Propriétés/Effets

Code ATC
A16AB09.
Mécanisme d'action
Le syndrome de Hunter est une affection liée au chromosome X et due à un déficit en une enzyme lysosomale, l'iduronate-2- sulfatase. L'iduronate-2-sulfatase joue un rôle dans le catabolisme des glycosaminoglycanes (GAG), le dermatane sulfate et l'héparane sulfate, en clivant les portions de sulfate liées à l'oligosaccharide. Du fait de l'absence ou du déficit de l'iduronate-2-sulfatase chez les patients atteints du syndrome de Hunter, les glycosaminoglycanes s'accumulent progressivement dans les cellules, conduisant à un engorgement cellulaire, une organomégalie, une destruction des tissus et un dysfonctionnement des fonctions organiques.
L'idursulfase est une forme purifiée de l'enzyme lysosomale iduronate-2-sulfatase. Elle est produite à partir d'une lignée de cellules humaines lui conférant un profil de glycosylation humain, analogue à celui de l'enzyme produite naturellement. L'idursulfase est secrétée sous la forme d'une glycoprotéine de 525 acides aminés contenant 8 sites de glycosylation N-liés, occupés par des chaînes d'oligosaccharides de type complexe, hybrides et riches en mannose. L'idursulfase a un poids moléculaire d'environ 76 kD.
Pharmacodynamique
Le traitement des patients atteints du syndrome de Hunter par Elaprase administré par voie intraveineuse permet la capture de l'enzyme exogène dans les lysosomes cellulaires. Les résidus mannose-6-phosphate (M6P) des chaînes d'oligosaccharides permettent une liaison spécifique de l'enzyme aux récepteurs du M6P de la surface cellulaire. Ceci entraîne une internalisation cellulaire de l'enzyme, un ciblage vers les lysosomes intracellulaires et le catabolisme ultérieur des GAG accumulés.
Efficacité clinique
La tolérabilité et l'efficacité d'Elaprase ont été démontrées par trois études cliniques: deux études randomisées contrôlées contre placebo (TKT008 et TKT024) chez l'adulte et l'enfant de plus de 5 ans, et une étude ouverte de tolérabilité (HGT-ELA-038) chez l'enfant de 16 mois à 7,5 ans.
Ont été inclus dans les deux études cliniques randomisées et contrôlées contre placebo un total de 108 patients de sexe masculin, atteints du syndrome de Hunter et présentant un large spectre de symptômes. Cent-six (106) patients ont poursuivi le traitement au cours de deux études d'extension en ouvert.
Au cours d'une étude clinique randomisée de 52 semaines, en double aveugle et contrôlée contre placebo, 96 patients âgés de 5 à 31 ans ont reçu soit 0,5 mg/kg d'Elaprase chaque semaine (n=32) ou 0,5 mg/kg d'Elaprase tous les 15 jours (n=32), soit le placebo (n=32). L'étude incluait des patients en déficit d'activité enzymatique iduronate-2-sulfatase documenté, avec un pourcentage de la capacité vitale forcée (CVF) prédite <80% et présentant un large spectre pour ce qui concerne les degrés de sévérité de l'affection.
Le critère d'efficacité primaire consistait en un score polyvalent à deux composantes, basé sur la somme des rangs des variations observées entre la baseline et la fin de l'étude quant à la distance parcourue à pied pendant six minutes en tant que mesure de l'endurance (test de marche de 6 minutes ou 6MWT) et quant au pourcentage (%) de la capacité vitale forcée (CVF) prédite en tant que mesure de la fonction pulmonaire. Ce critère d'évaluation a montré une différence significative entre les patients sous placebo et les patients traités chaque semaine (p=0,0049).
Des analyses supplémentaires du bénéfice clinique ont été menées sur chacune des composantes du critère principal d'évaluation polyvalent, sur les variations absolues en CVF, sur les variations des taux urinaires en GAG, sur les variations volumiques du foie et de la rate, sur la mesure du volume expiratoire forcé sur 1 seconde (FEV1) et sur les variations de la masse ventriculaire gauche (MVG).

Un total de 11 patients sur les 31 patients (36%) appartenant au groupe sous traitement hebdomadaire contre 5 patients sur les 31 patients (16%) appartenant au groupe sous placebo ont montré une augmentation du FEV1 d'au moins 0,2 l avant ou au terme de l'étude. Ce résultat indique une amélioration dose-dépendante de l'obstruction des voies respiratoires. Les patients appartenant au groupe sous traitement hebdomadaire ont montré une amélioration moyenne cliniquement significative de 15% du FEV1 au terme de l'étude.
Sur les 25 patients présentant un foie anormalement volumineux à la baseline dans le groupe sous traitement hebdomadaire, 80% d'entre eux (20 patients) ont montré une réduction de leur volume hépatique jusqu'à des valeurs normales au terme de l'étude.
Sur les 9 patients inclus dans le groupe sous traitement hebdomadaire et présentant une rate anormalement volumineuse à la baseline, 3 ont montré une normalisation du volume de leur rate au terme de l'étude.
Approximativement la moitié des patients appartenant au groupe sous traitement hebdomadaire (15 sur 32; 47%) souffraient d'une hypertrophie ventriculaire gauche à la baseline (définie lorsque l'indice de MVG >103 g/m²). Six (6) d'entre eux (40%) ont montré une normalisation du MVG au terme de l'étude.
Au cours de la phase d'extension de cette étude (TKT024EXT), pour tous les patients qui ont reçu une dose hebdomadaire d'idursulfase, des augmentations moyennes statistiquement significatives par rapport aux valeurs initiales ont été observées pour la distance parcourue au 6MWT (test de marche de 6 minutes) pour la majorité des mesures effectuées, avec des augmentations significatives moyennes et en pourcent comprises entre 13,7 m et 41,5 m (maximum observé au Mois 20) et entre 6,4% et 13,3% (maximum observé au Mois 24). Pour la plupart des mesures effectuées, les patients de l'étude TKT024 initialement sous traitement hebdomadaire ont davantage amélioré leur distance parcourue que les patients des 2 autres groupes de traitement.
Dans la phase d'extension de cette étude, une augmentation statistiquement significative par rapport à la phase initiale du volume absolu de la CVF a été observée au cours de la plupart des visites pour tous les groupes de traitement et pour chacun des groupes de l'étude TKT024 initialement sous traitement. Une évolution moyenne de 0,07 l à 0,31 l et un pourcentage compris entre 6,3% et 25,5% (maximum observé au Mois 30) ont été observés. L'évolution des valeurs moyennes et des pourcentages par rapport aux valeurs initiales était plus importante dans le groupe de patients issus de l'étude TKT024 ayant reçu une dose hebdomadaire, et ce, tout au long des mesures effectuées. Les modifications de la capacité vitale forcée (CVF) en pourcentage de la valeur normale sont restées stables chez tous les patients atteints du syndrome de Hunter ayant été traités durant 2 à 3 ans par de l'idursulfase 0,5 mg/kg une fois par semaine.
Une variation des concentrations en GAG urinaires constituait le signe le plus précoce d'amélioration clinique par traitement à l'idursulfase et les diminutions les plus fortes de GAG urinaires ont été observées au cours des 4 premiers mois de traitement. Plus les taux de GAG urinaires étaient élevés à la phase initiale, plus leur diminution était importante avec le traitement par l'idursulfase. Les diminutions des volumes hépatique et splénique observées à la fin de l'étude TKT024 ont été maintenues au cours de la phase d'extension (TKT024EXT) chez tous les patients et ce, quel que soit le traitement précédemment attribué. 72 des 94 patients présentaient une hépatomégalie au début de l'étude. Le volume hépatique était normalisé avant le Mois 24 pour 73% des patients (52 sur 71) présentant une hépatomégalie à la phase initiale. En outre, le volume hépatique moyen avait diminué jusqu'à son point quasi-maximum au Mois 8 chez tous les patients préalablement traités, avec une légère augmentation au Mois 36. Les diminutions du volume hépatique moyen ont été observées quels que soient l'âge, la sévérité de la maladie et le statut en anticorps IgG ou en anticorps neutralisants. Le volume splénique moyen a diminué rapidement sous traitement avec de l'idursulfase et est resté inférieur au volume moyen du début de l'étude.
Durant la phase d'extension de cette étude (TKT024EXT), le MVG s'est normalisé.
Dans les données de l'analyse post-hoc d'immunogénicité de l'étude TKT024/024EXT (voir «Effets indésirables») les patients ont montré qu'ils présentaient soit une mutation missense ou une mutation frameshift/nonsense. Après 105 semaines d'exposition à Elaprase, ni le statut en anticorps, ni le génotype n'ont influencé les réductions de la taille du foie et de la rate, la distance de marche durant 6 minutes ou la mesure de la capacité vitale forcée (CVF). Les patients testés positifs aux anticorps ont montré une moindre réduction dans l'élimination urinaire des glycosaminoglycanes que les patients négatifs aux anticorps. Les effets à long terme du développement des anticorps sur les résultats cliniques n'ont pas été établis.
L'étude HGT-ELA-038 était une étude multicentrique ouverte à bras unique, conçue pour évaluer la tolérabilité des perfusions d'Elaprase chez des patients de sexe masculin atteints de la maladie de Hunter, âgés de 16 mois à 7,5 ans. La pharmacodynamique et la pharmacocinétique d'Elaprase dans cette population ont également été examinées dans le cadre de cette étude.
Les patients ont été répartis en trois groupes d'âge (moins de 2 ans, 2 à 4 ans et 5 ans et plus).
Pendant toute la durée de l'étude, la surveillance de la tolérance a été assurée par l'évaluation des événements indésirables, de la prise de médicaments associés et des interventions chirurgicales ainsi que des signes vitaux, des examens physiques et des analyses cliniques (chimie clinique, hématologie, analyses d'urine). Une recherche d'anticorps anti-idursulfase a été effectuée au début de l'étude et pendant les semaines 9, 18, 27, 36, 45 et 53.
Le critère d'évaluation pharmacodynamique principal de cette étude était la mesure de l'excrétion de GAG dans l'urine. Les critères d'efficacité exploratoires de l'étude comprenaient l'évolution moyenne de la taille du foie et du volume de la rate, mesurés à l'échographie.
Dans le cadre de cette étude, selon le groupe d'âge, le traitement avec Elaprase a donné, entre le début de l'étude et la semaine 53, une diminution moyenne des concentrations de GAG dans les urines de 40 à 60% environ. L'ordre de grandeur de la diminution était comparable à celui obtenu dans l'étude d'enregistrement TKT024 antérieure, lors de laquelle une réduction d'environ 60% avait été obtenue jusqu'à la semaine 53 avec la même dose hebdomadaire d'Elaprase. Une diminution des concentrations de GAG dans les urines a été constatée dans tous les groupes d'âge; elle est apparue dès la semaine 18 et s'est maintenue jusqu'à la semaine 53. L'effet pharmacodynamique du traitement par Elaprase, mesuré par la concentration de GAG dans les urines, était moins prononcé chez les patients ayant développé une réaction immunitaire à Elaprase.
Analyses selon le génotype des patients
Les patients dont les données de mutation étaient disponibles pour l'analyse ont été classés en trois groupes: mutation missense (n=13), délétion totale/réarrangement important (n=8) et mutation du cadre de lecture ou de site d'épissage (n=5).
Après la prise du traitement par Elaprase, la concentration de GAG dans les urines a diminué dans tous ces groupes de patients. Cette diminution a été moins forte dans le groupe de délétion totale/réarrangement important que chez les patients ayant un génotype avec la mutation missense.
Après la prise du traitement par Elaprase, la taille du foie et le volume de la rate ont diminué dans tous les groupes de patients. Chez les patients porteurs d'un génotype de délétion totale/réarrangement important, après la réaction initiale, la taille du foie a recommencé à augmenter pour revenir aux valeurs du début du traitement à la semaine 53. Le volume de la rate a lui aussi augmenté, sans toutefois atteindre à la semaine 53 les mêmes valeurs qu'au début du traitement. En ce qui concerne l'évolution de la taille du foie et du volume de la rate, ce sont les patients porteurs d'une mutation du cadre de lecture ou de site d'épissage qui ont le moins bien répondu à l'Elaprase. Les résultats en fonction du génotype concordent avec les analyses des anticorps, selon lesquelles les patients présentant des anticorps et des anticorps neutralisants présentaient une diminution moins marquée du taux de GAG dans les urines, de la taille du foie et du volume de la rate.
Quelques patients porteurs d'un génotype de délétion totale et présentant un titre élevé d'anticorps ont toutefois développé une réaction aussi bonne, voire meilleure, au traitement que certains autres porteurs du génotype de mutation missense sans réaction des anticorps.
Il n'existe aucune donnée clinique montrant un bénéfice quant aux manifestations neurologiques de la maladie.
L'administration à la maison de perfusion d'Elaprase peut être envisagée pour les patients qui supportent bien la perfusion.