grossesse.
Fertilité
Il n’existe pas de données relatives à la fertilité dans l’espèce humaine. Des études menées chez l’animal n’ont mis en évidence aucune altération, mais un effet négatif sur les paramètres de reproduction chez les femelles, un risque d’altération de la fertilité féminine ne peut par conséquent pas être exclu (cf. «Données précliniques»).