Pharmacocinétique

Absorption
Après administration intraveineuse d'une dose unique de 150 mg de fosaprépitant sous forme de perfusion de 20 minutes, l'AUC0-∞ moyenne de l'aprépitant chez les sujets était de 35,0 µg•h/ml et la Cmax moyenne d'aprépitant était de 4,01 µg/ml.
Distribution
Le fosaprépitant est rapidement transformé en aprépitant.
L'aprépitant se lie à plus de 95% aux protéines plasmatiques. La moyenne géométrique du volume apparent de distribution à l'état stationnaire (Vdss) est d'environ 66 l chez l'homme.
L'aprépitant traverse le placenta chez les rats et traverse la barrière hémato-encéphalique chez les rats et les furets. Des essais par tomographie par émission de positrons chez l'homme ont montré que l'aprépitant traverse la barrière hémato-encéphalique (voir sous «Effets/Propriétés»).
Métabolisme
Dans des essais in vitro sur des préparations de foie de rat, de chien et de l'homme, le fosaprépitant a été transformé rapidement en aprépitant. En outre, le fosaprépitant subit une transformation rapide et presque complète en aprépitant dans des préparations S9 de différents autres tissus humains tels que le rein, le poumon et l'iléon. Il en ressort que la transformation du fosaprépitant en aprépitant s'effectue dans le foie et dans différents tissus extra-hépatiques. Chez l'homme, le fosaprépitant administré par voie intraveineuse est rapidement transformé en aprépitant, c'est-à-dire dans les 30 minutes suivant la fin de la perfusion.
L'aprépitant subit un métabolisme important. Chez le jeune adulte sain, l'aprépitant est responsable d'environ 24% de la radioactivité plasmatique mesurée 72 heures après une dose orale unique de 300 mg d'aprépitant marqué au [14C], ce qui indique une présence substantielle de métabolites dans le plasma. Sept métabolites seulement faiblement actifs de l'aprépitant ont été identifiés dans le plasma humain. Le métabolisme de l'aprépitant intervient largement via l'oxydation au niveau du cycle de la morpholine et de ses chaînes latérales. Des études réalisées in vitro sur des microsomes hépatiques humains indiquent que l'aprépitant est principalement métabolisé par le CYP3A4 et dans une faible mesure par les CYP1A2 et CYP2C19, mais non par les CYP2D6, CYP2C9 ou CYP2E1.
Après une dose intraveineuse de 100 mg de fosaprépitant radiomarqué au [14C], les mêmes métabolites qu'après une dose orale d'aprépitant radiomarqué au [14C] ont été retrouvés dans l'urine, les selles et le plasma. Après transformation de 245,3 mg de fosaprépitant diméglumine (correspondant à 150 mg de fosaprépitant acide libre) en aprépitant, 23,9 mg de phosphate et 95,3 mg de méglumine sont libérés.
Élimination
Après administration intraveineuse d'une dose unique de 100 mg de fosaprépitant radiomarqué au [14C] chez des sujets sains, 57% de la radioactivité ont été retrouvés dans l'urine et 45% dans les selles.
L'aprépitant est éliminé par métabolisme; il n'est pas éliminé par voie rénale. Après administration à des sujets sains d'une dose intraveineuse unique de 300 mg d'aprépitant marqué au [14C], 5% de la radioactivité ont été récupérés dans les urines sous forme de métabolites et 86% dans les fèces.
La clairance plasmatique apparente de l'aprépitant varie entre 60 et 84 ml/min; la demi-vie terminale apparente varie entre 9 et 13 heures environ.
Cinétique pour certains groupes de patients
Patients âgés: Après administration orale d'une dose unique de 125 mg d'aprépitant au jour 1 et de doses de 80 mg aux jours 2 à 5, l'AUC0-24h de l'aprépitant a été de 21% supérieure au jour 1 et de 36% supérieure au jour 5 chez le sujet âgé (dès 65 ans) par rapport à l'AUC0-24h du jeune adulte. La Cmax a été supérieure de 10% au jour 1 et de 24% au jour 5 chez le sujet âgé par rapport à celle mesurée chez le jeune adulte. Ces différences ne sont pas considérées comme étant cliniquement significatives. Aucun ajustement de la dose d'aprépitant n'est donc nécessaire chez les patients âgés.
Enfants et adolescents: Le fosaprépitant n'a pas été étudié chez les patients de moins de 18 ans.
Sexe: Après administration orale d'une dose unique d'aprépitant, l'AUC0-24h et la Cmax de l'aprépitant chez les femmes sont supérieures de 9% et 17%, respectivement, à celle mesurée chez les hommes. La demi-vie de l'aprépitant chez les femmes a été inférieure de 25% à celle mesurée chez des hommes, alors que le Tmax survient approximativement au même moment. Ces différences ne sont pas considérées comme étant cliniquement significatives. Aucun ajustement de la dose n'est donc nécessaire en fonction du sexe.
Indice de masse corporelle (IMC): L'exposition systémique (AUC) baisse de façon statistiquement significative avec un IMC croissant. Malgré la signification statistique, la réduction n'est que légère et une influence cliniquement significative est peu probable. Un ajustement de la dose en fonction de l'IMC n'est donc pas nécessaire.
Insuffisance hépatique: Le fosaprépitant est métabolisé par différents tissus extra-hépatiques; il est donc improbable qu'une insuffisance hépatique affecte la transformation du fosaprépitant en aprépitant.
L'aprépitant oral a été bien toléré par les patients souffrant d'insuffisance hépatique légère à modérée. Après la prise d'une dose unique de 125 mg d'aprépitant au jour 1 et de 80 mg une fois par jour aux jours 2 et 3, l'AUC0-24h de l'aprépitant chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique légère (score Child-Pugh 5-6) était inférieure au jour 1 de 11% et au jour 3 de 36% à celle mesurée chez les volontaires sains sous la même dose. Chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique modérée (score Child-Pugh 7-9), l'AUC0-24h de l'aprépitant était supérieure de 10% au jour 1 et de 18% au jour 3 par rapport à celle mesurée chez les volontaires sains sous la même dose. Aucune signification clinique n'est attribuée à ces différences au niveau de l'AUC0-24h, c'est pourquoi aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique légère à modérée.
On ne dispose d'aucune donnée clinique ni pharmacocinétique chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh >9).
Insuffisance rénale: Une dose unique de 240 mg d'aprépitant oral a été administrée à des patients souffrant d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min) et à des patients dialysés souffrant d'une affection rénale au stade terminal.
Chez les patients souffrant d'insuffisance rénale sévère, l'AUC0-∞ de l'aprépitant total (lié ou non aux protéines) a diminué de 21% et la Cmax a diminué de 32% par rapport à celle des sujets sains. Chez les patients dialysés souffrant d'une néphropathie à un stade terminal sous dialyse, l'AUC0-∞ de l'aprépitant total a diminué de 42% et la Cmax a diminué de 32%. En raison d'une baisse modérée de la liaison aux protéines de l'aprépitant chez les patients atteints de néphropathie, l'AUC de la molécule non liée et pharmacologiquement active n'est pas affectée de façon significative chez les patients insuffisants rénaux par rapport à l'AUC chez les sujets sains. Une hémodialyse réalisée 4 et 48 heures après la prise n'a eu aucun effet significatif sur la pharmacocinétique de l'aprépitant; moins de 0,2% de la dose a été récupérée dans le dialysat.
Par conséquent, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients souffrant d'insuffisance rénale sévère ni chez les patients atteints d'une néphropathie à un stade terminal sous dialyse.