OEMéd

Composition

Principe actif: Itraconazolum.
Excipients: Color, excipiens pro capsula.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

1 capsule contient 100 mg d’itraconazole sous forme de pellets.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement des infections fongiques suivantes:
dermatomycoses (tinea corporis, tinea cruris, tinea pedis, tinea manus);
pityriasis versicolor;
candidoses oropharyngées;
onychomycose.

Possibilités d’emploi
Aspergillose en tant qu’alternative si la thérapie standard par amphotéricine B est inefficace ou n’est pas tolérée;
histoplasmose (non-méningée);
sporotrichose (cutanée et lymphatique);
paracoccidioïdomycose;
chromomycose;
blastomycose;
candidose vulvovaginale.

Posologie/Mode d’emploi

Afin d’obtenir une résorption maximale du principe actif, il convient de prendre les capsules Itraconax immédiatement après un repas complet!

Posologie usuelle
Tinea corporis, tinea cruris: 1 capsule 1× par jour; durée du traitement: 2 semaines.
Tinea pedis, tinea manus: 1 capsule 1× par jour; durée du traitement: 4 semaines.
Pityriasis versicolor: 2 capsules 1× par jour; durée du traitement: 1 semaine.
Candidoses oropharyngées: 1 capsule 1× par jour; durée du traitement: 2 semaines.
Onychomycose: administration périodique ou traitement continu.
Administration périodique: 2 capsules 2× jour pendant 1 semaine suivie par 3 semaines sans traitement. Pour les infections fongiques des ongles de la main, il est recommandé d’effectuer 2 administrations périodiques, pour les infections fongiques des ongles des orteils, 3 administrations périodiques sont conseillées.

Affection des ongles de la main seulement           
----------------------------------------------------
Semaine 1       2 capsules d’Itraconax 2× par jour  
Semaine 2       pas de traitement                   
Semaine 3       pas de traitement                   
Semaine 4       pas de traitement                   
Semaine 5       2 capsules d’Itraconax 2× par jour  
Semaine 6       fin du traitement                   

Affection des ongles des orteils avec ou sans       
affection des ongles de la main                     
----------------------------------------------------
Semaine 1       2 capsules d’Itraconax 2× par jour  
Semaine 2       pas de traitement                   
Semaine 3       pas de traitement                   
Semaine 4       pas de traitement                   
Semaine 5       2 capsules d’Itraconax 2× par jour  
Semaine 6       pas de traitement                   
Semaine 7       pas de traitement                   
Semaine 8       pas de traitement                   
Semaine 9       2 capsules d’Itraconax 2× par jour  
Semaine 10      fin du traitement                   

Candidose vulvovaginale
Le jour de la consultation: 2 capsules après le prochain repas.
Le jour suivant: 2 capsules après le premier repas.
Afin d’obtenir une résorption optimale du principe actif, il convient de prendre Itraconax G toujours immédiatement après un repas complet.

Directives particulières de posologie
Les données cliniques relatives à l’utilisation d’Itraconax chez les enfants sont limitées. Itraconax ne doit pas être utilisé chez les enfants à moins que l’utilité potentielle soit supérieure au risque éventuel (voir «Mises en garde et précautions»).

Patients présentant une insuffisance rénale
Il est possible que la biodisponibilité soit moins élevée chez les patients présentant une insuffisance rénale. Une adaptation de la posologie doit être prise en considération (voir «Mises en garde et précautions»).

Patients présentant une insuffisance hépatique
L’itraconazole est métabolisé principalement dans le foie. La demi-vie terminale de l’itraconazole est un peu plus longue chez les patients cirrhotiques. La biodisponibilité orale est légèrement amoindrie chez les patients cirrhotiques. Une adaptation de la posologie doit être prise en considération (voir «Mises en garde et précautions»).

Contre-indications

Itraconax est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue à l’itraconazole ou à l’un des excipients.
L’administration concomitante des remèdes suivants et d’Itraconax est contre-indiquée (voir «Interactions»):
– substrats métabolisés par CYP3A4 susceptibles de prolonger l’intervalle QT, tels que: Astémizol, bépridil, cisaprid, dofétilide, lévacétylméthadol (lévométhadyl), mizolastine, pimozide, chinidine, sertindol et terfénadine. L’administration simultanée peut avoir pour résultat des concentrations plasmatiques élevées de ces substances, ce qui peut provoquer un allongement du QT et l’apparition de torsades de pointes.
– inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase métabolisés par CYP3A4 tels que la simvastatine, la lovastatine et l’atorvastatine;
– triazolam et midazolam oral;
– alcaloïdes de l’ergot de seigle tels que dihydroergotamine, ergométrine (Ergonovin), ergotamine et méthylergométrine (Méthylergonovin);
– nisoldipine.
Itraconax ne doit pas être utilisé chez des patients présentant des symptômes de dysfonctionnement ventriculaire tels qu’une insuffisance cardiaque décompensée ou une insuffisance cardiaque décompensée passée, sauf s’il s’agit de traiter des infections menaçant le pronostic vital ou d’autres infections, et lorsqu’il est impossible d’utiliser des alternatives à ce traitement (voir «Mises en garde et précautions»).
Itraconax ne doit pas être utilisé pendant la grossesse (sauf dans des situations mettant en danger le pronostic vital) (voir «Grossesse/Allaitement»).
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des mesures contraceptives efficaces au cours du traitement par Itraconax et après la fin du traitement pendant un cycle menstruel entier (c’est-à-dire 5 à 7 semaines).

Mises en garde et précautions

Des études avec des sujets volontaires sains ont permis de constater une réduction asymptomatique passagère de la fraction d’éjection ventriculaire gauche. Ce phénomène s’est normalisé avant la perfusion suivante. Pour les formulations orales, la signification clinique de ce résultat n’est pas connue.
On a constaté que l’itraconazole a un effet inotrope négatif et qu’Itraconax a été associé à des rapports relatifs à des insuffisances cardiaques. Selon les annonces spontanées, l’insuffisance cardiaque est survenue plus fréquemment avec une posologie de 400 mg d’itraconazole par jour qu’avec des doses journalières moins élevées. Cela permet de supposer que le risque d’insuffisance cardiaque pourrait augmenter avec l’augmentation de la dose journalière d’itraconazole. Itraconax ne doit pas être administré aux patients présentant une insuffisance cardiaque existante ou passée, à moins que l’utilité soit nettement supérieure au risque. Pour pouvoir évaluer individuellement l’utilité et le risque, il convient de prendre en compte des facteurs tels que la sévérité de la maladie qui doit être traitée par Itraconax, la posologie (p.ex. la dose journalière) et les facteurs de risque individuels relatifs à une insuffisance cardiaque. Ces facteurs de risque incluent les maladies cardiaques telles que les affections coronaires et valvulaires, les maladies pulmonaires sévères telles que les pneumopathies chroniques obstructives, les insuffisances rénales et autres maladies pouvant provoquer la formation d’un oedème. Les patients présentant de tels facteurs de risque doivent être informés sur les signes précurseurs et symptômes d’une insuffisance cardiaque et ne doivent être traités qu’avec prudence. Pendant le traitement, il convient de les surveiller afin de déceler des signes précurseurs et symptômes d’une insuffisance cardiaque. Si de tels signes ou symptômes apparaissent pendant le traitement, le traitement par Itraconax doit être arrêté.
Les bloqueurs des canaux calcium peuvent avoir un effet inotrope négatif susceptible de renforcer celui de l’itraconazole. En outre, l’itraconazole peut altérer le métabolisme des bloqueurs des canaux calciques. C’est pourquoi la prudence est de mise lorsque l’itraconazole et des bloqueurs des canaux calciques sont administrés simultanément à cause d’un risque accru d’insuffisance cardiaque.

Potentiel d’interaction
Itraconax peut interagir avec d’autres médicaments (voir «Interactions»).
Il est déconseillé d’administrer l’itraconazole en même temps que la rifampicine, la rifabutine, la carbamazépine, la phénytoïne et des préparations à base de plantes contenant du millepertuis (hypericum perforatum) (voir «Interactions»).

Association avec des corticoïdes à inhaler
L’association d’itraconazole avec des stéroïdes à inhaler tels que la fluticasone ou le budésonide peut provoquer une suppression de la glande surrénale ou l’apparition d’un syndrome de Cushing, notamment en cas d’administration simultanée de stéroïdes oraux tels que la prednisone. Il convient de surveiller cliniquement les patients et d’adapter le cas échéant la posologie des stéroïdes.

Baisse de la production d’acide gastrique
En cas de baisse de la production d’acide gastrique, l’absorption de l’itraconazole d’Itraconax est amoindrie. Les patients prenant des substances neutralisant les acides (p.ex. hydroxyde d’aluminium) doivent prendre celles ci au moins 2 heures après la prise d’Itraconax. Il est recommandé aux patients souffrant d’achlorhydrie (certains patients atteints du SIDA) ainsi qu’aux patients prenant des substances inhibant les acides (antagonistes H, inhibiteurs de la pompe à protons) de prendre Itraconax avec une boisson au cola.

Emploi pédiatrique
Comme il n’existe que peu de données cliniques relatives à l’utilisation d’Itraconax chez des enfants, l’utilisation d’Itraconax n’est pas recommandée chez les enfants, sauf si l’utilité escomptée d’un traitement est supérieure aux risques éventuels.

Effets hépatiques
Très rarement, des cas de toxicité hépatique sévère, y compris des cas isolés fatals suite à une insuffisance hépatique aiguë ont été rapportés en relation avec l’utilisation de capsules d’itraconazole. Dans la plupart des cas, les patients qui présentaient une maladie hépatique antérieure ou suivaient un traitement en raison d’une indication systémique, souffraient d’autres troubles sévères et/ou prenaient d’autres médicaments hépatotoxiques. Quelques patients ne présentaient pas de facteurs de risque évidents en matière de maladies hépatiques. Certains de ces cas ont été observés au cours du premier mois de traitement, d’autres pendant la première semaine. Une surveillance de la fonction hépatobiliaire devrait être prise en considération chez des patients traités par Itraconax. Il est important de demander aux patients de signaler immédiatement à leur médecin tout signe et symptôme d’hépatite, p.ex. manque d’appétit, nausée, vomissements, fatigue, douleurs abdominales ou urine de couleur foncée. Le traitement doit être immédiatement arrêté chez ces patients, et il convient de vérifier la fonction hépatobiliaire.
Les patients présentant des taux élevés d’enzymes hépatiques ou des troubles hépatiques actifs, ou les patients ayant vécu une réaction hépatotoxique à d’autres médicaments ne doivent pas être traités par Itraconax, à moins que l’utilité escomptée soit supérieure au risque de lésion hépatique. Dans de tels cas, il est nécessaire de surveiller les enzymes hépatiques.

Lésion hépatique
L’itraconazole est métabolisé principalement dans le foie. La demi-vie terminale de l’itraconazole est un peu plus longue chez les patients cirrhotiques. La biodisponibilité orale est légèrement amoindrie chez les patients cirrhotiques. Une adaptation de la posologie doit être prise en considération.

Lésion rénale
Il est possible que la biodisponibilité soit moins élevée chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir également la rubrique «Pharmacocinétique»; cinétique dans des groupes de patients particuliers»). Une adaptation de la posologie doit être prise en considération.

Patients immunosupprimés
La biodisponibilité orale de l’itraconazole peut être réduite chez les patients immunosupprimés (p.ex. chez les patients souffrant de neutropénie, de SIDA ou ayant subi des greffes d’organe).

Patients présentant des infections fongiques systémiques mettant en danger le pronostic vital
En raison des propriétés pharmacocinétiques d’Itraconax oral, ce médicament n’est pas recommandé pour débuter une thérapie chez des patients présentant des infections fongiques systémiques mettant le pronostic vital en danger imminent.

Patients atteints du SIDA
Chez les patients atteints du SIDA ayant reçu un traitement pour une infection fongique systémique telle que sporotrichose, blastomycose, histoplasmose ou cryptococcose et qui présentent un risque de rechute, le médecin traitant devrait considérer la nécessité d’un traitement d’entretien.

Réactions croisées
Il n’existe pas d’informations relatives à des réactions croisées entre Itraconazol et d’autres antimycosiques azolés. C’est pourquoi Itraconax devrait être prescrit avec prudence à des patients hypersensibles à d’autres azoles.

Neuropathie
Lorsque l’apparition d’une neuropathie peut être imputée à Itraconax, le traitement doit être interrompu.

Interactions

Les remèdes réduisant la production d’acide entravent l’absorption de l’itraconazole contenu dans les capsules d’Itraconax (voir «Mises en garde et précautions»).

Substances ayant un impact sur le métabolisme de l’itraconazole
L’itraconazole est principalement métabolisé par CYP3A4.
Des études d’interaction ont été menées avec la rifampicine, la rifabutine, la carbamazépine et la phénytoïne, qui sont des puissants inducteurs d’enzymes de CYP3A4. Etant donné la diminution importante de la biodisponibilité de l’itraconazole et de l’hydroxy-itraconazole (de 60 à 90%) constatée lors de ces études, rendant possible un échec thérapeutique, il est déconseillé d’administrer simultanément l’itraconazole et ces inducteurs enzymatiques puissants. Il n’existe pas de résultats d’études relatifs à d’autres inducteurs enzymatiques tels que le phénobarbital, l’isoniazide et le millepertuis (Hypericum) mais des effets similaires sont probables.
Des inhibiteurs enzymatiques tels que le ritonavir, l’indinavir, la clarithromycine et l’ériythromycine sont susceptibles d’augmenter la biodisponibilité de l’itraconazole.

Effet de l’itraconazole sur le métabolisme d’autres substances
L’itraconazole peut inhiber le métabolisme des substances métabolisées par la famille du cytochrome 3A. Cela peut provoquer une augmentation et/ou une prolongation de leurs effets, y compris les effets secondaires. Lorsque d’autres médicaments sont administrés simultanément, il faut consulter l’information professionnelle correspondante afin de clarifier leur mode d’élimination. Après la fin du traitement, les concentrations plasmatiques d’itraconazole baissent progressivement selon la posologie et la durée du traitement (voir «Pharmacocinétique»). Cela doit être pris en compte lors de l’évaluation des effets inhibiteurs de l’itraconazole sur les médicaments administrés simultanément.
Font partie de ce groupe de médicaments:

Médicaments contre-indiqués avec l’itraconazole
– astémizole, bépridil, cisapride, dofétilide, lévacétylméthadol (Lévométhadyl), mizolastine, pimozide, chinidine, sertindol et terfénadine. L’administration concomitante peut avoir pour résultat des concentrations plasmatiques plus élevées de ces substances, ce qui peut provoquer un allongement du QT et l’apparition de torsades de pointes.
– inhibiteurs de la HMG CoA réductase métabolisés par CYP3A4 tels que la simvastatine, la lovastatine et l’atorvastatine;
– triazolam et midazolam oral;
– alcaloïdes de l’ergot de seigle tels que dihydroergotamine, ergométrine (Ergonovin), ergotamine et méthylergométrine (Méthylergonovin);
– nisoldipine.
La prudence est de mise lorsque l’itraconazole et des bloqueurs des canaux calciques sont administrés simultanément en raison d’un risque accru d’insuffisance cardiaque. Outre les interactions pharmacocinétiques potentielles impliquant l’enzyme métabolisante CYP3A4, les bloqueurs des canaux calciques peuvent avoir un effet inotrope négatif pouvant renforcer celui de l’itraconazole.
La prudence est de mise en cas d’administration des remèdes suivants et il faut surveiller leur concentration plasmatique, leurs effets ainsi que leurs effets secondaires. Si ces médicaments sont administrés en même temps que l’itraconazole, il faut réduire la posologie si nécessaire.
– Anticoagulants oraux;
– inhibiteurs de protéase du VIH comme ritonavir, indinavir ou saquinavir;
– certains agents antinéoplasiques comme les alcaloïdes de la pervenche, busulfan, docétaxel et trimétréxate;
– les bloqueurs des canaux calciques métabolisés par les CYP3A4 comme dihydropyridine et vérapamil;
– certains immunosuppresseurs: cyclosporine, tacrolimus, rapamycine (connue sous le nom de sirolimus);
– certains glucocorticoïdes comme budésonide, fluticasone, déxaméthasone et méthylprednisolone;
– digoxine (via l’inhibition de la glycoprotéine P);
– autres: alfentanil, alprazolam, brotizolam, buspirone, carbamazépine, cilostazol, disopyramide, ébastine, élétriptan, fentanyl, halofantrine, midazolam i.v., réboxétine, répaglinide, rifabutine.
Itraconax ne provoque pas d’interaction avec la zidovudine (AZT) ou la fluvastatine.
Aucun effet inducteur sur le métabolisme des oestrogènes et des gestagènes n’a été observé.

Effet sur la fixation aux protéines plasmatiques
In vitro , Itraconazol n’a pas influencé la fixation aux protéines plasmatiques des principes actifs suivants: imipramine, propranolol, diazépam, cimétidine, indométacine, tolbutamide, sulfaméthazine.

Grossesse/Allaitement

Itraconax ne doit pas être pris pendant la grossesse sauf dans des cas menaçant le pronostic vital, si’il s’agit d’une nécessité absolue.
Dans les études sur les animaux, l’itraconazole était tératogène et embryotoxique (voir «Données précliniques»).
Les informations relatives à l’utilisation d’Itraconax pendant la grossesse sont limitées. Des cas de naissances anormales ont été rapportés dans les expériences post-marketing. Ces cas incluaient des malformations du squelette, du tractus urogénital, cardiovasculaires et ophtalmologiques ainsi que des anomalies chromosomiques et des malformations multiples. Une relation de cause à effet avec l’utilisation d’Itraconax n’a pas pu être prouvée.

Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des mesures contraceptives efficaces au cours du traitement par Itraconax et pendant un cycle menstruel entier (c’est-à-dire 5 à 7 semaines) après la fin du traitement.

Allaitement
L’itraconazole passe en petites quantités dans le lait maternel. Il ne faut pas allaiter pendant le traitement par Itraconax.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude n’a été menée à ce sujet.

Effets indésirables

Le tableau suivant fait état des effets indésirables qui sont apparus dans les études contrôlées par placebo (pool de données) concernant le traitement des dermatomycoses et des onychomycoses par Itraconazol capsules. Tous les cas avec une incidence de 1% ou plus chez les patients traités par Itraconax sont cités. Environ 28% des patients traités par l’itraconazole et 23% des patients ayant reçu un placebo ont présenté au moins un effet indésirable. Les effets indésirables ont été regroupés par le médecin de l’étude, indépendamment de l’appréciation de la causalité.
Les troubles gastro-intestinaux, hépatiques et dermatologiques sont les effets indésirables observés le plus souvent en relation avec la prise d’Itraconax.

                                Itraconazole Placebo
                                N= 929       N= 661 
                                %            %      
----------------------------------------------------
Troubles du système nerveux     5,7          6,4    
Céphalées                       4            5      
----------------------------------------------------
Troubles fonctionnels                               
 respiratoires                  6            5,7    
Rhinite                         2            2,1    
----------------------------------------------------
Infections des voies                                
 respiratoires supérieures      1,8          1,1    
Sinusite                        1,7          1,2    
----------------------------------------------------
Troubles gastro-intestinaux     9            6,5    
Nausée                          2,4          2,6    
Diarrhée                        2,3          2      
Douleurs abdominales            1,8          1,4    
Dyspepsie                       1,7          0,9    
Flatulences                     1,3          0,5    
----------------------------------------------------
Troubles fonctionnels hépatiques                    
 et biliaires                   2,2          1,1    
Troubles de la fonction                             
 hépatique                      1            0,3    
----------------------------------------------------
Troubles fonctionnels cutanés   5,1          2,1    
Eruption cutanée                2,5          0,6    
----------------------------------------------------
Autres                          5,8          5,9    
Blessures                       2,9          3,0    

Utilisation en cas de candidose vulvovaginale (utilisation de courte durée)
Lors de la prise d’itraconazole, environ 9% des patients sont susceptibles de présenter un effet indésirable. Chez les patients qui ont reçu de l’itraconazole durant un mois en continu, l’incidence d’effets secondaires était plus élevée (environ 15%).

Expériences post-marketing
Sur la base d’annonces spontanées concernant l’ensemble des formulations d’itraconazole (capsules, solution orale, solution pour perfusion), les effets indésirables suivants ont été observés dans le cadre de la surveillance post-marketing:

Troubles du système sanguin et lymphatique
Très rares: leucopénie, neutropénie, thrombocytopénie.

Troubles du système immunitaire
Très rares: maladie du sérum, oedème angioneurotique, réactions anaphylactiques, anaphylactoïdes et allergiques.

Troubles du métabolisme
Très rares: hypertriglycéridémie, hypokaliémie.

Troubles du système nerveux
Très rares: neuropathie périphérique, paresthésie, hypoesthésie, céphalées, vertiges.

Affections oculaires
Très rares: troubles de la vision (y compris vision floue et diplopie).

Troubles fonctionnels auditifs
Très rares: acouphènes.

Troubles des fonctions cardiaques
Très rares: insuffisance cardiaque, défaillance cardiaque dans des cas isolés.

Troubles des fonctions respiratoires
Très rares: oedème pulmonaire.

Troubles gastro-intestinaux
Très rares: douleurs abdominales, vomissements, dyspepsie, nausée, diarrhée, constipation, dysgueusie.

Troubles fonctionnels hépatiques et biliaires
Très rares: toxicité hépatique grave (y compris des cas isolés d’insuffisance hépatique aiguë mortelle), hépatite, élévation réversible des taux d’enzymes hépatiques.

Peau
Très rares: nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson, érythème multiforme, dermatite exfoliative, vasculite du complexe antigène-anticorps, urticaire, alopécie, photosensibilité, éruptions cutanées (exanthème), prurit.

Système musculo-squelettique
Très rares: myalgie, arthralgie.

Reins et voies urinaires
Très rares: mictions fréquentes, incontinence urinaire.

Troubles des organes reproducteurs
Très rares: troubles menstruels, troubles de la fonction érectile.

Troubles généraux
Très rares: oedèmes.

Surdosage

A ce jour, il n’existe pas de données relatives au surdosage.
Des contre-mesures spécifiques ne sont pas connues. Un lavage gastrique peut être effectué dans l’heure suivant l’intoxication. Du charbon actif peut être administré si nécessaire. Il n’existe pas d’antidote spécifique, et Itraconax n’est pas dialysable.

Propriétés/Effets

Code ATC: J02AC02
Itraconax est un antimycotique synthétique de la classe des triazoles. Il agit contre les dermatophytes, les levures, les aspergilles et autres types de champignons pathogènes.
L’effet antimycotique d’Itraconax est obtenu par une inhibition sélective de la biosynthèse de l’ergostérol dans la membrane cellulaire du champignon, modifiant la perméabilité membranaire et induisant la mort de la cellule fongique.

Activité in vitro de’l’itraconazole contre les champignons
Très sensible: CMI≤1 µg/ml ++.
Sensibilité modérée: CMI>1 µg/ml ≤10 µg/ml +.
Non-sensible: CMI>10 µg/ml o.

Genre           Espèce     Nombre   CMI 90  Sensibi-
                           de       µg/ml   lité    
                           souches                  
------------------------------------------------------
Dermatophytes                                       
Epidermophyton  floccosum    10     0,01    ++      
Microsporum     spp.         50     0,1     ++      
Trichophyton    mentagro-                           
                phytes       48     1       ++      
Trichophyton    rubrum      127     0,1     ++      
Autres Tricho-                                      
phyton          spp.         36     0,1     ++      
------------------------------------------------------
Levures                                             
Candida         albicans   1076     1       ++      
Candida         glabrata    159     0,1     ++      
Candida         krusei       43     1       ++      
Candida         tropicalis   68     0,1     ++      
Candida         parapsi-                            
                losis        65     1       ++      
Autres Candida  spp.         62     1       ++      
Autres Candida  spp. (17                            
                espèces)   1592     1       ++      
Cryptococcus    neoformans   27     0,1     ++      
Pityrosporum    pachyder-                           
                matis        18     0,01    ++      
Pityrosporum    ovale        22     0,1     ++      
------------------------------------------------------
Champignons                                         
dimorphes                                           
Blastomyces     dermatitidis  3     0,1     ++      
Histoplasma     capsulatum    1     0,01    ++      
Paracocci-      brasilien-                          
dioides         sis           5     0,01    ++      
Sporothrix      schenckii    12     0,1     ++      
Chromoblasto-                                       
mycoses (1)                  16     0,1     ++      
------------------------------------------------------
Moisissures/                                        
Eumycètes                                           
Aspergillus     fumigatus    66     1       ++      
Aspergillus     niger         5     100     o       
Autres                                              
Aspergillus     spp.         16     1       ++      
Dematia-                                            
ceae (2)                     14     0,1     ++      
Fusarium        spp.          8    >100     o       
Hendersonula    toruloidea    3     100     o       
Absidia         corymbifera   3     1       ++      
Mucor           spp.          3     100     o       
Pseudo-                                             
allescheria     boydii        4     1       ++      
Rhizopus        spp.          3     100     o       
Scopulariopsis  brevicaulis  14    >100     o       
Trichosporon    beigelii      7     1       ++      
------------------------------------------------------
Actinomycètes                                       
Divers          spp.         10    >100     o       
Actinomadura    spp.          2     100     o       
Actinomyces     israelii      2    >100     o       
Nocardia        spp.          3    >100     o       

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique de l’itraconazole a été étudiée après une application unique et multiple chez des sujets sains, des groupes cibles particuliers et des patients.
En général, l’itraconazole est bien résorbé. La concentration maximale dans le plasma est atteinte 2 à 5 heures après l’administration orale. L’itraconazole est soumis une forte métabolisation dans le foie, provoquant la formation de nombreux métabolites. Le métabolite principal est l’hydroxy-itraconazole, dont le taux plasmatique est environ deux fois plus élevé que celui du principe actif non modifié. Après une dose unique, la demi-vie terminale de l’itraconazole est d’environ 17 heures et augmente à 34–42 heures en cas d’administration répétée. La pharmacocinétique de l’itraconazole n’est pas linéaire, il se produit par conséquent une accumulation dans le plasma en cas de prise multiple. Les concentrations de steady state sont atteintes dans un délai de 15 jours avec une C(concentration plasmatique maximale) de 0,5 µg/ml, 1,1 µg/ml et 2,0 µg/ml après administration orale de 100 mg une fois par jour, 200 mg une fois par jour et 200 mg deux fois par jour respectivement. Après la fin du traitement, le taux plasmatique d’itraconazole baisse en 7 jours à un niveau proche de la limite de détection. La clairance de l’traconazole diminue en cas de dosage plus élevé, car sa métabolisation dans le foie est limitée par saturation. L’itraconazole est éliminé sous forme de métabolites inactifs dans l’urine (~35%) et les selles (~54%).

Résorption
L’itraconazole est rapidement résorbé après la prise orale. La concentration plasmatique maximale du principe actif non modifié est atteinte 2 à 5 heures après la dose orale. La biodisponibilité absolue de l’itraconazole est d’environ 55%, la biodisponibilité orale est plus élevée si les capsules sont prises immédiatement après un repas complet. Si les capsules sont prises à jeun, la biodisponibilité absolue est réduite de moitié.

Distribution
Dans le plasma, la majeure partie de l’itraconazole (99,8%) est liée aux protéines, l’albumine étant le plus important des composants fixateurs (99,6% pour l’hydroxy-métabolite). L’itraconazol a également une affinité marquée pour les lipides. Seulement 0,2% de l’itraconazole se trouve sous forme libre dans le plasma. L’itraconazole est réparti sur un grand volume virtuel (>700 l) dans le corps, ce qui indique une large distribution dans les tissus. La concentration dans les poumons, les reins, le foie, les os, l’estomac, la rate et les muscles était deux à trois fois plus élevée que dans le plasma. Le quotient de concentration cerveau/plasma était environ de 1.
La concentration dans les tissus cornés, notamment dans la peau, est jusqu’à quatre fois plus élevée que dans le plasma.
Dans les tissus vaginaux, il est possible de mesurer des concentrations thérapeutiquement efficaces pendant 3 jours après un traitement de 24 heures avec 2× 200 mg d’itraconazole.
L’itraconazole passe en petites quantités dans le lait maternel.

Métabolisme
L’itraconazole est fortement métabolisé dans le foie en un grand nombre de métabolites. Le métabolite principal est l’hydroxy-itraconazole dont l’activité antimycotique in vitro est comparable à celle de l’itraconazole. Le taux plasmatique de l’hydroxy-métabolite est environ deux fois celui de l’itraconazole.
Des études in vitro ont montré que le CYP3A4 contribue en tant qu’enzyme la plus importante au métabolisme de l’itraconazole.

Elimination
L’itraconazole est éliminé en une semaine sous forme de métabolites inactifs dans l’urine (~35%) et dans les selles (~54%). L’élimination sous forme de substance mère inchangée d’une dose ingérée est inférieure à 0,03% par les reins et de 3 à 18% par les fèces.
Une redistribution de l’itraconazole à partir des tissus cornés est de toute évidence négligeable, donc son élimination hors de ces tissus se fait dans le cadre de la régénération épidermique. Contrairement au plasma, la concentration subsiste dans la peau pendant 2 à 4 semaines après l’arrêt d’un traitement de quatre semaines; dans la kératine des ongles de la main et des orteils, où l’itraconazol est détectable déjà après une semaine de traitement, la concentration subsiste au moins six mois après la fin d’un traitement de trois mois.
La clairance totale est de 381 ml/min.

Cinétique dans des groupes de patients particuliers
Chez certains patients présentant une insuffisance rénale ainsi qu’en cas d’infections systémiques et de neutropénies, la biodisponibilité orale peut être réduite. Dans ces cas, une adaptation de la dose est conseillée.
Il est possible que la biodisponibilité soit moins élevée chez certains patients présentant une cirrhose. Il est recommandé de surveiller le taux plasmatique d’itraconazole et d’adapter la posologie si nécessaire.

Données précliniques

Il n’existe pas d’informations relatives au potentiel mutagène de l’itraconazole.
Chez les rats et les souris, l’itraconazol n’est pas une substance cancérigène primaire.Toutefois, chez les rats mâles, l’incidence des sarcomes des parties molles a àtà augmentée. Cela s’explique par l’augmentation de réactions inflammatoires chroniques non néoplasiques du tissu conjonctif dues à un taux augmenté et à un dépôt de cholestérol dans le tissu conjonctif.
Il n’existe pas de point de repère quant à l’influence primaire du traitement par itraconazole sur la fertilité. Chez les rats et souris, à des doses élevées d’itraconazole, une augmentation dose-dépendante de la toxicité maternelle, de l’embryotoxicité et de la tératogénicité a été observée. Chez les rats, la tératogénicité s’est exprimée par des défauts importants du squelette et chez les souris par des encéphalocèles et des macroglossies.
Après une administration prolongée d’itraconazole chez de jeunes chiens, on a observé une diminution de la minéralisation des os dans l’ensemble du squelette.
Dans trois études de toxicité effectuées sur des rats, l’itraconazole a provoqué des défauts osseux avec une activité réduite des os plats, un amenuisement de la partie compacte des os longs et une augmentation de leur fragilité.

Remarques particulières

Veuillez observer la date de péremption imprimée sur l’emballage.

Informations particulières relatives à la conservation
Conserver les capsules dans leur emballage d’origine, dans un endroit sec à température ambiante (15 à 25 °C). Conserver hors de la portée des enfants.

Numéro d’autorisation

57901 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Drossapharm AG, 4002 Bâle.

Mise à jour de l’information

Mai 2008.