CompositionPrincipes actifs
Lapatinibum ut Lapatinibi ditosylat monohydricus.
Excipients
Noyau du comprimé: cellulosum microcristallinum, povidonum K30, carboxymethylamylum natricum A, Magnesii stearas.
Enrobage du comprimé: hypromellosum, titanii dioxidum (E171), macrogol 400, polysorbatum 80, ferri oxidum flavum (E172), ferri oxidum rubrum (E172).
Un comprimé contient environ 2,82 mg de sodium.
Indications/Possibilités d’emploiTraitement du cancer du sein, en association avec la capécitabine, chez les patientes atteintes d'un cancer du sein avancé ou métastatique avec surexpression des récepteurs ErbB2 (HER2) et progression de la maladie après un traitement précédent par le trastuzumab au stade métastatique.
Posologie/Mode d’emploiLe traitement par Tyverb doit être administré uniquement par un médecin ayant de l'expérience dans le traitement de patients atteints de cancer.
La fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) doit être déterminée avant et pendant le traitement.
Tyverb est administré en association avec la capécitabine. L'association avec d'autres agents cytostatiques n'a pas été étudiée.
La dose de Tyverb est de 1250 mg (5 comprimés) une fois par jour, en prise continue. La dose de Tyverb ne doit pas être divisée. Tyverb doit être pris au moins 1 heure avant ou au moins 1 heure après un repas léger. En cas d'oubli d'une dose, ne pas prendre la dose oubliée, mais prendre la dose suivante à l'heure prévue. Tyverb ne doit pas être pris avec du jus de pamplemousse.
La dose de capécitabine est de 2000 mg/m² par jour, en 2 prises, du jour J1 à J14 d'un cycle de 21 jours. La capécitabine doit être prise dans un délai de 30 minutes après un repas.
Ajustement de la posologie suite à une toxicité
Le traitement par Tyverb doit être arrêté chez les patientes présentant une toxicité de grade 2 ou plus. La reprise du traitement pourra être envisagée à une posologie de 1250 mg/jour après amélioration des symptômes (grade de toxicité 1 ou mieux). En cas de réapparition de la toxicité, la posologie devra être réduite à 1000 mg/jour.
Cardiotoxicité (voir «Mises en garde et précautions»):
L'administration de Tyverb doit être arrêtée chez les patientes présentant une cardiotoxicité de grade 3 ou plus ou lors de l'apparition de symptômes indiquant une FEVG diminuée ou chez les patientes dont la FEVG est au-dessous de la limite inférieure de la normale. Le traitement par Tyverb pourra être réadministré à une dose réduite (1000 mg/jour) au plus tôt après 2 semaines, à condition que la FEVG soit revenue à une valeur normale et que la patiente soit asymptomatique.
Pneumopathie interstitielle/pneumopathie inflammatoire (voir «Mises en garde et précautions»):
Le traitement par Tyverb doit être arrêté chez les patientes présentant des symptômes pulmonaires indiquant une pneumopathie interstitielle/pneumopathie inflammatoire de grade 3 ou plus.
Réactions cutanées graves (voir «Mises en garde et précautions»):
Le traitement par lapatinib doit être arrêté chez les patientes présentant des éruptions cutanées avec formation de vésicules ou des lésions des muqueuses sévères et progressives.
Instructions posologiques particulières
Insuffisance rénale:
On ne dispose d'aucune expérience sur l'utilisation de Tyverb chez les patientes présentant une insuffisance rénale sévère. Comme l'excrétion rénale représente moins de 2% de la dose, aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
Insuffisance hépatique:
En raison de l'exposition accrue au lapatinib (voir «Pharmacocinétique»), l'administration de Tyverb chez des patientes présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère doit être effectuée avec une prudence particulière. Les données actuellement disponibles sur la sécurité et l'efficacité de Tyverb chez les patientes présentant une insuffisance hépatique sont insuffisantes pour émettre des recommandations en termes d'ajustement posologique.
Enfants et adolescents:
L'efficacité et la tolérance du lapatinib n'ont pas été étudiées en pédiatrie.
Patientes âgées:
Il n'existe pas de recommandation de posologie particulière pour les patientes âgées.
Les données concernant l'utilisation de lapatinib chez des patientes âgées de 65 ans et plus sont limitées. Dans l'ensemble, il n'a pas été observé de différence sur la base de l'âge en matière de sécurité ou d'efficacité de ce traitement. Une sensibilité plus élevée au lapatinib chez les personnes âgées ne peut être exclue.
Pour plus de renseignements sur l'ajustement posologique de la capécitabine, se reporter à l'information professionnelle du produit.
Contre-indicationsHypersensibilité au lapatinib ou à l'un des excipients.
Les contre-indications et les mesures de précautions relatives à la capécitabine, sont indiquées dans l'information professionnelle du produit.
Mises en garde et précautionsCardiotoxicité
Des cas de diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ont été rapportés chez environ 1% des patientes, essentiellement au cours des 9 premières semaines de traitement, et la plupart étaient asymptomatiques (voir «Effets indésirables»). La diminution de la FEVG s'est améliorée ou a disparu dans plus de 60% des cas après l'arrêt du traitement par Tyverb. Une diminution symptomatique de la FEVG a été observée chez environ 0,3% des patientes. Les symptômes observés étaient une dyspnée, une insuffisance cardiaque et des palpitations. Tous ces événements ont disparu en peu de temps après l'arrêt du traitement par Tyverb. La fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) doit être déterminée chez toutes les patientes avant le début et pendant le traitement par Tyverb (voir «Posologie/Mode d'emploi»). La prudence est de rigueur lors de l'administration de Tyverb à des patientes présentant des conditions susceptibles d'affecter la fonction du ventricule gauche.
Un allongement concentration-dépendant de l'intervalle QTc a été observé dans une étude croisée spécifique, contrôlée contre placebo, chez des patientes atteintes d'une tumeur solide avancée (voir «Mécanisme d'action/Pharmacodynamique»). La prudence est de rigueur lors de l'administration de lapatinib à des patientes présentant un allongement de l'intervalle QTc ou un risque d'allongement du QTc. Ceci inclut les patientes présentant un syndrome du QT long congénital, une hypokaliémie ou une hypomagnésémie et les patientes sous traitement par antiarythmiques ou sous d'autres médicaments susceptibles de causer un allongement du QT (p.ex. les antibiotiques de type macrolides ou quinolones, les antidépresseurs tricycliques, les antipsychotiques). Une éventuelle hypokaliémie, hypocalcémie ou hypomagnésémie doit être corrigée avant l'administration de lapatinib.
Diarrhée
Des diarrhées sévères, y compris à issue fatale, ont été signalées.
Les diarrhées se produisent généralement au début du traitement par le lapatinib. Chez presque la moitié des personnes affectées, elles se manifestent pour la première fois au cours des 6 premiers jours et durent en général 4 à 5 jours. Les diarrhées induites par le lapatinib sont généralement de faible gravité; des diarrhées sévères de grades 3 et 4 selon la classification NCI-CTCAE surviennent chez moins de 10% et moins de 1% des patientes, respectivement. L'administration immédiate d'antidiarrhéiques (p.ex. lopéramide) dès les premiers signes de diarrhée est recommandée.
En cas de diarrhée sévère, l'administration orale ou intraveineuse d'électrolytes ou de liquides ainsi que l'interruption ou l'arrêt du traitement par Tyverb peuvent s'avérer nécessaires.
Pneumopathie interstitielle/pneumopathie inflammatoire
Des cas de pneumopathie interstitielle et de pneumopathie inflammatoire en rapport avec le lapatinib ont été signalés (voir «Effets indésirables»). Les patientes doivent donc être suivies quant à l'apparition de symptômes pulmonaires qui indiqueraient une pneumopathie interstitielle ou une pneumopathie inflammatoire (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Hépatotoxicité
Dans le cadre des études cliniques ainsi que dans le cadre des rapports de suivi (post-commercialisation), une hépatotoxicité (ALAT ou ASAT > 3 fois la LSN et bilirubine totale > 1,5 fois la LSN, des événements hépatobiliaires graves associés au lapatinib ou des cas suivant la loi de Hy) a été rapportée (voir «Effets indésirables»). Dans de rares cas, l'hépatotoxicité a été sévère, parfois létale. Dans la majorité des cas, les patients se sont rétablis après l'arrêt du traitement par Tyverb.
La fonction hépatique (transaminases, bilirubine et phosphatases alcalines) doit être contrôlée avant le début du traitement, puis à des intervalles mensuels ou en fonction de la situation clinique.
Les patientes porteuses des allèles HLA DQA1*02:01 et DRB1*07:01 ont un risque accru d'hépatotoxicité associée au lapatinib. Dans une étude clinique randomisée sur le lapatinib en monothérapie conduite à grande échelle (n = 1194), le risque total de lésions hépatiques sévères (taux d'ALAT supérieur à 5 fois la limite supérieure de la normale, grade 3 selon la classification NCI-CTCAE) était de 2% (1:50). Ce risque était de 8% (1:12) chez les femmes présentant les allèles HLA DQA1*02:01 et DRB1*07:01, tandis qu'il était de 0,5% (1:200) chez les femmes ne présentant pas ces allèles. Les allèles HLA associés à un risque sont fréquents dans les populations caucasiennes, asiatiques, africaines et latino-américaines (15 à 25%), tandis qu'ils sont plus rares dans les populations japonaises (1%). En cas de troubles sévères de la fonction hépatique, il faut arrêter l'administration de Tyverb et ne pas la reprendre ensuite.
Réactions graves d'hypersensibilité cutanée
Des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et de nécrolyse épidermique toxique (NET) pendant le traitement par Tyverb ont été observés. Les patientes doivent recevoir l'instruction de consulter immédiatement leur médecin en cas d'apparition d'éruptions cutanées douloureuses avec formation de vésicules.
Dans de tels cas, le traitement par le médicament doit être arrêté et un nouveau traitement doit être mis en place.
Traitement concomitant par des inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4
L'administration concomitante d'inhibiteurs ou d'inducteurs du CYP3A4 doit être effectuée avec prudence en raison d'une exposition au lapatinib augmentée ou diminuée (voir «Interactions»).
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c.-à-d. qu'il est pratiquement «sans sodium».
InteractionsLe lapatinib est essentiellement un substrat du CYP3A4. Lors de l'administration concomitante de lapatinib et de kétoconazole (un inhibiteur du cytochrome CYP3A4), l'exposition systémique au lapatinib a augmenté d'environ 3,6 fois, et la demi-vie s'est allongée de 1,7 fois. Lors de l'administration concomitante de carbamazépine (un inducteur du cytochrome CYP3A4) et de lapatinib, l'exposition systémique au lapatinib a diminué d'environ 72%. L'administration concomitante de Tyverb et d'inhibiteurs du cytochrome CYP3A4 (y compris, mais sans s'y limiter, l'érythromycine, la télithromycine, le kétoconazole, l'itraconazole, le posaconazole, le voriconazole, le jus de pamplemousse, le ritonavir, le saquinavir, le cisapride, le vérapamil, le pimozide, la néfazodone, la cyclosporine) ou d'inducteurs du cytochrome CYP3A4 (y compris, mais sans s'y limiter, la rifampicine, la rifabutine, la phénytoïne, la carbamazépine, Hypericum perforatum (millepertuis)) ne doit se faire que lorsqu'elle est strictement nécessaire, et on surveillera attentivement la réponse clinique, ainsi que l'apparition d'effets indésirables.
La dissolution du lapatinib dépend du pH. Un prétraitement par un inhibiteur de la pompe à protons (ésoméprazole) a provoqué en moyenne une réduction de 27% (de 6% à 49%) de l'exposition systémique au lapatinib. Le lapatinib doit donc être utilisé avec prudence chez les patientes prétraitées par des inhibiteurs de la pompe à protons.
Le lapatinib inhibe le CYP3A4 in vitro. L'administration concomitante de lapatinib et de midazolam administré par voie orale a provoqué une augmentation d'environ 45% de l'AUC du midazolam. Lors d'une administration intraveineuse de midazolam, l'AUC n'a pas été augmentée de façon significative d'un point de vue clinique. Une prudence particulière est donc de rigueur lors d'une administration orale concomitante de Tyverb et de substrats du CYP3A4 présentant une faible marge thérapeutique (voir «Pharmacocinétique»).
Dans des conditions in vitro, le lapatinib à des concentrations cliniquement significatives inhibe le CYP2C8.
L'administration concomitante de lapatinib et de paclitaxel administré par voie intraveineuse a provoqué une augmentation de 23% de l'exposition au paclitaxel imputable à une inhibition du CYP2C8 et/ou de la glycoprotéine P (P-gp) par le lapatinib. On a observé dans des études cliniques une augmentation de l'incidence et de la sévérité des diarrhées et des neutropénies chez les patients recevant cette association. La prudence est recommandée lors d'une administration concomitante de lapatinib et de paclitaxel.
L'administration concomitante de lapatinib et de docétaxel administré par voie intraveineuse n'a pas eu d'influence significative sur l'AUC ou la Cmax de ces deux principes actifs. En revanche, on a observé une incidence accrue de neutropénies induites par le docétaxel.
La prudence est de rigueur lors d'une administration concomitante de lapatinib et de médicaments qui présentent une faible marge thérapeutique et sont des substrats du CYP2C8 (voir «Pharmacocinétique»).
L'administration concomitante de lapatinib et d'irinotécan a provoqué une augmentation d'environ 40% de l'AUC du métabolite actif SN-38 de l'irinotécan. Le mécanisme exact de cette interaction est inconnu. La prudence est de mise lors d'une administration concomitante de lapatinib et d'irinotécan.
Le lapatinib est un substrat de la BCRP (ABCG2); il inhibe ce transporteur d'efflux et le transporteur d'influx hépatique OATP 1B1. La signification clinique de ces effets sur la pharmacocinétique d'autres médicaments ou sur l'activité pharmacologique d'autres agents chimiothérapeutiques est inconnue.
Le lapatinib ne provoque pas d'inhibition significative des transporteurs rénaux OAT ou OCT (les valeurs de CI50 in vitro ont été ≥6,9 µg/ml).
Dans des conditions in vitro, le lapatinib à des concentrations cliniquement significatives inhibe la protéine de transport P-gp. L'administration concomitante de lapatinib et de digoxine administrée par voie orale a provoqué une augmentation d'environ 98% de l'AUC de la digoxine. Une prudence particulière s'impose lors d'une administration concomitante de lapatinib et de médicaments qui présentent une faible marge thérapeutique et sont des substrats de la P-gp.
Le jus de pamplemousse influence le CYP3A4 et l'efflux de glycoprotéine P. La prise concomitante de lapatinib et de jus de pamplemousse peut provoquer une augmentation importante de la biodisponibilité du lapatinib. La consommation de jus de pamplemousse doit donc être strictement évitée pendant un traitement au lapatinib.
L'administration concomitante de Tyverb et de capécitabine ou de trastuzumab n'a pas provoqué de modifications significatives de la pharmacocinétique du lapatinib ou de ces deux principes actifs (ou des métabolites de la capécitabine).
La biodisponibilité du lapatinib est affectée par l'ingestion de nourriture (voir «Posologie/mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
Grossesse, allaitementGrossesse
Les études réalisées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction. Lors des études effectuées chez des rates et des lapines gravides, le lapatinib n'a montré aucun effet tératogène, mais des anomalies mineures ont été observées dans le cas de doses toxiques pour la mère (voir «Données précliniques»). Le risque potentiel chez l'homme n'a pas été étudié. Tyverb ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
Les femmes en âge de procréer ne doivent pas tomber enceintes et doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par Tyverb et pendant au moins cinq jours après la dernière prise.
Allaitement
Le passage du lapatinib dans le lait maternel n'a pas été étudié. Dans la mesure où il est impossible d'exclure tout risque pour l'enfant allaité, l'allaitement doit être arrêté avant le traitement par Tyverb et pendant au moins cinq jours après la dernière prise.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesEn raison des effets indésirables, tels que la nausée, les vomissements ou la lassitude, procéder avec prudence en cas de conduite de véhicules ou d'utilisation de machines.
Effets indésirablesLes effets indésirables les plus fréquents (> 25%) au cours du traitement associant Tyverb et la capécitabine étaient de type gastro-intestinal (diarrhées, nausées et vomissements) ou dermatologique (érythrodysesthésie palmo-plantaire et rash cutané). L'incidence de l'érythrodysesthésie palmo-plantaire était similaire entre les groupes de traitement par Tyverb plus capécitabine et par la capécitabine seule. La diarrhée a été l'effet indésirable ayant conduit le plus fréquemment à un arrêt du traitement, l'incidence de cet effet indésirable ayant été similaire dans les deux groupes de traitement (Tyverb + capécitabine: 5%, capécitabine seule: 3%).
Les effets indésirables des médicaments sont répertoriés par classe de système d'organes de la classification MedDRA. Dans chaque classe de système d'organes, les effets indésirables des médicaments sont classés par fréquence, les effets indésirables les plus fréquents étant mentionnés en premier. Les catégories de fréquence sont définies de la manière suivante: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à < 1/10), «occasionnels» (≥1/1000 à < 1/100), «rares» (≥1/10 000 à < 1/1000), «très rares» (< 1/10 000), «fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Affections du système immunitaire
Rares: Réactions d'hypersensibilité y compris l'anaphylaxie (voir «Contre-indications»).
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents: Anorexie (17%).
Troubles psychiatriques
Très fréquents: Insomnie (10%).
Affections du système nerveux
Fréquents: Céphalées.
Affections cardiaques
Fréquents: Diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche1.
Fréquence inconnue: Arythmies ventriculaires/torsades de pointes (TdP), allongement de l'intervalle QT sur l'électrocardiogramme.
1 Une diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) a été rapportée chez environ 1% des patients et était asymptomatique dans plus de 70% des cas. La diminution de la FEVG a été levée ou s'est améliorée à l'arrêt du traitement par lapatinib dans plus de 70% des cas, dont environ 60% après interruption du traitement par lapatinib et environ 40% alors que le traitement par lapatinib a été poursuivi. Une diminution symptomatique de la FEVG a été observée chez environ 0,3% des patients traités par lapatinib. Les effets indésirables observés étaient la dyspnée, l'insuffisance cardiaque et les palpitations. Dans l'ensemble, 58% de ces patients symptomatiques se sont rétablis. Une diminution de la FEVG a été observée chez 2,5% des patients qui recevaient le lapatinib en association avec la capécitabine, comparé à 1,0% avec la capécitabine seule.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Rares: Pneumopathie interstitielle – pneumopathie inflammatoire.
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: Diarrhées (58%), nausées (38%), vomissements (22%), dyspepsie (11%), stomatite (14%), constipation (10%), douleurs abdominales (13%).
Affections hépatobiliaires
Fréquents: Hyperbilirubinémie, hépatotoxicité.
Occasionnels: Cas possibles suivant la loi de Hy*.
*Des cas possibles suivant la loi de Hy incluent des cas avec ASAT ou ALAT > 3 fois la LSN et une bilirubine totale ≥2 fois la LSN sans résultats initiaux de cholestase (activité de la phosphatase alcaline ≤2 fois la LSN). Les rapports avec des valeurs de phosphatase alcaline supérieures à 2 fois la LSN dans le cas de cancers métastatiques ont été inclus par souci d'intégralité dans la catégorie «cas possibles suivant la loi de Hy».
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquents: Rash, dermatite acnéiforme (37%), érythro-dysesthésie palmo-plantaire (53%), peau sèche (10%).
Fréquents: Troubles unguéaux, par exemple paronychie. Fissures cutanées**.
Très rares: Réactions cutanées indésirables graves, y compris syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et nécrolyse épidermique toxique (NET)***
** Les cas signalés ont été identifiés après la mise sur le marché. La fréquence des fissures cutanées dans l'ensemble des données groupées des études cliniques était de 4,9%.
*** Les cas signalés proviennent d'études cliniques d'association avec le trastuzumab ou le létrozole, de la surveillance après la mise sur le marché et de signalements spontanés.
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Très fréquents: Douleurs dans les membres (12%), douleurs dorsales (11%).
Troubles généraux et anomalies au site d'application
Très fréquents: Lassitude (32%), inflammation des muqueuses (15%).
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
SurdosageDes cas de surdosage ont été signalés chez des patients traités par lapatinib. Les symptômes observés ont englobé des douleurs au niveau du cuir chevelu, une tachycardie sinusale et/ou une mucite.
Il n'existe aucun antidote au lapatinib.
Le lapatinib étant fortement lié aux protéines plasmatiques, il est improbable qu'une hémodialyse puisse être efficace pour accélérer l'élimination du lapatinib.
La suite du traitement dépendra de la situation clinique individuelle ou des recommandations du Centre suisse d'information toxicologique.
Propriétés/EffetsCode ATC
L01EH01
Mécanisme d'action
Le lapatinib est un inhibiteur de la tyrosine kinase des récepteurs EGFR (ErbB1) et ErbB2 (HER2). Il inhibe la croissance des tumeurs ErbB positives, tant dans des conditions in vitro que sur différents modèles animaux.
Lors de l'administration in vitro de lapatinib en association avec le 5-FU, un effet additif a été observé sur quatre lignées de cellules tumorales ErbB positives.
In vitro, le lapatinib n'a présenté aucune résistance croisée avec le trastuzumab.
Électrophysiologie cardiaque
Allongement du QT
Étude EGF114271
Les effets du lapatinib sur l'intervalle QT ont été évalués dans une étude croisée en simple aveugle et contrôlée contre placebo avec des séquences individuelles (placebo et traitement actif) portant sur des patients présentant une tumeur solide avancée (N = 58). Pendant la période de traitement de quatre jours, trois doses placebo adaptées ont été administrées à 12 heures d'intervalles, à savoir le matin et le soir du jour 1 et le matin du jour 2, puis trois doses de lapatinib 2000 mg ont été administrées de la même façon. Les valeurs des ECG et des prélèvements pharmacocinétiques ont été mesurées au début de l'étude et à la même heure aux jours 2 et 4.
Dans la population évaluable (N = 37), la valeur moyenne maximale de l'intervalle QTc (ΔΔQTcF) (IC à 90%) était de 8,75 ms (4,08, 13,42) 10 heures après la prise de la troisième dose de lapatinib 2000 mg. La valeur ΔΔQTcF a dépassé le seuil de 5 ms et les bornes supérieures de l'intervalle de confiance IC à 90% ont dépassé le seuil de 10 ms à plusieurs moments. Les résultats de la population pour la pharmacodynamique (n = 52) correspondaient à ceux de la population évaluable (valeur moyenne maximale de l'intervalle QTc ΔΔQTcF (IC à 90%) de 7,91 ms (4,13, 11,68)) 10 heures après la prise de la troisième dose de lapatinib. Les analyses pharmacocinétiques et pharmacodynamiques ont confirmé l'existence d'un lien positif entre les concentrations plasmatiques du lapatinib et le ΔΔQTcF.
Pharmacodynamique
Voir «Mécanisme d'action».
Efficacité clinique
Les données disponibles montrent que dans certaines situations, le lapatinib est moins efficace qu'un schéma de traitement à base de trastuzumab.
L'efficacité et la sécurité d'emploi du lapatinib en association avec la capécitabine ont été évaluées au cours d'une étude ouverte et randomisée (EGF100151) réalisée chez des patientes atteintes d'un cancer du sein localement avancé ou métastatique avec surexpression de ErbB2 (HER2) (IHC3+ ou IHC2+ confirmé par FISH) et présentant une progression après un traitement par le trastuzumab, par des anthracyclines et des taxanes.
Les patientes ont été randomisées pour recevoir soit un traitement par lapatinib (1250 mg par jour) en association avec la capécitabine (2000 mg/m² par jour), soit un traitement par capécitabine seule (2500 mg/m² par jour). Le lapatinib a été administré chaque jour, tandis que la capécitabine a été administrée du J1 au J14 avec des cycles de traitement de 21 jours.
Le critère d'évaluation principal de l'étude était le temps jusqu'à progression (TTP: «Time To Progression»). Sur la base des résultats d'une analyse provisoire prédéfinie, l'inclusion d'autres patientes dans l'étude a été arrêtée sur recommandation d'un comité indépendant de surveillance des données (IDMC). À ce moment-là, 399 patientes avaient été randomisées.
Dans l'analyse provisoire indépendante, le TTP pour le traitement par l'association de lapatinib avec de la capécitabine s'est avéré significativement supérieur (36,7 par rapport à 19,1 semaines, HR 0,49 (IC 0,34, 0,71), p = 0,00008). Dans l'évaluation du TTP par les investigateurs, les différences étaient moins importantes (25,3 par rapport à 18,9 semaines, HR 0,63 (IC 0,44, 0,89), p = 0,007). Dans l'analyse actualisée (au moment de l'arrêt de l'inclusion des patientes), le TTP de l'analyse indépendante pour l'association thérapeutique était de 27,1 semaines par rapport à 18,6 semaines pour la capécitabine (HR 0,57 (IC 0,43, 0,77), p = 0,0001). Le taux de réponse était de 23,7% par rapport à 13,9% (p = 0,017). Les récidives au niveau du SNC pour l'association thérapeutique étaient inférieures (2%) à celles observées avec le traitement par capécitabine (7%). Sur le plan de la survie globale, aucun avantage significatif n'a été noté, avec 67,7 semaines par rapport à 66,6 semaines (HR 0,78 (IC 0,55, 1,12), p = 0,177).
Deux autres études avec le lapatinib en monothérapie, incluant 78 et 150 patientes ayant un cancer du sein métastatique après échec d'un traitement par le trastuzumab, ont montré que lors du traitement par le lapatinib aux doses administrées de 1250 mg ou 1500 mg, le taux de réponse (critère d'évaluation principal) était de 5% et 1,4%, respectivement.
Une étude randomisée de phase III (EGF111438) qui examinait les effets de l'association lapatinib-capécitabine versus trastuzumab-capécitabine sur l'incidence de premières récidives localisées dans le SNC chez les femmes atteintes d'un cancer du sein métastatique HER2 positif a été arrêtée prématurément. On dispose des résultats d'une analyse intermédiaire faite conformément au protocole prévu (n = 475). La survie sans progression était de 6,6 mois dans le groupe ayant reçu du lapatinib et de 8,0 mois dans le groupe ayant reçu du trastuzumab (HR = 1,3 [IC à 95%: 1,0 à 1,7]). Au moment de l'analyse intermédiaire, la survie globale médiane sous lapatinib-capécitabine était inférieure à celle observée sous trastuzumab-capécitabine (HR = 1,58 [IC à 95%: 1,07 à 2,32]). Les résultats définitifs de l'étude révèlent une survie globale de 22,7 vs 27,3 mois (HR = 1,34 [IC à 95%: 0,95 à 1,90], p = 0,095).
L'incidence d'événements au niveau du SNC était faible: 3,2% dans le groupe ayant reçu du lapatinib et 4,8% dans le groupe ayant reçu du trastuzumab.
PharmacocinétiqueAbsorption
La biodisponibilité orale du lapatinib varie entre 50 et 100%. Le Tmax est de 4 heures. À l'état d'équilibre, une dose journalière de 1250 mg entraîne des valeurs de Cmax (moyenne géométrique, avec intervalle de confiance à 95%) de 2,43 µg/ml (1,57 à 3,77) et des valeurs d'AUC de 36,2 µg x h/ml (23,4 à 56).
Les valeurs d'AUC du lapatinib sont environ 3 et 4 fois plus élevées et les valeurs de Cmax environ 2,5 et 3 fois plus élevées lorsque les doses sont administrées avec un repas respectivement à faible teneur en graisse (5%) ou à teneur élevée en graisse (50%).
Distribution
Le lapatinib est lié à plus de 99% à l'albumine et à l'alpha-1 glycoprotéine acide. Le volume de distribution n'est pas connu.
Métabolisme
Le lapatinib est fortement métabolisé, principalement par le cytochrome CYP3A4, avec une faible contribution des cytochromes CYP2C19 et CYP2C8. Aucun des métabolites ne représente plus de 14% de la dose retrouvée au niveau des fèces ou plus de 10% de la concentration plasmatique de lapatinib. Les métabolites de lapatinib n'ont qu'une faible activité et il est donc peu probable qu'ils contribuent à son activité pharmacologique.
Élimination
La demi-vie du lapatinib mesurée après administration de doses uniques augmente avec l'augmentation de la dose. Lors d'une administration quotidienne, l'état d'équilibre est observé dans les 6 à 7 jours, indiquant une demi-vie effective de 24 heures. Le lapatinib et ses métabolites sont éliminés essentiellement dans les selles; moins de 2% sont éliminés dans l'urine.
Cinétique pour certains groupes de patients
Insuffisance rénale
Les propriétés pharmacocinétiques du lapatinib n'ont pas été évaluées chez des patientes présentant une insuffisance rénale ou hémodialysées.
Insuffisance hépatique
Après administration orale d'une dose unique de 100 mg, l'exposition systémique (AUC) au lapatinib a augmenté respectivement d'environ 56% et 85% chez les patientes atteintes d'une insuffisance hépatique modérée ou sévère (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Pédiatrie, patients âgés
Aucune donnée sur la pharmacocinétique en pédiatrie ou chez les patients âgés n'est disponible.
Données précliniquesUne comparaison des paramètres cinétiques de liaison ainsi que de l'activité du lapatinib sur les récepteurs ErbB1 et ErbB2 de différentes espèces (chien et rat) n'a révélé aucune différence significative par rapport à l'homme.
Mutagénicité
Aucun effet clastogène ni mutagène n'a été observé avec le lapatinib dans une série de tests in vitro et in vivo.
Carcinogénicité
Des lésions cutanées graves ont été observées pour les dosages les plus élevés testés au cours d'études de carcinogénicité conduites sur des souris et des rats avec administration par voie orale de doses de lapatinib allant jusqu'à 500 mg/kg. Selon la valeur de l'AUC, les expositions correspondantes chez les souris et chez les rats mâles représentaient jusqu'à 2 fois l'exposition chez l'être humain pour une administration de 1250 mg de lapatinib une fois par jour et jusqu'à 15 fois dans le cas des rats femelles. Aucun indice de carcinogénicité n'a été constaté chez les souris. Dans certains groupes de rats, l'incidence d'hémangiomes bénins des ganglions lymphatiques mésentériques a été plus importante que dans les groupes témoins parallèles, mais elle est restée cependant dans la zone du bruit de fond. Par ailleurs, il y a eu une augmentation des infarctus rénaux et des nécroses papillaires rénales chez les rates soumises à des expositions correspondant à 7 ou 10 fois l'exposition chez l'être humain pour une administration de 1250 mg de lapatinib une fois par jour.
Toxicité sur la reproduction
Le lapatinib a été étudié chez des rates et des lapines gravides à des doses orales de 30, 60 ou 120 mg/kg pc/jour. Aucun effet tératogène n'a été observé. Cependant, des anomalies mineures (artères ombilicales positionnées à gauche, côtes cervicales et ossification précoce) ont été observées chez les rats à la dose de 120 mg/kg pc/jour toxique pour la mère (soit 8 fois l'exposition clinique attendue chez l'homme). Chez la lapine, l'administration de lapatinib a été associée à une toxicité maternelle aux doses de 60 et 120 mg/kg pc/jour (soit respectivement 8% et 23% de l'exposition clinique attendue chez l'être humain) ainsi qu'à la survenue d'avortements à des doses de 120 mg/kg pc/jour. La toxicité maternelle était associée à une diminution du poids des fœtus et à des altérations mineures du squelette. Chez le rat, une étude sur le développement pré et post-natal a montré une diminution du taux de survie de la progéniture entre le jour de naissance et J21 à des doses égales ou supérieures à 60 mg/kg pc/jour (soit 5 fois la valeur de l'exposition clinique attendue chez l'être humain). La plus forte dose sans effet pour cette étude était de 20 mg/kg pc/jour.
Chez les rats mâles et femelles, aucun effet n'a été constaté sur la fonction des gonades, l'accouplement ou la fertilité à des doses maximales de 120 mg/kg pc/jour (femelles) et de 180 mg/kg pc/jour (mâles) (soit respectivement 8 et 3 fois l'exposition clinique attendue chez l'être humain). Une dose supérieure à 60 mg/kg pc/jour a cependant entraîné une hausse de la létalité embryonnaire et une diminution du poids des fœtus. Les effets sur la fertilité chez l'homme ne sont pas connus.
Les données relevées chez les souris nues en termes de phototoxicité du lapatinib n'ont révélé aucun risque pertinent supplémentaire en matière de sécurité d'emploi.
Remarques particulièresStabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver à 15-30 °C et hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Se reporter aux prescriptions concernant les agents cytostatiques pour la manipulation et l'élimination de Tyverb.
Numéro d’autorisation57937 (Swissmedic)
PrésentationComprimés pelliculés à 250 mg: 70 et 140 comprimés en flacons de PEHD munis d'un bouchon avec sécurité enfant [A]
Titulaire de l’autorisationNovartis Pharma Schweiz AG, Risch; domicile: 6343 Rotkreuz
Mise à jour de l’informationMai 2022
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