Propriétés/Effets

Code ATC
N03AX11
Mécanisme d'action
Le topiramate est classé sous les monosaccharides sulfamate-substitués. Trois propriétés pharmacologiques qui contribuent vraisemblablement à son effet anticonvulsivant, ont été établies:
Le topiramate diminue quantitativement la production du potentiel d'action. Lorsque les neurones sont soumis à une dépolarisation soutenue, le topiramate diminue le nombre de potentiels d'action déclenchés. Cet effet indique une activité sur les canaux sodium voltage-dépendants («state dependent»).
Le topiramate augmente nettement l'activité du GABA sur certains récepteurs GABA, mais n'influence apparemment pas l'effet du N-méthyl-D-aspartate (NMDA) au niveau du sous-type de récepteur NMDA.
Le topiramate antagonise faiblement l'activité excitatrice du glutamate au niveau des sous-types kaïnate/AMPA des récepteurs glutaminergiques.
En outre, le topiramate inhibe certaines isoenzymes de l'anhydrase carbonique. Cet effet pharmacologique est beaucoup plus faible que celui de l'acétazolamide, inhibiteur connu de l'anhydrase carbonique, et n'est pas considéré comme composant d'intérêt principal de l'effet antiépileptique du topiramate.
Pharmacodynamique
Voir «Mécanisme d'action».
Efficacité clinique
Épilepsie
Les résultats des études cliniques prouvent l'efficacité du topiramate en monothérapie dans l'épilepsie chez les adultes et les enfants (âgés de 6 ans et plus) et en traitement adjuvant chez les adultes et les enfants (âgés de 2 à 16 ans) dans le traitement des crises partielles, des crises tonico-cloniques généralisées primaires et dans le syndrome de Lennox-Gastaut chez les patients âgés de 2 ans et plus.
1. Épilepsie − Traitement d'appoint
Essais contrôlés chez les patients souffrant de crises partielles
Adultes atteints de crises partielles
L'efficacité du topiramate comme traitement d'appoint chez l'adulte atteint de crises partielles a été montrée dans cinq études multicentriques randomisées, menées en double aveugle et contrôlées par un placebo. Deux études ont comparé diverses posologies du topiramate et un placebo, trois études ont comparé un dosage avec un placebo. Les patients inclus dans ces études avaient des antécédents de crises partielles avec ou sans crises secondaires généralisées.
En plus du topiramate ou du placebo, les patients pouvaient prendre dans ces études au maximum deux antiépileptiques. Dans toutes les études, les patients ont été amenés progressivement aux doses optimales de leur traitement antiépileptique d'accompagnement pendant une phase initiale de 4 à 12 semaines. Les patients qui pendant la phase initiale avaient un nombre minimal préalablement spécifié de crises partielles avec ou sans généralisation secondaire (12 crises pour la phase initiale de 12 semaines, 8 crises pour la phase initiale de 8 semaines et 3 crises pour la phase initiale de 4 semaines) ont été attribués par randomisation à prendre un placebo ou une dose fixée de topiramate en plus de leurs autres antiépileptiques.
La phase en double aveugle du traitement a commencé après la randomisation. Les patients ont reçu comme dose initiale 100 mg de topiramate par jour; la dose a été ensuite augmentée, à intervalles d'une ou deux semaines, par paliers de 100 ou 200 mg/jour jusqu'à obtention de la dose à atteindre, sauf lorsqu'une augmentation était impossible pour cause d'intolérance. Après la phase d'ajustement de la dose, les patients ont commencé la phase de stabilisation de 4, 8 ou 12 semaines. Le nombre des patients attribués par randomisation aux diverses doses et les valeurs moyennes et médianes des doses effectives dans la phase d'ajustement sont représentés dans le tableau 2.
Patients pédiatriques de 2 à 16 ans atteints de crises partielles
L'efficacité du topiramate comme traitement d'appoint chez le patient pédiatrique âgé de 2 à 16 ans et atteint de crises partielles a été montrée dans une étude multicentrique randomisée, menée en double aveugle et contrôlée par un placebo. Dans cette étude ont été inclus des patients qui avaient eu dans le passé des crises partielles avec ou sans généralisation secondaire.
En plus du topiramate ou du placebo, les patients pouvaient prendre, dans cette étude, au maximum deux antiépileptiques. Les patients ont été amenés aux doses optimales de leur traitement antiépileptique d'accompagnement pendant une période initiale de 8 semaines. Les patients qui avaient eu au moins six crises partielles avec ou sans généralisation secondaire dans la phase initiale ont été randomisés pour prendre le placebo ou topiramate en plus de leurs autres antiépileptiques.
La phase en double aveugle du traitement a commencé après la randomisation. La dose initiale de topiramate était de 25 ou 50 mg/jour; cette dose a été augmentée à intervalles de deux semaines par paliers de 25 à 150 mg/jour jusqu'à obtention de la dose à atteindre de 125, 175, 225 ou 400 mg/jour, selon le poids des patients, de façon à ce qu'à la fin une dose journalière d'environ 6 mg/kg soit administrée, sauf si l'augmentation n'était pas possible en raison d'une intolérance. Après l'ajustement de la dose, une phase de stabilisation de 8 semaines a suivi.
Études contrôlées chez les patients atteints de crises tonico-cloniques primaires généralisées
L'efficacité du topiramate comme traitement d'appoint pour les patients âgés de 2 ans et plus dans les crises tonico-cloniques primaires généralisées a été montrée dans deux études multicentriques randomisées, menées en double aveugle, dans lesquelles un dosage de topiramate était comparé au placebo.
En plus du topiramate ou du placebo, les patients pouvaient prendre, dans cette étude, au maximum deux antiépileptiques. Les patients ont été amenés aux doses optimales de leur traitement antiépileptique d'accompagnement pendant une période initiale de 8 semaines. Les patients qui avaient eu au moins trois crises tonico-cloniques généralisées primaires dans la phase initiale ont été randomisés pour prendre soit un placebo, soit du topiramate en plus de leurs autres antiépileptiques.
La phase en double aveugle du traitement a commencé après la randomisation. Au début les patients ont reçu pendant 4 semaines 50 mg de topiramate par jour; cette dose a été augmentée à intervalles de deux semaines par paliers de 50 à 150 mg/jour jusqu'à obtention de la dose à atteindre de 175, 225 ou 400 mg/jour, selon le poids des patients, de façon à ce qu'à la fin une dose journalière d'environ 6 mg/kg soit administrée, sauf si l'augmentation n'était pas possible en raison d'une intolérance. Après l'ajustement de la dose, une phase de stabilisation de 12 semaines a suivi.
Études contrôlées chez les patients atteints du syndrome de Lennox-Gastaut
L'efficacité du topiramate comme traitement d'appoint dans les crises liées au syndrome de Lennox-Gastaut a été montrée dans une étude multicentrique randomisée, menée en double aveugle et contrôlée par un placebo. Un dosage du topiramate a été comparé au placebo chez l'enfant de 2 ans et plus.
En plus du topiramate ou du placebo, les patients pouvaient prendre, dans cette étude, au maximum deux antiépileptiques. Les patients qui, avant de participer à l'étude, avaient au moins 60 crises par mois, ont été amenés aux doses optimales de leur traitement antiépileptique d'accompagnement au cours d'une phase initiale de 4 semaines. Après la phase initiale, les patients ont été randomisés pour prendre soit le placebo soit du topiramate en plus de leurs autres antiépileptiques. Le traitement a commencé par une dose de topiramate de 1 mg/kg par jour pendant une semaine; cette dose a été portée à 3 mg/kg/jour la semaine suivante et enfin à 6 mg/kg/jour. Après l'ajustement de la dose une phase, de stabilisation de 8 semaines a suivi. Les critères principaux d'efficacité étaient la diminution en pourcentage des «drop attacks» et une évaluation globale de la gravité des crises par les parents.
Dans toutes les études sur le traitement d'appoint, la réduction de la fréquence des crises a été mesurée pendant toute la phase en double aveugle par rapport aux valeurs initiales. La réduction moyenne en pour cent de la fréquence des crises et les taux de réponse (pourcentage des patients ayant une réduction de 50% au moins) par groupe de traitement et par étude sont indiqués dans le tableau 2.
Dans l'étude sur le syndrome de Lennox-Gastaut une amélioration globale de la gravité des crises a également été évaluée.
Tableau 2: Données sur l'efficacité issues des études menées en double aveugle et contrôlées par un placebo dans le traitement de l'épilepsie par le topiramate comme traitement d'appoint

Comparaisons avec le placebo: a p= 0,080; b p ≤0,010; c p ≤0,001; d p ≤0,050; e p= 0,065; f p ≤0,005; g p= 0,071.
h % de réduction moyenne et % de répondeurs sont indiqués pour les crises TCPG.
i % de réduction moyenne et % de répondeurs pour les crises avec chute, c-à-d les crises toniques ou atoniques.
j Pourcentage des sujets ayant montré une amélioration minimale, grande ou très grande par rapport à la ligne de départ.
* Pour les protocoles YP, YTC et YTCE, des doses cibles spécifiques au protocole (<9,3 mg/kg/jour) ont été assignées sur la base du poids des sujets pour s'approcher d'une posologie de 6 mg/kg par jour; ces posologies correspondent aux posologies de 125, 175, 225 et 400 mg/jour.
L'analyse des sous-groupes de ces études sur l'efficacité antiépileptique des comprimés pelliculés de topiramate n'a révélé aucune différence quant au sexe, à la race, à l'âge, aux fréquences des crises par rapport aux valeurs initiales ou aux antiépileptiques supplémentaires.
2. Épilepsie − Monothérapie
Pour évaluer l'efficacité et la sécurité d'emploi du topiramate en monothérapie, trois études cliniques randomisées, en double aveugle et avec groupes parallèles ont été menées. Les études YI et EPMN-104 ont étudié la réponse à différentes posologies, au cours desquelles un schéma posologique à dosage bas a été comparé à un schéma à dosage élevé. Dans l'étude EPMN-105, la monothérapie par topiramate a été comparée à la carbamazépine ou au valproate chez des patients atteints d'une épilepsie nouvellement diagnostiquée.
Dans l'étude YI (étude sur un centre), des patients (n = 48) âgés de 15 à 63 ans, souffrant de crises partielles réfractaires à leur traitement actuel sont passés à une monothérapie par topiramate 100 mg/jour ou 1000 mg/jour. Le groupe à forte dose s'est révélé statistiquement supérieur à celui à faible dose quant aux paramètres d'efficacité. Le but du passage à une monothérapie a été atteint chez 54% des patients du groupe à forte dose par rapport à 17% dans le groupe à faible dose, la différence entre les doses étant statistiquement significative (p = 0,005). Le temps moyen jusqu'à exclusion était significativement plus long (p = 0,002) dans le groupe à forte dose. L'évaluation générale de la réponse clinique faite par les expérimentateurs et par les patients a indiqué des résultats significativement meilleurs (p ≤0,002) pour le groupe à forte dose.
Dans l'étude EPMN-104, des adultes et des enfants âgés de 6 à 85 ans, atteints d'une épilepsie nouvellement diagnostiquée (n = 252) ont été répartis par randomisation en fonction de leur poids corporel dans le groupe faiblement dosé (25 ou 50 mg/jour) ou dans le groupe fortement dosé (200 ou 500 mg/jour). Au total, 54% du groupe à forte dose et 39% du groupe à faible dose sont restés libres de crises (p = 0,022) pendant la phase en double aveugle. Le groupe à forte dose s'est révélé également supérieur au groupe à faible dose quant à la répartition de la fréquence des crises (p= 0,008) et à la différence de temps jusqu'à la première crise au-delà de trois concentrations plasmatiques de topiramate (p = 0,015).
Dans l'étude EPMN-105, des patients âgés de 6 à 84 ans, atteints d'une épilepsie nouvellement diagnostiquée (n = 613) ont reçu par randomisation soit 100 ou 200 mg/jour de topiramate, soit un traitement par un antiépileptique standard (carbamazépine ou valproate). Le topiramate a été au moins aussi efficace que la carbamazépine ou le valproate quant à la réduction des crises; les intervalles de confiance de 95% pour la différence entre les deux groupes de traitement étaient étroits et contenaient zéro – indice qu'aucune différence statistiquement significative n'existe entre les groupes. Les deux groupes de traitement étaient également comparables dans tous les critères d'évaluation concernant le bénéfice clinique et l'efficacité, y compris le temps jusqu'à exclusion, le pourcentage de volontaires sans crises et le temps jusqu'à la première crise.
3. Migraine
Les résultats de 2 essais cliniques multicentriques randomisés, avec groupes parallèles et contrôlés par un placebo (MIGR-001 et MIGR-002), ont montré l'efficacité du topiramate dans le traitement prophylactique des douleurs migraineuses. Le critère d'évaluation principal était la réduction de la fréquence des douleurs migraineuses. Le paramètre d'évaluation était le changement de la fréquence des migraines pendant les 4 semaines de la phase initiale jusqu'à la phase de traitement en double aveugle dans chaque groupe sous topiramate par comparaison au placebo de la population ITT (Intent-to-treat).
Dans la première étude (MIGR-001), un total de 469 patients a été randomisé et a fourni les données sur l'efficacité. 265 patients ont terminé la phase complète de 26 semaines en double aveugle. Les posologies journalières moyennes étaient de 47,8 mg/jour, 88,3 mg/jour et 132,1 mg/jour dans les groupes de dose cible pour le topiramate 50, 100 et 200 mg/jour.
La fréquence moyenne des douleurs migraineuses pendant la phase initiale était d'environ 5,5 migraines/28 jours et était comparable dans tous les groupes de traitement. Le changement des fréquences moyennes de migraines pendant les 4 semaines de la phase initiale jusqu'à la phase en double aveugle était de 1,3 dans le groupe de dose cible pour topiramate 50 mg/jour, de 2,1 dans celui de dose cible pour topiramate 100 mg/jour et de 2,2 dans celui de dose cible pour topiramate 200 mg/jour, comparés à 0,8 dans le groupe placebo. Les différences entre les groupes topiramate 100 et topiramate 200 mg/jour versus placebo étaient statistiquement significatives (p < 0,001 pour les deux comparaisons).
Dans la deuxième étude (MIGR-002), un total de 468 patients a été randomisé et a fourni des données sur l'efficacité. 265 patients ont terminé la phase complète de 26 semaines en double aveugle. Les posologies journalières moyennes étaient de 46,5 mg/jour, 85,6 mg/jour et 150,2 mg/jour dans les groupes de dose cible pour topiramate 50, 100 et 200 mg/jour.
La fréquence moyenne des douleurs migraineuses pendant la phase initiale était d'environ 5,5 migraines/28 jours et était comparable dans tous les groupes de traitement. Le changement des fréquences moyennes de migraines pendant les 4 semaines de la phase initiale jusqu'à la phase en double aveugle était de 1,4 dans le groupe de dose cible pour le topiramate 50 mg/jour, de 2,1 dans celui de dose cible pour le topiramate 100 mg/jour et de 2,4 dans celui de dose cible pour le topiramate 200 mg/jour, comparés à 1,1 dans le groupe placebo. Les différences entre les groupes topiramate 100 mg/jour et topiramate 200 mg/jour versus placebo étaient statistiquement significatives (p= 0,008 et <0,001).
Dans les deux études, aucune différence apparente n'a été constatée concernant l'effet du traitement à l'intérieur des sous-groupes spécifiques à l'âge ou au sexe.
Dans une étude complémentaire MIGR-003, une baisse de la fréquence mensuelle des périodes de migraine (critère d'évaluation principal) a été observée par rapport à la période initiale sous placebo (0,8 période/mois), la réduction était de 1,6 période/mois sous topiramate 100 mg/jour et de 1,1 période/mois sous topiramate 200 mg/jour. Ces différences n'étaient pas statistiquement significatives. Comme critère d'évaluation secondaire, le topiramate 100 mg/jour et le topiramate 200 mg/jour ont été également comparés au témoin actif propanolol 160 mg/jour (1,6, 1,1, 1,6 période/mois). L'étude n'a pas évalué si le témoin actif (propanolol) était meilleur de façon statistiquement significative que le placebo.
Les posologies journalières moyennes étaient de 87,9 mg/jour dans le groupe de dose cible pour le topiramate 100 mg/jour, de 124,2 mg/jour dans le groupe de dose cible pour le topiramate 200 mg/jour et de 129,6 mg/jour dans le groupe de propanolol 160 mg/jour.
Dans une autre étude CAPSS-155, aucune différence statistiquement significative n'a été observée entre le topiramate et le placebo quant à l'analyse primaire d'efficacité (changement des fréquences mensuelles d'épisodes migraineux par rapport aux valeurs initiales). Les posologies journalières moyennes étaient de 116,3 mg/jour dans le groupe de dose cible pour le topiramate 200 mg/jour.