Composition

Principes actifs
Idursulfase*
* L'idursulfase est produite par technologie de l'ADN recombinant sur une lignée cellulaire continue humaine.
Excipients
Polysorbatum 20, Natrii chloridum, Dinatrii phosphas heptahydricus, Natrii dihydrogenophosphas monohydricus, Aqua ad iniectabilie q.s. ad solutionem pro 1 ml.
Teneur totale en sodium: 3,7 mg/ml.

Indications/Possibilités d’emploi

Elaprase est indiqué pour le traitement à long terme de patients atteints du syndrome de Hunter (mucopolysaccharidose de type II, MPS II).
Aucune étude clinique n'a été réalisée chez les femmes hétérozygotes.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle
Le traitement par Elaprase doit être supervisé par un médecin ou un autre professionnel de la santé expérimenté dans la prise en charge des patients atteints de MPS II ou d'une autre maladie métabolique héréditaire.
Elaprase est administré à une dose de 0,5 mg/kg de poids corporel chaque semaine par perfusion intraveineuse sur une durée de 3 heures. Le volume total de la perfusion doit être administré en utilisant un filtre en ligne de 0,2 µm. Cette durée peut être progressivement ramenée à 1 heure si aucune réaction associée à la perfusion n'est observée (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»). Elaprase ne doit pas être administré avec d'autres produits dans la même tubulure de perfusion.
Pour plus d'informations sur la préparation et l'administration du produit, voir la rubrique «Remarques particulières, Instructions pour la manipulation».
Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Il n'y a aucune expérience clinique concernant les patients présentant une insuffisance hépatique (voir la rubrique «Pharmacocinétique»).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Il n'y a aucune expérience clinique concernant les patients présentant une insuffisance rénale (voir la rubrique «Pharmacocinétique»).
Patients âgés
Il n'y a aucune expérience clinique concernant les sujets âgés de plus de 65 ans.
Enfants et adolescents
La dose hebdomadaire pour les enfants et adolescents est de 0,5 mg/kg de poids corporel.
L'expérience clinique est limitée chez l'enfant de 16 mois à 5 ans.

Contre-indications

Hypersensibilité à l'idursulfase ou à l'un des excipients.

Mises en garde et précautions

Réactions liées à la perfusion
Les patients traités par idursulfase sont susceptibles de développer des réactions associées à la perfusion (voir la rubrique «Effets indésirables»). Au cours des études cliniques, les réactions associées à la perfusion les plus fréquemment observées comprenaient: réactions cutanées (éruption, prurit, urticaire), pyrexie, céphalées, hypertension et bouffées vasomotrices. Les réactions associées à la perfusion ont été traitées ou atténuées par une réduction de la vitesse de perfusion, l'arrêt de la perfusion ou l'administration de médicaments tels que des antihistaminiques, des antipyrétiques, des corticostéroïdes à faible dose (prednisone et méthylprednisolone) ou des bêta-agonistes en nébulisation. Au cours des études cliniques, aucun patient n'a dû interrompre le traitement à cause d'une réaction associée à la perfusion.
Une attention particulière doit être accordée lors de l'administration de la perfusion à des patients atteints, de manière sous-jacente, d'une affection sévère des voies respiratoires. Ces patients devront être étroitement surveillés et perfusés dans un cadre clinique approprié. Une attention particulière doit être portée à la prise en charge et au traitement de ce type de patients, en limitant ou en surveillant étroitement l'administration d'antihistaminiques ou d'autres substances pharmaceutiques sédatives. La mise en place d'une pression positive des voies aériennes pourra s'avérer nécessaire dans certains cas.
Envisager de reporter la perfusion chez les patients présentant une détresse respiratoire fébrile aiguë. Les patients sous oxygénothérapie doivent avoir facilement accès à ce traitement lors de la perfusion, dans l'éventualité d'une réaction associée à la perfusion.
Des titres d'IgE transitoires et à la limite de la positivité ont été relevés chez quelques enfants âgés de moins de 7,5 ans. La signification clinique de ces observations n'est toutefois pas claire.
Réactions anaphylactoïdes/anaphylactiques
Des réactions d'hypersensibilité de type allergique y compris des réactions anaphylactoïdes/anaphylactiques, susceptibles d'engager le pronostic vital, ont été observées chez certains patients traités par Elaprase, parfois plusieurs années après le début du traitement. Des signes et symptômes tardifs de réactions anaphylactoïdes/anaphylactiques liées à la perfusion ont été observés jusqu'à 24 heures suite à la réaction initiale. En cas de réaction allergique ou anaphylactoïde/anaphylactique sévère, il est impératif d'interrompre immédiatement la perfusion et d'instaurer un traitement médical approprié avec surveillance du patient. Les normes médicales actuelles relatives au traitement d'urgence devront être respectées. Les patients présentant des réactions anaphylactoïdes/anaphylactiques sévères ou réfractaires exigent une surveillance clinique prolongée. Les patients ayant souffert de réactions anaphylactoïdes/anaphylactiques doivent être traités avec précaution et sous surveillance clinique étroite lors d'une nouvelle administration d'Elaprase.
Patients dont le génotype présente une délétion totale ou un réarrangement important
Les patients dont le génotype présente une délétion totale ou un réarrangement important sont plus probablement atteints d'une forme grave de la maladie de Hunter (mucopolysaccharidose de type II) que ceux qui possèdent d'autres génotypes connus. En pédiatrie, les enfants présentant une délétion totale ou un réarrangement important sont très susceptibles de développer des anticorps, y compris des anticorps neutralisants, à la suite de l'exposition à Elaprase. Par rapport aux patients porteurs du génotype missense, ces sujets sont davantage susceptibles de développer des réactions associées à la perfusion et ont tendance à répondre modérément au traitement en termes de diminution des taux de GAG dans les urines, de taille du foie et de volume de la rate. Certains patients présentant un génotype avec délétion totale et un titre d'anticorps élevé peuvent toutefois réagir aussi bien, voire mieux, au traitement que d'autres porteurs du génotype de mutation missense sans réaction des anticorps. (Voir «Propriétés/Efficacité, Efficacité clinique»). Dans l'ensemble, les porteurs du génotype de mutation du cadre de lecture ou de site d'épissage développent une réaction des anticorps dont l'ampleur se situe entre celle des patients ayant un génotype de délétion totale/réarrangement important et celle des porteurs d'un génotype missense (voir «Effets indésirables»).
Sodium
Ce médicament contient 11,1 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à 0,6% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.

Interactions

Aucune étude d'interaction médicamenteuse formelle n'a été réalisée avec Elaprase.
Compte tenu de son métabolisme dans les lysosomes cellulaires, il est improbable que l'idursulfase présente une interaction médiée par le cytochrome P450.

Grossesse, allaitement

Grossesse
Il n'y a pas de données cliniques concernant l'administration d'Elaprase chez la femme enceinte.
Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la grossesse, le développement embryonnaire/fœtal, la naissance ou le développement post-natal (voir «Données précliniques»). La prudence est de rigueur lors de l'administration chez la femme enceinte.
Allaitement
On ne sait pas si l'idursulfase est excrétée dans le lait maternel. Les données disponibles chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion de l'idursulfase dans le lait. La décision d'interrompre/poursuivre l'allaitement ou d'interrompre/poursuivre le traitement avec Elaprase doit être prise au regard du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
Aucune étude sur la fertilité n'a été réalisée chez l'homme. Aucun effet sur la fertilité des mâles n'a été observé au cours des études animales.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Au cours de l'étude TKT024 de Phase II/III contrôlée contre placebo et menée pendant 52 semaines, les effets indésirables rapportés pour 32 patients traités hebdomadairement par 0,5 mg/kg d'Elaprase étaient presque tous de sévérité légère à modérée. Les plus fréquents représentent des réactions associées à la perfusion: 202 ont été rapportées chez 22 des 32 patients suite à l'administration du produit sur un total de 1580 perfusions. Dans le groupe sous placebo, 128 réactions associées à la perfusion ont été rapportées chez 21 des 32 patients suite à l'administration du produit sur un total de 1612 perfusions. Sachant que plusieurs réactions associées à la perfusion peuvent survenir au cours d'une perfusion unique, les chiffres mentionnés ci-dessus sont susceptibles de surestimer la véritable incidence des réactions associées à la perfusion. Les réactions associées à la perfusion ayant eu lieu dans le groupe sous placebo étaient de nature et de sévérité similaires à celles observées dans le groupe traité.
Les effets indésirables mentionnés ci-dessous sont ceux qui ont été observés parmi 123 patients ayant été traités à la dose autorisée de 0,5 mg/kg d'idursulfase par semaine dans le cadre des études TKT024/TKT024EXT et HGT-ELA-038. Les réactions associées à la perfusion les plus fréquentes comprenaient: réactions cutanées (éruption, prurit, urticaire et érythème), pyrexie, bouffées vasomotrices, respiration sifflante, dyspnée, céphalées, vomissements, douleurs abdominales, nausées et douleurs thoraciques. La fréquence de ces réactions associées à la perfusion a diminué au cours du temps avec la poursuite du traitement.
Liste des effets indésirables
Les effets indésirables sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante:
«très fréquents» (≥1/10),
«fréquents» (≥1/100 à <1/10),
«occasionnels» (≥1/1000 à <1/100),
«fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
La survenue d'un événement chez un seul patient a été considérée comme un événement fréquent, étant donné le nombre de patients traités. Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables sont présentés selon un ordre décroissant de gravité. Les effets indésirables du produit ont été définis en tant qu'événements liés au traitement avec causalité soupçonnée. En ont été exclus les événements non graves qui ont été rapportés seulement une fois chez un seul patient. Les événements dont l'incidence liée au traitement excéda d'au moins 9% l'incidence observée sous placebo ont également été considérés comme des effets indésirables du traitement.
Affections du système immunitaire
Fréquence inconnue: réaction anaphylactoïde/anaphylactique.
Affections du système nerveux
Très fréquent: céphalées (50,4%).
Fréquent: état vertigineux, tremblements.
Affections cardiaques
Fréquent: cyanose, arythmie*, tachycardie.
Affections vasculaires
Très fréquent: bouffées vasomotrices (10,6%).
Fréquent: hypertension, hypotension.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquent: respiration sifflante (17,1%), dyspnée (14,6%).
Fréquent: hypoxie, bronchospasme, toux.
Occasionnel: tachypnée.
Affections gastro-intestinales
Très fréquent: vomissements (41,5%), douleurs abdominales (29,3%), nausées (23,6%), diarrhées (6,5%).
Fréquent: œdème lingual, dyspepsie.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent: urticaire (19,5%), éruption cutanée (26%), prurit (13%), érythème (13%).
Affections musculo-squelettiques et systémiques du tissu conjonctif et des os
Fréquent: arthralgie.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent: pyrexie (69,9%), douleurs thoraciques (17,9%).
Fréquent: œdème au point d'injection, œdème de la face, œdème périphérique.
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
Très fréquent: réaction en relation avec la perfusion (71,1%).
* consulter les effets indésirables graves ci-dessous.
Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
Au cours des différentes études, des effets indésirables graves ont été rapportés chez un total de 5 patients ayant reçu une dose de 0,5 mg/kg une fois par semaine ou tous les 15 jours. Quatre patients ont souffert d'un épisode hypoxique au cours d'une ou plusieurs perfusions, nécessitant une oxygénothérapie chez 3 patients atteints de bronchopneumopathie obstructive sous-jacente sévère (2 avec trachéotomie préexistante). L'épisode le plus sévère est survenu au cours de la perfusion chez un patient atteint d'un syndrome de détresse respiratoire fébrile avec hypoxie et a donné lieu à une crise de courte durée. Chez le quatrième patient, atteint d'une affection sous-jacente moins sévère, une résolution spontanée a été observée peu de temps après l'arrêt de la perfusion. Ces événements ne se sont pas reproduits au cours des perfusions suivantes, grâce à la mise en place d'une vitesse de perfusion plus lente et d'un pré-traitement médicamenteux avant la perfusion, soit généralement des stéroïdes à faible dose, des antihistaminiques et des bêta-agonistes en nébulisation. Chez le cinquième patient, atteint d'une cardiopathie préexistante, on a diagnostiqué, au cours de l'étude, des extrasystoles ventriculaires et une embolie pulmonaire.
Des réactions anaphylactoïdes/anaphylactiques associées à Elaprase ont été rapportées après sa mise sur le marché (voir «Mises en garde et précautions»).
Pouvoir immunogène
Au total, sur les 4 études cliniques TKT008, TKT018, TKT024 et TKT024EXT, 53 patients sur 107 (50%) ont développé, à un moment ou à un autre, des anticorps IgG anti-idursulfase. Neuf des patients positifs en IgG ont également été testés positifs en anticorps IgM et 4 patients ont été testés positifs en anticorps IgA. En outre, un patient négatif en IgG a développé des anticorps IgM transitoires et des IgA durables. Le taux global des anticorps neutralisants était de 24% (26/107 patients).
Les données de l'analyse post-hoc d'immunogénicité de l'étude TKT024/024EXT montrent que pour 51% (32/63) des patients traités hebdomadairement avec 0,5 mg/kg d'Elaprase, au moins 1 échantillon sanguin est positif pour les anticorps anti-Elaprase et 37% (23/63) des patients étaient positifs aux anticorps au moins lors de 3 visites consécutives dans le cadre de l'étude. 21% (13/63) des patients ont été au moins une fois positifs aux anticorps neutralisants et 13% (8/63) des patients étaient positifs aux anticorps neutralisants au moins lors de 3 visites consécutives dans le cadre de l'étude.
L'étude clinique HGT-ELA-038 a été menée pour étudier le pouvoir immunogène chez les enfants âgés de 16 mois à 7,5 ans. Au cours de cette étude de 53 semaines, au moins un échantillon de sang de 67,9% des patients (19 sur 28) contenait des anticorps anti-Elaprase, et la recherche d'anticorps était positive sur au moins trois visites consécutives dans le cadre de l'étude chez 57,1% d'entre eux (16 sur 28). Des anticorps neutralisants ont été retrouvés au moins une fois chez 54% des patients. Chez la moitié des patients, la recherche d'anticorps neutralisants a été positive sur au moins trois visites successives.
Une corrélation claire a été établie entre le génotype et le pouvoir immunogène. Tous les patients ayant un génotype de délétion totale/réarrangement important ont développé des anticorps, et la plupart de ceux-ci (7 sur 8) étaient positifs aux anticorps neutralisants sur au moins trois visites successives. Tous les patients présentant la mutation du cadre de lecture ou de site d'épissage ont développé des anticorps, et 4 sur 6 étaient positifs aux anticorps neutralisants sur au moins trois visites successives. Les patients négatifs aux anticorps se trouvaient exclusivement dans le groupe porteur de la mutation missense (voir «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Efficacité, Efficacité clinique»).
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

On ne dispose que de peu d'informations concernant le surdosage d'Elaprase. Les données semblent indiquer qu'une réaction anaphylactoïde peut survenir chez certains patients suite à un surdosage (voir «Mises en garde et précautions»).

Propriétés/Effets

Code ATC
A16AB09.
Mécanisme d'action
Le syndrome de Hunter est une affection liée au chromosome X et due à un déficit en une enzyme lysosomale, l'iduronate-2- sulfatase. L'iduronate-2-sulfatase joue un rôle dans le catabolisme des glycosaminoglycanes (GAG), le dermatane sulfate et l'héparane sulfate, en clivant les portions de sulfate liées à l'oligosaccharide. Du fait de l'absence ou du déficit de l'iduronate-2-sulfatase chez les patients atteints du syndrome de Hunter, les glycosaminoglycanes s'accumulent progressivement dans les cellules, conduisant à un engorgement cellulaire, une organomégalie, une destruction des tissus et un dysfonctionnement des fonctions organiques.
L'idursulfase est une forme purifiée de l'enzyme lysosomale iduronate-2-sulfatase. Elle est produite à partir d'une lignée de cellules humaines lui conférant un profil de glycosylation humain, analogue à celui de l'enzyme produite naturellement. L'idursulfase est secrétée sous la forme d'une glycoprotéine de 525 acides aminés contenant 8 sites de glycosylation N-liés, occupés par des chaînes d'oligosaccharides de type complexe, hybrides et riches en mannose. L'idursulfase a un poids moléculaire d'environ 76 kD.
Pharmacodynamique
Le traitement des patients atteints du syndrome de Hunter par Elaprase administré par voie intraveineuse permet la capture de l'enzyme exogène dans les lysosomes cellulaires. Les résidus mannose-6-phosphate (M6P) des chaînes d'oligosaccharides permettent une liaison spécifique de l'enzyme aux récepteurs du M6P de la surface cellulaire. Ceci entraîne une internalisation cellulaire de l'enzyme, un ciblage vers les lysosomes intracellulaires et le catabolisme ultérieur des GAG accumulés.
Efficacité clinique
La tolérabilité et l'efficacité d'Elaprase ont été démontrées par trois études cliniques: deux études randomisées contrôlées contre placebo (TKT008 et TKT024) chez l'adulte et l'enfant de plus de 5 ans, et une étude ouverte de tolérabilité (HGT-ELA-038) chez l'enfant de 16 mois à 7,5 ans.
Ont été inclus dans les deux études cliniques randomisées et contrôlées contre placebo un total de 108 patients de sexe masculin, atteints du syndrome de Hunter et présentant un large spectre de symptômes. Cent-six (106) patients ont poursuivi le traitement au cours de deux études d'extension en ouvert.
Au cours d'une étude clinique randomisée de 52 semaines, en double aveugle et contrôlée contre placebo, 96 patients âgés de 5 à 31 ans ont reçu soit 0,5 mg/kg d'Elaprase chaque semaine (n=32) ou 0,5 mg/kg d'Elaprase tous les 15 jours (n=32), soit le placebo (n=32). L'étude incluait des patients en déficit d'activité enzymatique iduronate-2-sulfatase documenté, avec un pourcentage de la capacité vitale forcée (CVF) prédite <80% et présentant un large spectre pour ce qui concerne les degrés de sévérité de l'affection.
Le critère d'efficacité primaire consistait en un score polyvalent à deux composantes, basé sur la somme des rangs des variations observées entre la baseline et la fin de l'étude quant à la distance parcourue à pied pendant six minutes en tant que mesure de l'endurance (test de marche de 6 minutes ou 6MWT) et quant au pourcentage (%) de la capacité vitale forcée (CVF) prédite en tant que mesure de la fonction pulmonaire. Ce critère d'évaluation a montré une différence significative entre les patients sous placebo et les patients traités chaque semaine (p=0,0049).
Des analyses supplémentaires du bénéfice clinique ont été menées sur chacune des composantes du critère principal d'évaluation polyvalent, sur les variations absolues en CVF, sur les variations des taux urinaires en GAG, sur les variations volumiques du foie et de la rate, sur la mesure du volume expiratoire forcé sur 1 seconde (FEV1) et sur les variations de la masse ventriculaire gauche (MVG).

Un total de 11 patients sur les 31 patients (36%) appartenant au groupe sous traitement hebdomadaire contre 5 patients sur les 31 patients (16%) appartenant au groupe sous placebo ont montré une augmentation du FEV1 d'au moins 0,2 l avant ou au terme de l'étude. Ce résultat indique une amélioration dose-dépendante de l'obstruction des voies respiratoires. Les patients appartenant au groupe sous traitement hebdomadaire ont montré une amélioration moyenne cliniquement significative de 15% du FEV1 au terme de l'étude.
Sur les 25 patients présentant un foie anormalement volumineux à la baseline dans le groupe sous traitement hebdomadaire, 80% d'entre eux (20 patients) ont montré une réduction de leur volume hépatique jusqu'à des valeurs normales au terme de l'étude.
Sur les 9 patients inclus dans le groupe sous traitement hebdomadaire et présentant une rate anormalement volumineuse à la baseline, 3 ont montré une normalisation du volume de leur rate au terme de l'étude.
Approximativement la moitié des patients appartenant au groupe sous traitement hebdomadaire (15 sur 32; 47%) souffraient d'une hypertrophie ventriculaire gauche à la baseline (définie lorsque l'indice de MVG >103 g/m²). Six (6) d'entre eux (40%) ont montré une normalisation du MVG au terme de l'étude.
Au cours de la phase d'extension de cette étude (TKT024EXT), pour tous les patients qui ont reçu une dose hebdomadaire d'idursulfase, des augmentations moyennes statistiquement significatives par rapport aux valeurs initiales ont été observées pour la distance parcourue au 6MWT (test de marche de 6 minutes) pour la majorité des mesures effectuées, avec des augmentations significatives moyennes et en pourcent comprises entre 13,7 m et 41,5 m (maximum observé au Mois 20) et entre 6,4% et 13,3% (maximum observé au Mois 24). Pour la plupart des mesures effectuées, les patients de l'étude TKT024 initialement sous traitement hebdomadaire ont davantage amélioré leur distance parcourue que les patients des 2 autres groupes de traitement.
Dans la phase d'extension de cette étude, une augmentation statistiquement significative par rapport à la phase initiale du volume absolu de la CVF a été observée au cours de la plupart des visites pour tous les groupes de traitement et pour chacun des groupes de l'étude TKT024 initialement sous traitement. Une évolution moyenne de 0,07 l à 0,31 l et un pourcentage compris entre 6,3% et 25,5% (maximum observé au Mois 30) ont été observés. L'évolution des valeurs moyennes et des pourcentages par rapport aux valeurs initiales était plus importante dans le groupe de patients issus de l'étude TKT024 ayant reçu une dose hebdomadaire, et ce, tout au long des mesures effectuées. Les modifications de la capacité vitale forcée (CVF) en pourcentage de la valeur normale sont restées stables chez tous les patients atteints du syndrome de Hunter ayant été traités durant 2 à 3 ans par de l'idursulfase 0,5 mg/kg une fois par semaine.
Une variation des concentrations en GAG urinaires constituait le signe le plus précoce d'amélioration clinique par traitement à l'idursulfase et les diminutions les plus fortes de GAG urinaires ont été observées au cours des 4 premiers mois de traitement. Plus les taux de GAG urinaires étaient élevés à la phase initiale, plus leur diminution était importante avec le traitement par l'idursulfase. Les diminutions des volumes hépatique et splénique observées à la fin de l'étude TKT024 ont été maintenues au cours de la phase d'extension (TKT024EXT) chez tous les patients et ce, quel que soit le traitement précédemment attribué. 72 des 94 patients présentaient une hépatomégalie au début de l'étude. Le volume hépatique était normalisé avant le Mois 24 pour 73% des patients (52 sur 71) présentant une hépatomégalie à la phase initiale. En outre, le volume hépatique moyen avait diminué jusqu'à son point quasi-maximum au Mois 8 chez tous les patients préalablement traités, avec une légère augmentation au Mois 36. Les diminutions du volume hépatique moyen ont été observées quels que soient l'âge, la sévérité de la maladie et le statut en anticorps IgG ou en anticorps neutralisants. Le volume splénique moyen a diminué rapidement sous traitement avec de l'idursulfase et est resté inférieur au volume moyen du début de l'étude.
Durant la phase d'extension de cette étude (TKT024EXT), le MVG s'est normalisé.
Dans les données de l'analyse post-hoc d'immunogénicité de l'étude TKT024/024EXT (voir «Effets indésirables») les patients ont montré qu'ils présentaient soit une mutation missense ou une mutation frameshift/nonsense. Après 105 semaines d'exposition à Elaprase, ni le statut en anticorps, ni le génotype n'ont influencé les réductions de la taille du foie et de la rate, la distance de marche durant 6 minutes ou la mesure de la capacité vitale forcée (CVF). Les patients testés positifs aux anticorps ont montré une moindre réduction dans l'élimination urinaire des glycosaminoglycanes que les patients négatifs aux anticorps. Les effets à long terme du développement des anticorps sur les résultats cliniques n'ont pas été établis.
L'étude HGT-ELA-038 était une étude multicentrique ouverte à bras unique, conçue pour évaluer la tolérabilité des perfusions d'Elaprase chez des patients de sexe masculin atteints de la maladie de Hunter, âgés de 16 mois à 7,5 ans. La pharmacodynamique et la pharmacocinétique d'Elaprase dans cette population ont également été examinées dans le cadre de cette étude.
Les patients ont été répartis en trois groupes d'âge (moins de 2 ans, 2 à 4 ans et 5 ans et plus).
Pendant toute la durée de l'étude, la surveillance de la tolérance a été assurée par l'évaluation des événements indésirables, de la prise de médicaments associés et des interventions chirurgicales ainsi que des signes vitaux, des examens physiques et des analyses cliniques (chimie clinique, hématologie, analyses d'urine). Une recherche d'anticorps anti-idursulfase a été effectuée au début de l'étude et pendant les semaines 9, 18, 27, 36, 45 et 53.
Le critère d'évaluation pharmacodynamique principal de cette étude était la mesure de l'excrétion de GAG dans l'urine. Les critères d'efficacité exploratoires de l'étude comprenaient l'évolution moyenne de la taille du foie et du volume de la rate, mesurés à l'échographie.
Dans le cadre de cette étude, selon le groupe d'âge, le traitement avec Elaprase a donné, entre le début de l'étude et la semaine 53, une diminution moyenne des concentrations de GAG dans les urines de 40 à 60% environ. L'ordre de grandeur de la diminution était comparable à celui obtenu dans l'étude d'enregistrement TKT024 antérieure, lors de laquelle une réduction d'environ 60% avait été obtenue jusqu'à la semaine 53 avec la même dose hebdomadaire d'Elaprase. Une diminution des concentrations de GAG dans les urines a été constatée dans tous les groupes d'âge; elle est apparue dès la semaine 18 et s'est maintenue jusqu'à la semaine 53. L'effet pharmacodynamique du traitement par Elaprase, mesuré par la concentration de GAG dans les urines, était moins prononcé chez les patients ayant développé une réaction immunitaire à Elaprase.
Analyses selon le génotype des patients
Les patients dont les données de mutation étaient disponibles pour l'analyse ont été classés en trois groupes: mutation missense (n=13), délétion totale/réarrangement important (n=8) et mutation du cadre de lecture ou de site d'épissage (n=5).
Après la prise du traitement par Elaprase, la concentration de GAG dans les urines a diminué dans tous ces groupes de patients. Cette diminution a été moins forte dans le groupe de délétion totale/réarrangement important que chez les patients ayant un génotype avec la mutation missense.
Après la prise du traitement par Elaprase, la taille du foie et le volume de la rate ont diminué dans tous les groupes de patients. Chez les patients porteurs d'un génotype de délétion totale/réarrangement important, après la réaction initiale, la taille du foie a recommencé à augmenter pour revenir aux valeurs du début du traitement à la semaine 53. Le volume de la rate a lui aussi augmenté, sans toutefois atteindre à la semaine 53 les mêmes valeurs qu'au début du traitement. En ce qui concerne l'évolution de la taille du foie et du volume de la rate, ce sont les patients porteurs d'une mutation du cadre de lecture ou de site d'épissage qui ont le moins bien répondu à l'Elaprase. Les résultats en fonction du génotype concordent avec les analyses des anticorps, selon lesquelles les patients présentant des anticorps et des anticorps neutralisants présentaient une diminution moins marquée du taux de GAG dans les urines, de la taille du foie et du volume de la rate.
Quelques patients porteurs d'un génotype de délétion totale et présentant un titre élevé d'anticorps ont toutefois développé une réaction aussi bonne, voire meilleure, au traitement que certains autres porteurs du génotype de mutation missense sans réaction des anticorps.
Il n'existe aucune donnée clinique montrant un bénéfice quant aux manifestations neurologiques de la maladie.
L'administration à la maison de perfusion d'Elaprase peut être envisagée pour les patients qui supportent bien la perfusion.

Pharmacocinétique

Absorption
L'idursulfase est internalisée par des mécanismes induits par des récepteurs sélectifs, impliquant la liaison aux récepteurs du mannose 6-phosphate.
Distribution
Suite à son internalisation dans les cellules, l'idursulfase se localise dans les lysosomes cellulaires, ce qui entraîne une distribution limitée de la protéine.
Métabolisme
Aucune donnée.
Élimination
La dégradation de l'idursulfase est obtenue par des mécanismes d'hydrolyse protéique généralement bien connus, elle aboutit à la production de petits peptides et d'acides aminés. De ce fait, il est improbable qu'une insuffisance rénale ou hépatique ait une incidence sur la pharmacocinétique de l'idursulfase.
Les tableaux qui suivent présentent les paramètres pharmacocinétiques en fonction de l'âge et du poids corporel, calculés après la première perfusion au cours de la semaine 1 des études TKT024 (bras à 0,5 mg/kg) et HGT-ELA-038.
Dans l'étude TKT024, les patients ont été répartis en fonction de leur âge: enfants (de 5 à 11 ans, n=11), adolescents (de 12 à 18 ans, n=8) et adultes (plus de 18 ans, n=9).
Au cours de la première semaine, l'absorption systémique (Cmax et CAU0-∞) et les taux d'élimination (clairance CL) étaient comparables dans tous les groupes d'âge.
On notera que les patients positifs aux anticorps dans l'étude HGT-ELA-038 qui présentaient des concentrations sériques mesurables (n=8) avaient des taux d'élimination nettement plus élevés à la semaine 27 qu'à la semaine 1.
Paramètres pharmacocinétiques à la semaine 1 en fonction de l'âge dans les études TKT024 et HGT-ELA-038

Les patients des études TKT024 et HGT-ELA-038 ont également été répartis en cinq catégories de poids: <20 kg, ≥20 et <30 kg, ≥30 et <40 kg, ≥40 et <50 kg, et ≥50 kg.
Les principaux paramètres pharmacocinétiques d'Elaprase étaient comparables dans les différents groupes de poids. Bien que les résultats montrent que les taux systémiques d'exposition totale et d'élimination ne dépendent pas du poids corporel. On a néanmoins constaté un volume de distribution à l'état stable (Vss) plus élevé dans les groupes de plus faible poids.
Paramètres pharmacocinétiques à la semaine 1 en fonction du poids corporel dans les études TKT024 et HGT-ELA-038

Dans l'ensemble, il n'y a pas de relation évidente entre les taux systémiques d'absorption ou d'élimination et l'âge ou le poids corporel.

Données précliniques

Les données précliniques, issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie à dose unique, toxicologie en administration répétée, toxicité pour la reproduction, n'ont révélé aucun risque particulier pour l'homme.

Remarques particulières

Incompatibilités
Aucune étude de compatibilité n'ayant été effectuée, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Stabilité après ouverture
Une fois diluée, la préparation pour perfusion ne doit pas être conservée. Sa stabilité chimique et physique «in use» a été démontrée pendant 8 heures à 25°C. Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l'emploi devrait être utilisée immédiatement après la dilution. Si cela n'est pas possible, le délai d'utilisation et les conditions de stockage relèvent de la responsabilité de l'utilisateur mais, de manière générale, l'entreposage ne devrait pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8°C, sauf si la dilution se déroule dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver au réfrigérateur (2-8°C).
Ne pas congeler.
Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière.
Conserver hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Le concentré pour la préparation d'une solution pour perfusion (3 ml) se présente dans un flacon de 5 ml (verre de type I) muni d'un bouchon (caoutchouc butyle recouvert de résine fluorée) et scellé par un opercule d'une seule pièce, avec une capsule bleue de type flip-off.
Chaque flacon d'Elaprase est destiné à une administration unique et contient 6 mg d'idursulfase dans 3 ml de solution. Elaprase s'utilise en perfusion intraveineuse: le produit concentré doit être dilué avant l'emploi, dans une solution de chlorure de sodium pour perfusion à 9 mg/ml (0,9%). Le volume total de la perfusion doit être administré en utilisant un filtre en ligne de 0,2 µm.
Elaprase doit être préparé et utilisé conformément aux instructions ci-dessous. Respecter les conditions d'asepsie.
·Déterminer le nombre de flacons à diluer en fonction du poids du patient et de la dose recommandée, celle-ci étant de 0,5 mg/kg.
·Ne pas utiliser en cas de coloration ou de présence de particules. Ne pas secouer.
·Une fois le volume nécessaire déterminé, prélever le volume correspondant à partir des flacons d'Elaprase.
·Diluer le volume total d'Elaprase dans 100 ml d'une solution de chlorure de sodium pour perfusion à 9 mg/ml (0,9%). Il est impératif de s'assurer de la stérilité des solutions reconstituées car Elaprase ne contient ni conservateur ni agent bactériostatique. Après dilution, mélanger doucement la solution. Ne pas secouer.
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Numéro d’autorisation

57916 (Swissmedic).

Présentation

Flacon à 6 mg.
Emballage de 1 flacon [A]

Titulaire de l’autorisation

Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon.

Mise à jour de l’information

Mars 2022