Propriétés/Effets

Code ATC: A04AD12
Mécanisme d'action
Le fosaprépitant est une prodrogue (un précurseur) de l'aprépitant. Par conséquent, ses effets antiémétiques sont attribuables à l'aprépitant.
L'aprépitant est un antagoniste sélectif à affinité élevée pour les récepteurs de la substance P neurokinine 1 (NK1). L'aprépitant ne présente qu'une très faible affinité ou aucune affinité pour d'autres sites sur des enzymes, des transporteurs, des canaux ioniques et des récepteurs (y compris les récepteurs de la dopamine et de la sérotonine) visés par les thérapies employées jusqu'ici pour les nausées et les vomissements induits par des cytostatiques (NVIC).
Des études précliniques ont montré que les antagonistes du récepteur NK1 inhibent, par des mécanismes centraux, les vomissements induits par les effets cytotoxiques d'une chimiothérapie (p.ex. du cisplatine). Des études utilisant la tomographie par émission de positrons (TEP) chez l'animal et l'être humain ont montré que l'aprépitant traverse la barrière hémato-encéphalique et qu'il occupe les récepteurs NK1 dans le cerveau. En outre, il a été constaté, lors d'études précliniques, que l'aprépitant possède un effet central prolongé, qu'il inhibe les phases aiguës et retardées des vomissements dus au cisplatine et qu'il renforce l'activité antiémétique de l'antagoniste du récepteur 5-HT3 ondansétron et du corticostéroïde dexaméthasone sur les vomissements induits par le cisplatine.
Évaluation du degré d'occupation des récepteurs NK1 à l'aide de la tomographie par émission de positrons
Dans une étude effectuée à l'aide de la tomographie par émission de positrons auprès de d'hommes jeunes en bonne santé (n=8), avec administration d'une dose intraveineuse unique de 150 mg de fosaprépitant, on a constaté une occupation des récepteurs NK1 de ≥100% au moment de Tmax et au bout de 24 h ainsi que de ≥97% au bout de 48 h et de 41% à 75% 120 heures après l'administration. Dans cette étude, l'occupation des récepteurs NK1 dans le cerveau a présenté une bonne corrélation avec les concentrations plasmatiques d'aprépitant. Le rapport entre l'occupation des récepteurs NK1 et l'efficacité clinique de l'aprépitant n'a cependant pas été déterminé.
Efficacité clinique
Prévention des nausées et des vomissements dus à une chimiothérapie (NVIC)
Chimiothérapie hautement émétisante (CHE)
Une étude randomisée, réalisée en double aveugle par groupes parallèles avec contrôle actif, a comparé le fosaprépitant 150 mg (N=1147) en perfusion intraveineuse unique avec le schéma thérapeutique de 3 jours d'aprépitant (N=1175) chez des patients recevant une chimiothérapie hautement émétisante au cisplatine (≥70 mg/m2). D'autres agents chimiothérapeutiques associés et fréquemment utilisés étaient: fluorouracile, gemcitabine, paclitaxel et étoposide. Tous les patients des deux groupes ont reçu de la dexaméthasone et de l'ondansétron (voir le Tableau 1).
Tableau 1
Régime de traitement de l'étude HEC*

* Des placebos ont été substitués au fosaprépitant, aux capsules d'aprépitant et à la dexaméthasone (le soir des jours 3 et 4) afin de conserver la mise en aveugle.
† La dexaméthasone a été administrée 30 minutes avant la chimiothérapie le premier jour et le matin des jours 2 à 4, ainsi que le soir des jours 3 et 4. La dose de 12 mg de dexaméthasone de jour 1 et la dose quotidienne unique de 8 mg de jour 2 reflètent une adaptation de la dose en fonction d'une interaction médicamenteuse avec le régime avec fosaprépitant (voir «Interactions»).
‡ L'ondansétron 32 mg par voie intraveineuse a été utilisé dans les études cliniques avec fosaprépitant et aprépitant. Bien que cette dose ait été utilisée dans les études cliniques, elle n'est plus la dose actuellement recommandée. Consulter l'information professionnelle de l'ondansétron pour connaître la dose actuellement recommandée.
§ La dexaméthasone a été administrée 30 minutes avant la chimiothérapie le premier jour et le matin des jours 2 à 4. La dose de 12 mg de dexaméthasone de jour 1 et la dose quotidienne unique de 8 mg des jours 2 à 4 reflètent une adaptation de la dose en fonction d'une interaction médicamenteuse avec le régime avec aprépitant oral (voir «Interactions»).
Ivemend 150 mg a démontré sa non-infériorité par rapport au schéma thérapeutique de 3 jours d'aprépitant. Le Tableau 2 présente un résumé des critères primaires et secondaires de l'étude.
Tableau 2
Taux de réponse des patients sous chimiothérapie modérément émétisante par groupe et phase de traitement – cycle 1

* Critère primaire en caractères italiques.
** n: nombre des patients inclus dans l'analyse primaire d'une réponse complète.
† La différence et l'intervalle de confiance (IC) ont été calculés selon la méthode proposée par Miettinen et Nurminen, avec ajustement en fonction du sexe.
‡ Réponse complète = aucun vomissement, aucune médication de secours.
§ Total = 0 à 120 h après le début de la chimiothérapie au cisplatine.
§§ Phase retardée = 25 à 120 heures après le début de la chimiothérapie au cisplatine.
Chimiothérapie modérément émétisante (CME)
Au cours d'une étude parallèle randomisée en double aveugle avec médicament actif de contrôle, du fosaprépitant 150 mg en perfusion intraveineuse unique (N=502) associé à l'ondansétron et à la dexaméthasone (régime avec fosaprépitant) a été comparé à l'ondansétron et la dexaméthasone seuls (régime de contrôle, N=498) (voir le Tableau 3) chez des patients suivant un régime de chimiothérapie modérément émétisante. Les agents de chimiothérapie CME les plus fréquemment employés étaient le carboplatine, l'oxaliplatine et le cyclophosphamide.
Tableau 3
Régime de traitement de l'étude CME*

* Des placebos ont été substitués au fosaprépitant et à la dexaméthasone (jour 1) afin de conserver la mise en aveugle.
†La dexaméthasone a été administrée 30 minutes avant la chimiothérapie le premier jour. La dose de 12 mg reflète une adaptation de la dose en fonction d'une interaction médicamenteuse avec le régime avec fosaprépitant (voir «Interactions»).
‡La première dose d'ondansétron a été administrée entre 30 et 60 minutes avant la chimiothérapie le premier jour et la deuxième dose 8 heures après la première dose d'ondansétron.
L'efficacité du fosaprépitant a été évaluée sur la base des critères d'évaluation principaux et secondaires du Tableau 4. Elle s'est avérée supérieure à celle du régime de contrôle en ce qui concerne la réponse complète, aussi bien dans l'ensemble que dans la phase retardée.
Tableau 4
Pourcentage de patients sous chimiothérapie modérément émétisante
Taux de réponse par groupe de traitement et par phase

* N: nombre de patients inclus dans la population en intention de traiter.
† Réponse complète = aucun vomissement, aucune médication de secours.
‡ Phase retardée = 25 à 120 heures après le début de la chimiothérapie.
§ Total = 0 à 120 h après le début de la chimiothérapie.
¶ Phase aiguë = 0 à 24 heures après le début de la chimiothérapie.
Les courbes de Kaplan-Meier de la Figure 1 montrent que le délai avant le premier vomissement était plus long avec le régime avec fosaprépitant qu'avec le régime de contrôle (valeur nominale de p <0,001 avec le test de log-rank).
Figure 1: Pourcentage de patients sous chimiothérapie modérément émétisante sans vomissements au cours du temps

Régime avec fosaprépitant: fosaprépitant 150 mg le premier jour, associé à 16 mg d'ondansétron par voie orale le premier jour et 12 mg de dexaméthasone le premier jour. Des jours 2 à 3: placebo pour l'ondansétron toutes les 12 heures.
Régime de contrôle: 16 mg d'ondansétron par voie orale le premier jour, associé à 20 mg de dexaméthasone par voie orale le premier jour. Jours 2 à 3: 8 mg d'ondansétron par voie orale deux fois par jour.