InteractionsLe fosaprépitant administré par voie intraveineuse est rapidement transformé en aprépitant. On peut donc supposer que les médicaments interagissant avec l'aprépitant oral le feront également avec le fosaprépitant. Les informations suivantes proviennent des données obtenues avec l'aprépitant oral ainsi qu'avec le fosaprépitant en association avec la dexaméthasone orale, le midazolam oral ou le diltiazem oral.
L'aprépitant est un substrat, un inhibiteur faible à modéré (en fonction de la dose) et un inducteur du CYP3A4. L'aprépitant est également un inducteur du CYP2C9.
Ivemend 150 mg à une dose unique est un faible inhibiteur du CYP3A4.
Influence du fosaprépitant/aprépitant sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
L'aprépitant en tant qu'inhibiteur faible à modéré du CYP3A4 et Ivemend 150 mg en tant que faible inhibiteur du CYP3A4 peuvent provoquer une élévation des concentrations plasmatiques d'autres médicaments oraux utilisés en même temps et métabolisés par le CYP3A4.
Le fosaprépitant ne doit pas être administré en même temps que le pimozide, la terfénadine, l'astémizole ou le cisapride. L'inhibition en fonction de la dose du CYP3A4 par l'aprépitant pourrait entraîner une élévation des concentrations plasmatiques de ces médicaments, susceptibles de provoquer des réactions sévères ou d'engager le pronostic vital (voir sous «Contre-indications»).
Il a été montré que l'aprépitant induit le métabolisme de la warfarine S(-) et du tolbutamide, tous deux métabolisés par le CYP2C9. L'administration simultanée de fosaprépitant et de ces médicaments ou d'autres substances connues pour être métabolisées par le CYP2C9, telles que la phénytoïne, peut entraîner une baisse des concentrations plasmatiques de ces produits.
Le fosaprépitant ne semble pas interagir avec des médicaments qui sont des substrats pour le transport réalisé par la P-glycoprotéine, comme une étude clinique sur les interactions médicamenteuses entre l'aprépitant oral et la digoxine l'a démontré.
Antagonistes 5-HT3: Lors d'études cliniques sur les interactions médicamenteuses, l'aprépitant administré selon un schéma thérapeutique avec 125 mg le jour 1 et 80 mg/jour les jours 2 et 3 n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'ondansétron, du granisétron ou l'hydrodolasétron (le métabolite actif du dolasétron). Aucune étude n'a été réalisée avec le tropisétron.
Corticostéroïdes:
Dexaméthasone: En association avec une dose orale unique de 8 mg de dexaméthasone administrée les jours 1, 2 et 3, le fosaprépitant à dose unique de 150 mg administré par voie intraveineuse le jour 1 a entraîné, aux jours 1 et 2, une augmentation d'un facteur ~2 de l'AUC0-24h de la dexaméthasone, un substrat du CYP3A4. En association avec une administration de fosaprépitant 150 mg i.v. le jour 1, la dose orale de dexaméthasone doit être réduite d'environ 50% les jours 1 et 2 afin que les expositions de dexaméthasone correspondent à celles sans traitement complémentaire au fosaprépitant. Le schéma posologique recommandé inclut déjà cette réduction. (Voir sous «Posologie/mode d'emploi»).
Méthylprednisolone: L'aprépitant oral administré dans le cadre d'un schéma thérapeutique (une dose de 125 mg au jour 1 et 80 mg/jour aux jours 2 et 3) a augmenté l'AUC de la méthylprednisolone, un substrat du CYP3A4, d'un facteur 1,3 au jour 1 et 2,5 au jour 3 (dose de méthylprednisolone 125 mg i.v. au jour 1 et 40 mg par voie orale aux jours 2 et 3).
Cytostatiques: Au cours d'essais cliniques, l'aprépitant oral a été administré en même temps que les cytostatiques ci-après, métabolisés principalement ou en partie par le CYP3A4: l'étoposide, la vinorelbine, le docétaxel, l'ifosfamide, le cyclophosphamide, l'irinotécan et le paclitaxel. Les doses de ces cytostatiques n'ont pas été adaptées en fonction des interactions médicamenteuses potentielles. Néanmoins, chez des patients recevant de telles substances ou des autres cytostatiques métabolisés principalement par le CYP3A4, la prudence est de mise et un suivi minutieux supplémentaire est recommandé. Après l'introduction sur le marché, des événements concernant la neurotoxicité, un effet indésirable potentiel d'ifosfamide, ont été rapportés sous l'administration concomitante d'aprépitant avec l'ifosfamide (voir sous «Mises en garde et précautions»). En raison du petit nombre de patients inclus dans les études cliniques et ayant reçu les substrats du CYP3A4 le docétaxel, la vinblastine, la vincristine ou l'ifosfamide, une prudence particulière et un suivi attentif s'imposent chez les patients recevant ces agents chimiothérapeutiques ou d'autres agents chimiothérapeutiques métabolisés principalement par le CYP3A4 et n'ayant pas été examinés.
Docétaxel: La pharmacocinétique du docétaxel n'a pas été influencée par l'aprépitant oral (schéma thérapeutique pour la prévention des nausées et vomissements induits par une chimiothérapie) au cours d'une étude pharmacocinétique séparée.
Vinorelbine: La pharmacocinétique de la vinorelbine n'a pas été influencée par l'aprépitant oral (schéma thérapeutique pour la prévention des nausées et vomissements induits par une chimiothérapie) au cours d'une étude pharmacocinétique séparée.
Warfarine: Des volontaires sains, traités à long terme avec la warfarine à une dose stable, ont reçu une dose unique de 125 mg d'aprépitant oral au jour 1, suivie de 80 mg par jour aux jours 2 et 3. Bien qu'aucun effet de l'aprépitant oral sur l'AUC de la warfarine R(+) ou S(-) n'ait été constaté au jour 3, la concentration minimale de la warfarine S(-) (un substrat du CYP2C9) a diminué de 34% 5 jours après l'arrêt de l'emploi de l'aprépitant oral, et cette diminution était accompagnée d'une diminution de 14% du temps de prothrombine (INR). Cela laisse supposer une induction potentiellement significative sur le plan clinique du CYP2C9. Le temps de prothrombine (INR) des patients traités à long terme à la warfarine doit être étroitement surveillé au cours des deux premières semaines et particulièrement aux jours 7 à 10 après le début du traitement au fosaprépitant associé à chacun des cycles de la chimiothérapie. Aucune étude d'interaction avec l'acénocoumarol et la phenprocoumone n'a été réalisée. Chez les patients sous traitement à long terme à l'acénocoumarol ou à la phenprocoumone, le temps de prothrombine (INR) devrait être surveillé étroitement pendant 2 semaines après le début du traitement au fosaprépitant, et particulièrement aux jours 7 à 10.
Contraceptifs oraux: L'aprépitant, administré pendant 14 jours sous forme de capsule à la dose de 100 mg par jour en même temps qu'un contraceptif oral (35 µg d'éthinylestradiol et 1 mg de noréthistérone), a diminué l'AUC de l'éthinylestradiol de 43% et celle de la noréthistérone de 8%. Ces modifications pharmacocinétiques ont été associées à des saignements de privation anormaux.
Au cours d'une autre étude, un contraceptif oral (éthinylestradiol et noréthistérone) a été pris quotidiennement pendant 21 jours, et l'aprépitant oral a été administré selon le schéma thérapeutique suivant: 125 mg au jour 8 et 80 mg par jour aux jours 9 et 10; ondansétron 32 mg i.v. au jour 8 et dexaméthasone 12 mg par voie orale au jour 8 et 8 mg par jour aux jours 9, 10 et 11. Au cours de l'étude, l'AUC de l'éthinylestradiol avait baissé de 19% au jour 10 et les concentrations minimales de l'éthinylestradiol avaient baissé jusqu'à 64% aux jours 9 à 21. Bien que l'aprépitant oral n'ait pas provoqué de modification de l'AUC de la noréthistérone au jour 10, une diminution des concentrations minimales de la noréthistérone pouvant aller jusqu'à 60% a été notée aux jours 9 à 21.
L'efficacité des contraceptifs oraux peut diminuer durant et 28 jours après un traitement au fosaprépitant. Durant et 2 mois après le traitement de fosaprépitant, des mesures contraceptives alternatives ou supplémentaires doivent être prises.
Tolbutamide: Lorsque 500 mg de tolbutamide oral (un substrat du CYP2C9) sont administrés avant l'aprépitant oral et aux jours 4, 8 et 15 après l'aprépitant oral administré à la dose standard (125 mg au jour 1 et 80 mg par jour aux jours 2 et 3), l'AUC du tolbutamide baisse, par rapport à la valeur d'avant l'administration d'aprépitant oral, de 23% au jour 4, de 28% au jour 8 et de 15% au jour 15.
Midazolam: En association avec une dose orale unique de midazolam 2 mg les jours 1 et 4, le fosaprépitant 150 mg à dose unique intraveineuse administrée le jour 1 a provoqué une augmentation d'un facteur ~1,8 de l'AUC0-∞ du midazolam le jour 1 et n'a eu aucun effet (× 1,0) sur l'AUC le jour 4. Le fosaprépitant 150 mg i.v. administré à dose unique le jour 1 est un faible inhibiteur du CYP3A4, sans indices d'une inhibition ou induction significative du CYP3A4 le jour 4.
Les effets d'autres médicaments sur la pharmacocinétique de l'aprépitant
L'aprépitant est un substrat du CYP3A4; aussi l'association de fosaprépitant avec des médicaments inhibant l'activité du CYP3A4 peut-elle entraîner des concentrations plasmatiques plus élevées d'aprépitant. Par conséquent, l'association de fosaprépitant avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. le kétoconazole) ne doit être instaurée qu'avec prudence. Étant donné que des inhibiteurs modérés du CYP3A4 (p.ex. le diltiazem) entraînent un doublement des concentrations plasmatiques de l'aprépitant, une prudence particulière est de mise dans ce cas aussi.
L'aprépitant est un substrat du CYP3A4; aussi l'association de fosaprépitant avec des médicaments induisant fortement l'activité du CYP3A4 (tels que la rifampicine, la carbamazépine, la phénytoïne ou le millepertuis [Hypericum perforatum]) peut-elle entraîner des concentrations plasmatiques réduites d'aprépitant, avec pour résultat une diminution de son efficacité.
Kétoconazole: Lorsqu'une dose unique de 125 mg d'aprépitant oral a été administrée au jour 5 d'un schéma posologique de 10 jours à raison de 400 mg par jour de kétoconazole (un inhibiteur puissant du CYP3A4), l'AUC de l'aprépitant a été augmentée d'un facteur de 5 environ et la demi-vie terminale de l'aprépitant a été prolongée de 3 fois environ. L'association de fosaprépitant avec des inhibiteurs du CYP3A4 devrait être instaurée avec prudence.
Rifampicine: Lorsqu'une dose unique de 375 mg d'aprépitant oral a été administrée au jour 9 d'un schéma posologique de 14 jours à raison de 600 mg par jour de rifampicine (un inducteur puissant du CYP3A4), l'AUC de l'aprépitant a été divisée par 11 environ et la demi-vie terminale moyenne de l'aprépitant a été divisée par 3 fois environ. L'association de fosaprépitant avec des inducteurs puissants du CYP3A4 peut provoquer une baisse des concentrations plasmatiques de l'aprépitant et par conséquent une diminution de son efficacité.
Autres interactions
Diltiazem: Chez les patients souffrant d'hypertension artérielle légère à modérée, l'administration d'une perfusion de 100 mg de fosaprépitant associée à 120 mg de diltiazem trois fois par jour a entraîné une augmentation d'un facteur 1,5 de l'AUC de l'aprépitant et, simultanément, une augmentation d'un facteur 1,4 de l'AUC du diltiazem. Ces effets pharmacocinétiques ont entraîné une réduction de la pression artérielle diastolique (réduction de 16,8 mmHg sous fosaprépitant par rapport à une réduction de 10,5 mmHg sans fosaprépitant) et de la pression artérielle systolique (réduction de 24,4 mmHg sous fosaprépitant par rapport à une réduction de 18,8 mmHg sans fosaprépitant). Ces effets pharmacocinétiques n'ont cependant pas provoqué de modification cliniquement significative de la fréquence cardiaque ou de l'intervalle PR allant au-delà des effets provoqués par le diltiazem seul.
Paroxétine: L'association d'aprépitant sous forme de comprimé (correspondant à 85 mg ou 170 mg sous forme de capsule) 1× par jour et de 20 mg de paroxétine une fois par jour a provoqué, aussi bien pour l'aprépitant que pour la paroxétine, une diminution de l'AUC de 25% environ et une baisse de la Cmax de 20% environ.
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