Interactions

Interactions pharmacocinétiques
Données in vivo
Amitriptyline: Dans une étude d'interactions menée auprès de volontaires sains, les paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre de l'amitriptyline ont été déterminés après administration seule ou associée au topiramate. L'administration simultanée de topiramate et d'amitriptyline a provoqué une augmentation de 20% de l'exposition au métabolite nortriptyline. L'administration simultanée de topiramate n'a pas influencé la pharmacocinétique de l'amitriptyline à l'état d'équilibre. La pertinence clinique de ces résultats est inconnue.
Dihydroergotamine (en sous-cutanée): Dans une étude d'interactions menée auprès de volontaires sains, les paramètres pharmacocinétiques du topiramate et de la dihydroergotamine (1 mg en sous-cutanée) ont été déterminés après administration seule ou associée. Aucune influence réciproque pertinente sur les pharmacocinétiques du topiramate et de la dihydroergotamine en sous-cutanée n'a été observée.
Halopéridol: Dans une étude d'interactions menée auprès de volontaires sains, les paramètres pharmacocinétiques de l'halopéridol ont été déterminés après administration seule ou associée au topiramate. L'administration additionnelle du topiramate durant un traitement par halopéridol a provoqué une augmentation de l'exposition au métabolite réduit (élévation de l'AUC de 31% en moyenne), sans influencer l'exposition à l'halopéridol. La pertinence clinique de cette modification est inconnue.
Propranolol: Dans une étude d'interactions menée auprès de volontaires sains, les paramètres pharmacocinétiques du propranolol et du topiramate ont été déterminés après administration seule ou associée. Le traitement par topiramate n'a pas influencé la pharmacocinétique du propranolol à l'état d'équilibre. Une légère augmentation de l'exposition systémique au 4-hydroxypropranolol (augmentation de la Cmax de 17%) a été observée sous traitement par topiramate dosé à 50 mg/12 h. Toutefois, l'exposition systémique au 4-hydroxypropranolol était la même durant un traitement par topiramate dosé à 100 mg/12 h que lors de l'administration de propranolol seul. L'exposition systémique au topiramate à l'état d'équilibre a été influencée par un traitement au propranolol dosé à 40 mg/12 h et au propanolol dosé à 80 mg/12 h comme suit: augmentation de la Cmax de 9% resp. de 16% et de l'AUC de 9% resp. de 17%. La pertinence clinique de ces modifications est inconnue.
Sumatriptan (en sous-cutanée et par voie orale): dans une étude d'interactions menée auprès de volontaires sains, les paramètres pharmacocinétiques du sumatriptan (en sous-cutanée et oralement) ont été déterminés après administration seule ou associée au topiramate. Le topiramate n'a pas influencé de manière cliniquement pertinente la pharmacocinétique du sumatriptan administré sous forme de comprimé pelliculé en prise orale unique ou d'injection sous-cutanée unique.
Pizotifène: Dans une étude d'interactions menée auprès de volontaires sains, les paramètres pharmacocinétiques du pizotifène et du topiramate ont été déterminés après administration seule ou associée. Durant un traitement par topiramate, l'exposition systémique (AUC) au pizotifène était légèrement augmentée (de 15%). Durant un traitement par pizotifène, l'exposition systémique (AUC) au topiramate était légèrement réduite de 15%. Ces changements sont considérés comme sans pertinence clinique.
Diltiazem: Dans une étude d'interaction sur des volontaires sains, la pharmacocinétique du diltiazem et du topiramate a été étudiée en cas de prise simple et de prise combinée. L'AUC du diltiazem a été diminuée de 25% par le traitement par le topiramate, celle du désacétyldiltiazem de 18%. La Cmax et l'AUC du N-déméthyldiltiazem n'ont pas été influencées.
Venlafaxine: Dans une étude d'interaction sur des volontaires sains, la pharmacocinétique de venlafaxine et du topiramate a été étudiée en cas de prise simple et de prise combinée. La Cmax et l'AUC de la venlafaxine et du topiramate n'ont pas été influencées.
Flunarizine: Dans une étude d'interaction sur des volontaires sains et des patients migraineux, la pharmacocinétique de la flunarizine et du topiramate a été étudiée en cas de prise simple et de prise combinée. On a observé une augmentation de l'AUC de la flunarizine de 16% à des doses de topiramate de 100 mg/jour. L'AUC de la flunarizine a également augmenté de 14% lorsqu'elle a été prise seule. L'augmentation de disponibilité repose vraisemblablement sur une accumulation pendant l'atteinte de l'état d'équilibre. La disponibilité systémique (AUC) du topiramate n'a pas été influencée par la prise concomitante de flunarizine.
Digoxine: Lors d'une étude avec doses uniques, l'aire sous la courbe de concentration plasmatique (AUC) de la digoxine sérique a diminué de 13% lors d'un traitement simultané par topiramate. L'importance clinique de ce résultat n'a pas encore été établie. Si le topiramate est introduit ou interrompu lors d'un traitement par digoxine, le taux sérique de digoxine doit être surveillé attentivement.
Contraceptifs: Dans le cadre d'une étude d'interactions pharmacocinétiques réalisée avec un contraceptif oral combiné contenant 1 mg de noréthindrone (NET) et 35 µg d'éthinylestradiol (EE) et menée chez 55 volontaires saines, l'administration de topiramate en monothérapie à des doses comprises entre 50 et 200 mg/jour en comparaison de groupe a conduit à des modifications, statistiquement non significatives de l'exposition moyenne (AUC) à l'EE et à la NET.
Dans une autre étude visant à évaluer les interactions avec un contraceptif oral combiné (1 mg de NET/35 µg d'EE/jour), réalisée chez 12 patientes souffrant d'épilepsie ayant reçu toutes les 12 heures du topiramate à des doses de 100, 200 et 400 mg/jour en plus de l'acide valproïque, une réduction statistiquement significative et dose-dépendante de l'exposition à l'EE de 18%, 21% et 30% par rapport à une monothérapie avec l'acide valproïque a été constatée. L'exposition moyenne à la NET (AUC) a diminué de 15% en moyenne. Cette diminution observée de l'exposition à la NET après l'administration de topiramate (50–800 mg par jour) n'était pas significative compte tenu du nombre globalement faible de patientes examinées. Les variations individuelles des paramètres pharmacocinétiques ont été remarquablement grandes.
La pertinence clinique de ces changements observés n'est pas connue. Les patientes prenant des contraceptifs systémiques hormonaux en même temps que topiramate doivent s'attendre à une diminution possible de l'efficacité contraceptive ainsi que des saignements intermenstruels plus intenses et plus fréquents. Il faut inciter les patientes à communiquer toute modification de leurs saignements menstruels à leur médecin traitant. Même en l'absence de saignement intermenstruel, l'efficacité contraceptive peut être diminuée. Les femmes utilisant des contraceptifs hormonaux systémiques doivent également utiliser une méthode barrière.
Lithium: Chez les volontaires sains, on a constaté, lors de l'administration concomitante de lithium et de 200 mg de topiramate par jour, une diminution de la disponibilité systémique du lithium (18% de l'AUC). Chez les patients atteints de troubles bipolaires, la pharmacocinétique du lithium est restée inchangée pendant le traitement par le topiramate à des doses de 200 mg/jour. À des doses de topiramate allant jusqu'à 600 mg/jour, on a cependant observé une augmentation de la disponibilité systémique (26% de l'AUC). Les taux de lithium doivent donc être surveillés en cas d'administration concomitante de topiramate.
Rispéridone: Des études d'interaction sur des volontaires sains et sur des patients atteints de troubles bipolaires ont donné des résultats comparables lors d'administrations uniques et multiples. Lors de l'administration concomitante de rispéridone et de topiramate (à un dosage croissant de 100, 250 et 400 mg/jour), la disponibilité systémique de la rispéridone (à des doses de 1 à 6 mg/jour) a diminué (diminution de l'AUC à l'état d'équilibre (steady state) de 16% et de 33% à des doses de 250 et 400 mg/jour respectivement). En ce qui concerne la pharmacocinétique de la fraction antipsychotique active (rispéridone et 9-hydroxy-rispéridone), des modifications minimales ont été observées, aucune modification n'a été observée pour la pharmacocinétique de 9-hydroxy-rispéridone. On peut donc en déduire qu'en cas d'administration concomitante de rispéridone et de topiramate aucune modification significative de la disponibilité systémique de toute la fraction antipsychotique active de la rispéridone ou du topiramate ne se produit. Cette interaction ne semble donc pas être d'importance clinique.
Hydrochlorothiazide (HCTZ): Dans une étude d'interactions menée auprès de volontaires sains, les paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre de l'HCTZ (25 mg/24 h) et du topiramate (96 mg/12 h) ont été déterminés après administration seule ou associée. Les résultats de cette étude montrent que la Cmax du topiramate augmente de 27% et son AUC de 29% lorsque l'HCTZ est administrée en plus du topiramate. La pertinence clinique de cette modification est inconnue. Une adaptation posologique du topiramate peut s'avérer nécessaire lors de l'administration additionnelle d'HCTZ durant un traitement par topiramate. L'administration simultanée de topiramate n'a pas influencé de manière significative la pharmacocinétique de l'HCTZ à l'état d'équilibre. Les examens cliniques de laboratoire ont mis en évidence une baisse du potassium sérique après l'administration de topiramate ou d'HCTZ. Cette baisse était plus marquée lorsque l'HCTZ et le topiramate étaient administrés en association.
Metformine: La pharmacocinétique de la metformine et du topiramate à l'état d'équilibre a été étudiée dans le plasma chez des volontaires sains lors d'une étude d'interactions; la metformine a été administrée seule ainsi qu'en association au topiramate. Les résultats de l'étude ont montré que l'administration simultanée de metformine et de topiramate conduit à une augmentation de la Cmax moyenne de la metformine de 18% et à une augmentation de son AUC0–12 h moyenne de 25%. Simultanément, la CL/F moyenne a diminué de 20%.
Le topiramate n'a pas influencé la tmax de la metformine. La pertinence clinique de l'effet du topiramate sur la pharmacocinétique de la metformine n'est pas claire. La clairance plasmatique orale du topiramate semble diminuer lorsqu'il est administré en même temps que la metformine. L'ampleur de la modification de la clairance est inconnue. La pertinence clinique de l'effet de la metformine sur la pharmacocinétique du topiramate n'est pas claire. Un traitement par topiramate nouvellement instauré ou interrompu chez les patients sous metformine implique une surveillance minutieuse et régulière pour assurer un contrôle adéquat du diabète.
Pioglitazone: Dans une étude d'interactions menée auprès de volontaires sains, les paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre du topiramate et de la pioglitazone ont été déterminés après administration seule ou associée.
L'administration additionnelle de 192 mg de topiramate par jour durant un traitement par pioglitazone a provoqué une baisse de l'exposition à la pioglitazone et à ses métabolites. Cette baisse était peu décelable pour la pioglitazone (baisse de 15%) et pour le métabolite hydroxy inactif, et nettement observable pour le métabolite céto actif (baisse de 60%). La pioglitazone a faiblement abaissé le taux de topiramate.
Afin d'assurer le contrôle adéquat du diabète, une surveillance régulière et extrêmement soigneuse est indispensable lorsque le topiramate est ajouté durant un traitement par pioglitazone ou que la pioglitazone est nouvellement administrée durant un traitement par topiramate. La pertinence clinique de cette observation est inconnue.
Autres interactions
Médicaments qui prédisposent à une néphrolithiase: Topiramate Sandoz peut augmenter le risque de néphrolithiase lorsqu'il est administré en même temps que d'autres médicaments prédisposant à une néphrolithiase. En conséquence, un tel médicament ne doit pas être prescrit durant un traitement par Topiramate Sandoz, car il pourrait prédisposer à un environnement propice à la formation de calculs rénaux.
L'administration simultanée de topiramate et d'alcool ou autres substances d'action sédative n'a pas été étudiée dans les études cliniques; il est toutefois recommandé aux patients traités par Topiramate Sandoz de renoncer à consommer de l'alcool, étant donné que les antiépileptiques en général renforcent l'effet alcoolique.
Acide valproïque: L'administration concomitante de topiramate et d'acide valproïque a été mise en relation avec une hyperammoniémie, avec et sans encéphalopathie. Elle a été observée chez des patients qui supportaient bien auparavant l'administration de topiramate seul ou d'acide valproïque seul. Dans la plupart des cas, les symptômes ont disparu après l'arrêt d'une des médications (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). Cet effet indésirable ne repose pas sur une interaction pharmacocinétique.
Une hypothermie (définie comme une baisse involontaire de la température corporelle au-dessous de 35°C) a été rapportée en relation avec l'utilisation concomitante de topiramate et d'acide valproïque, en présence ou non d'une hyperammoniémie. Cet effet indésirable peut survenir après le début du traitement ou après une augmentation de la dose quotidienne de topiramate.
Le traitement par le topiramate ou l'acide valproïque doit éventuellement être arrêté chez les patients développant une hypothermie, laquelle peut se manifester par une multitude d'anomalies cliniques, dont une léthargie, une confusion, un coma, et des modifications majeures d'autres systèmes d'organes importants tels que le système cardio-vasculaire ou respiratoire. Dans ce contexte, l'évaluation clinique et le traitement doivent comporter la mesure du taux sanguin d'ammonium.
Antagonistes de la vitamine K
Après administration concomitante de topiramate et d'antagonistes de la vitamine K, une diminution des taux de prothrombine/de l'International Normalized Ratio (TP/INR) a été rapportée. L'IRN doit être étroitement surveillé lors d'un traitement concomitant par le topiramate et des antagonistes de la vitamine K.
Effet de Topiramate Sandoz sur d'autres médicaments
L'administration de topiramate en association à d'autres antiépileptiques comme la carbamazépine, l'acide valproïque, le phénobarbital, la primidone, n'a pas d'effet sur les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre: toutefois, chez certains patients traités par la phénytoïne, l'administration additionnelle de topiramate peut augmenter la concentration plasmatique de phénytoïne (25%); chez d'autres cependant, les taux plasmatiques de phénytoïne sont demeurés inchangés. Ceci est probablement dû à l'inhibition du cytochrome polymorphe P 450 CYP2C19. Par conséquent, le taux de phénytoïne doit être surveillé chez les patients sous phénytoïne présentant des signes ou des symptômes cliniques de toxicité.
Une étude d'interactions pharmacocinétique a été menée avec le topiramate et la lamotrigine auprès de patients épileptiques. Il en est ressorti que l'administration additionnelle de topiramate dosé entre 100 et 400 mg/jour à un traitement par lamotrigine (dose moyenne de 327 mg/jour) provoquait une légère baisse de l'exposition à la lamotrigine.
La réduction de l'exposition systémique la plus prononcée avec 10% environ correspondait à une dose de 400 mg/jour. En outre, durant le traitement par lamotrigine, les concentrations plasmatiques de topiramate à l'état d'équilibre étaient réduites de 15% environ. La pertinence clinique de ces modifications est inconnue.
Effet d'autres médicaments sur Topiramate Sandoz
La phénytoïne et la carbamazépine diminuent les concentrations plasmatiques du topiramate. Lorsque la phénytoïne et la carbamazépine sont introduites ou arrêtées lors d'un traitement par topiramate, la dose de topiramate doit dans certains cas être adaptée en conséquence. Le titrage sera dicté par les effets cliniques.
Lorsque l'acide valproïque est introduit ou interrompu lors d'un traitement par Topiramate Sandoz, aucun effet clinique significatif sur les concentrations plasmatiques du topiramate n'est à craindre; une adaptation posologique du topiramate est par conséquent inutile.
Les résultats de ces interactions sont résumés dans le tableau 1 suivant:
Tableau 1: Interactions avec les antiépileptiques

a Chez certains patients, la concentration plasmatique a augmenté de 25% (généralement chez les patients sous phénytoïne dosée à 2x/jour).
b Métabolite actif de la CBZ, qui toutefois n'est pas administré.
<−> Variation de la concentration plasmatique inférieure à 10%.
NE Non étudié.