Propriétés/Effets

Code ATC
L01EH01
Mécanisme d'action
Le lapatinib est un inhibiteur de la tyrosine kinase des récepteurs EGFR (ErbB1) et ErbB2 (HER2). Il inhibe la croissance des tumeurs ErbB positives, tant dans des conditions in vitro que sur différents modèles animaux.
Lors de l'administration in vitro de lapatinib en association avec le 5-FU, un effet additif a été observé sur quatre lignées de cellules tumorales ErbB positives.
In vitro, le lapatinib n'a présenté aucune résistance croisée avec le trastuzumab.
Électrophysiologie cardiaque
Allongement du QT
Étude EGF114271
Les effets du lapatinib sur l'intervalle QT ont été évalués dans une étude croisée en simple aveugle et contrôlée contre placebo avec des séquences individuelles (placebo et traitement actif) portant sur des patients présentant une tumeur solide avancée (N = 58). Pendant la période de traitement de quatre jours, trois doses placebo adaptées ont été administrées à 12 heures d'intervalles, à savoir le matin et le soir du jour 1 et le matin du jour 2, puis trois doses de lapatinib 2000 mg ont été administrées de la même façon. Les valeurs des ECG et des prélèvements pharmacocinétiques ont été mesurées au début de l'étude et à la même heure aux jours 2 et 4.
Dans la population évaluable (N = 37), la valeur moyenne maximale de l'intervalle QTc (ΔΔQTcF) (IC à 90%) était de 8,75 ms (4,08, 13,42) 10 heures après la prise de la troisième dose de lapatinib 2000 mg. La valeur ΔΔQTcF a dépassé le seuil de 5 ms et les bornes supérieures de l'intervalle de confiance IC à 90% ont dépassé le seuil de 10 ms à plusieurs moments. Les résultats de la population pour la pharmacodynamique (n = 52) correspondaient à ceux de la population évaluable (valeur moyenne maximale de l'intervalle QTc ΔΔQTcF (IC à 90%) de 7,91 ms (4,13, 11,68)) 10 heures après la prise de la troisième dose de lapatinib. Les analyses pharmacocinétiques et pharmacodynamiques ont confirmé l'existence d'un lien positif entre les concentrations plasmatiques du lapatinib et le ΔΔQTcF.
Pharmacodynamique
Voir «Mécanisme d'action».
Efficacité clinique
Les données disponibles montrent que dans certaines situations, le lapatinib est moins efficace qu'un schéma de traitement à base de trastuzumab.
L'efficacité et la sécurité d'emploi du lapatinib en association avec la capécitabine ont été évaluées au cours d'une étude ouverte et randomisée (EGF100151) réalisée chez des patientes atteintes d'un cancer du sein localement avancé ou métastatique avec surexpression de ErbB2 (HER2) (IHC3+ ou IHC2+ confirmé par FISH) et présentant une progression après un traitement par le trastuzumab, par des anthracyclines et des taxanes.
Les patientes ont été randomisées pour recevoir soit un traitement par lapatinib (1250 mg par jour) en association avec la capécitabine (2000 mg/m² par jour), soit un traitement par capécitabine seule (2500 mg/m² par jour). Le lapatinib a été administré chaque jour, tandis que la capécitabine a été administrée du J1 au J14 avec des cycles de traitement de 21 jours.
Le critère d'évaluation principal de l'étude était le temps jusqu'à progression (TTP: «Time To Progression»). Sur la base des résultats d'une analyse provisoire prédéfinie, l'inclusion d'autres patientes dans l'étude a été arrêtée sur recommandation d'un comité indépendant de surveillance des données (IDMC). À ce moment-là, 399 patientes avaient été randomisées.
Dans l'analyse provisoire indépendante, le TTP pour le traitement par l'association de lapatinib avec de la capécitabine s'est avéré significativement supérieur (36,7 par rapport à 19,1 semaines, HR 0,49 (IC 0,34, 0,71), p = 0,00008). Dans l'évaluation du TTP par les investigateurs, les différences étaient moins importantes (25,3 par rapport à 18,9 semaines, HR 0,63 (IC 0,44, 0,89), p = 0,007). Dans l'analyse actualisée (au moment de l'arrêt de l'inclusion des patientes), le TTP de l'analyse indépendante pour l'association thérapeutique était de 27,1 semaines par rapport à 18,6 semaines pour la capécitabine (HR 0,57 (IC 0,43, 0,77), p = 0,0001). Le taux de réponse était de 23,7% par rapport à 13,9% (p = 0,017). Les récidives au niveau du SNC pour l'association thérapeutique étaient inférieures (2%) à celles observées avec le traitement par capécitabine (7%). Sur le plan de la survie globale, aucun avantage significatif n'a été noté, avec 67,7 semaines par rapport à 66,6 semaines (HR 0,78 (IC 0,55, 1,12), p = 0,177).
Deux autres études avec le lapatinib en monothérapie, incluant 78 et 150 patientes ayant un cancer du sein métastatique après échec d'un traitement par le trastuzumab, ont montré que lors du traitement par le lapatinib aux doses administrées de 1250 mg ou 1500 mg, le taux de réponse (critère d'évaluation principal) était de 5% et 1,4%, respectivement.
Une étude randomisée de phase III (EGF111438) qui examinait les effets de l'association lapatinib-capécitabine versus trastuzumab-capécitabine sur l'incidence de premières récidives localisées dans le SNC chez les femmes atteintes d'un cancer du sein métastatique HER2 positif a été arrêtée prématurément. On dispose des résultats d'une analyse intermédiaire faite conformément au protocole prévu (n = 475). La survie sans progression était de 6,6 mois dans le groupe ayant reçu du lapatinib et de 8,0 mois dans le groupe ayant reçu du trastuzumab (HR = 1,3 [IC à 95%: 1,0 à 1,7]). Au moment de l'analyse intermédiaire, la survie globale médiane sous lapatinib-capécitabine était inférieure à celle observée sous trastuzumab-capécitabine (HR = 1,58 [IC à 95%: 1,07 à 2,32]). Les résultats définitifs de l'étude révèlent une survie globale de 22,7 vs 27,3 mois (HR = 1,34 [IC à 95%: 0,95 à 1,90], p = 0,095).
L'incidence d'événements au niveau du SNC était faible: 3,2% dans le groupe ayant reçu du lapatinib et 4,8% dans le groupe ayant reçu du trastuzumab.