Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Au cours de l'étude TKT024 de Phase II/III contrôlée contre placebo et menée pendant 52 semaines, les effets indésirables rapportés pour 32 patients traités hebdomadairement par 0,5 mg/kg d'Elaprase étaient presque tous de sévérité légère à modérée. Les plus fréquents représentent des réactions associées à la perfusion: 202 ont été rapportées chez 22 des 32 patients suite à l'administration du produit sur un total de 1580 perfusions. Dans le groupe sous placebo, 128 réactions associées à la perfusion ont été rapportées chez 21 des 32 patients suite à l'administration du produit sur un total de 1612 perfusions. Sachant que plusieurs réactions associées à la perfusion peuvent survenir au cours d'une perfusion unique, les chiffres mentionnés ci-dessus sont susceptibles de surestimer la véritable incidence des réactions associées à la perfusion. Les réactions associées à la perfusion ayant eu lieu dans le groupe sous placebo étaient de nature et de sévérité similaires à celles observées dans le groupe traité.
Les effets indésirables mentionnés ci-dessous sont ceux qui ont été observés parmi 123 patients ayant été traités à la dose autorisée de 0,5 mg/kg d'idursulfase par semaine dans le cadre des études TKT024/TKT024EXT et HGT-ELA-038. Les réactions associées à la perfusion les plus fréquentes comprenaient: réactions cutanées (éruption, prurit, urticaire et érythème), pyrexie, bouffées vasomotrices, respiration sifflante, dyspnée, céphalées, vomissements, douleurs abdominales, nausées et douleurs thoraciques. La fréquence de ces réactions associées à la perfusion a diminué au cours du temps avec la poursuite du traitement.
Liste des effets indésirables
Les effets indésirables sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante:
«très fréquents» (≥1/10),
«fréquents» (≥1/100 à <1/10),
«occasionnels» (≥1/1000 à <1/100),
«fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
La survenue d'un événement chez un seul patient a été considérée comme un événement fréquent, étant donné le nombre de patients traités. Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables sont présentés selon un ordre décroissant de gravité. Les effets indésirables du produit ont été définis en tant qu'événements liés au traitement avec causalité soupçonnée. En ont été exclus les événements non graves qui ont été rapportés seulement une fois chez un seul patient. Les événements dont l'incidence liée au traitement excéda d'au moins 9% l'incidence observée sous placebo ont également été considérés comme des effets indésirables du traitement.
Affections du système immunitaire
Fréquence inconnue: réaction anaphylactoïde/anaphylactique.
Affections du système nerveux
Très fréquent: céphalées (50,4%).
Fréquent: état vertigineux, tremblements.
Affections cardiaques
Fréquent: cyanose, arythmie*, tachycardie.
Affections vasculaires
Très fréquent: bouffées vasomotrices (10,6%).
Fréquent: hypertension, hypotension.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquent: respiration sifflante (17,1%), dyspnée (14,6%).
Fréquent: hypoxie, bronchospasme, toux.
Occasionnel: tachypnée.
Affections gastro-intestinales
Très fréquent: vomissements (41,5%), douleurs abdominales (29,3%), nausées (23,6%), diarrhées (6,5%).
Fréquent: œdème lingual, dyspepsie.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent: urticaire (19,5%), éruption cutanée (26%), prurit (13%), érythème (13%).
Affections musculo-squelettiques et systémiques du tissu conjonctif et des os
Fréquent: arthralgie.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent: pyrexie (69,9%), douleurs thoraciques (17,9%).
Fréquent: œdème au point d'injection, œdème de la face, œdème périphérique.
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
Très fréquent: réaction en relation avec la perfusion (71,1%).
* consulter les effets indésirables graves ci-dessous.
Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
Au cours des différentes études, des effets indésirables graves ont été rapportés chez un total de 5 patients ayant reçu une dose de 0,5 mg/kg une fois par semaine ou tous les 15 jours. Quatre patients ont souffert d'un épisode hypoxique au cours d'une ou plusieurs perfusions, nécessitant une oxygénothérapie chez 3 patients atteints de bronchopneumopathie obstructive sous-jacente sévère (2 avec trachéotomie préexistante). L'épisode le plus sévère est survenu au cours de la perfusion chez un patient atteint d'un syndrome de détresse respiratoire fébrile avec hypoxie et a donné lieu à une crise de courte durée. Chez le quatrième patient, atteint d'une affection sous-jacente moins sévère, une résolution spontanée a été observée peu de temps après l'arrêt de la perfusion. Ces événements ne se sont pas reproduits au cours des perfusions suivantes, grâce à la mise en place d'une vitesse de perfusion plus lente et d'un pré-traitement médicamenteux avant la perfusion, soit généralement des stéroïdes à faible dose, des antihistaminiques et des bêta-agonistes en nébulisation. Chez le cinquième patient, atteint d'une cardiopathie préexistante, on a diagnostiqué, au cours de l'étude, des extrasystoles ventriculaires et une embolie pulmonaire.
Des réactions anaphylactoïdes/anaphylactiques associées à Elaprase ont été rapportées après sa mise sur le marché (voir «Mises en garde et précautions»).
Pouvoir immunogène
Au total, sur les 4 études cliniques TKT008, TKT018, TKT024 et TKT024EXT, 53 patients sur 107 (50%) ont développé, à un moment ou à un autre, des anticorps IgG anti-idursulfase. Neuf des patients positifs en IgG ont également été testés positifs en anticorps IgM et 4 patients ont été testés positifs en anticorps IgA. En outre, un patient négatif en IgG a développé des anticorps IgM transitoires et des IgA durables. Le taux global des anticorps neutralisants était de 24% (26/107 patients).
Les données de l'analyse post-hoc d'immunogénicité de l'étude TKT024/024EXT montrent que pour 51% (32/63) des patients traités hebdomadairement avec 0,5 mg/kg d'Elaprase, au moins 1 échantillon sanguin est positif pour les anticorps anti-Elaprase et 37% (23/63) des patients étaient positifs aux anticorps au moins lors de 3 visites consécutives dans le cadre de l'étude. 21% (13/63) des patients ont été au moins une fois positifs aux anticorps neutralisants et 13% (8/63) des patients étaient positifs aux anticorps neutralisants au moins lors de 3 visites consécutives dans le cadre de l'étude.
L'étude clinique HGT-ELA-038 a été menée pour étudier le pouvoir immunogène chez les enfants âgés de 16 mois à 7,5 ans. Au cours de cette étude de 53 semaines, au moins un échantillon de sang de 67,9% des patients (19 sur 28) contenait des anticorps anti-Elaprase, et la recherche d'anticorps était positive sur au moins trois visites consécutives dans le cadre de l'étude chez 57,1% d'entre eux (16 sur 28). Des anticorps neutralisants ont été retrouvés au moins une fois chez 54% des patients. Chez la moitié des patients, la recherche d'anticorps neutralisants a été positive sur au moins trois visites successives.
Une corrélation claire a été établie entre le génotype et le pouvoir immunogène. Tous les patients ayant un génotype de délétion totale/réarrangement important ont développé des anticorps, et la plupart de ceux-ci (7 sur 8) étaient positifs aux anticorps neutralisants sur au moins trois visites successives. Tous les patients présentant la mutation du cadre de lecture ou de site d'épissage ont développé des anticorps, et 4 sur 6 étaient positifs aux anticorps neutralisants sur au moins trois visites successives. Les patients négatifs aux anticorps se trouvaient exclusivement dans le groupe porteur de la mutation missense (voir «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Efficacité, Efficacité clinique»).
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.