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Composition

Principe actif: Methoxsalenum.
Excipients: Ethanolum anhydricum 37,48 mg, Propylenglycolum, Acidum aceticum glaciale, Natrii acetas trihydricus, Natrii chloridum, Aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem pro 1ml.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Solution pour utilisation extracorporelle: Flacon à percer de 200 µg/ 10 ml.

Indications/Possibilités d’emploi

Associé au système de photophérèse UVAR XTS pour le traitement palliatif des manifestations cutanées (plaques de patch, plaque étendue, érythrodermie) du lymphome cutané à cellules T (LCCT) chez les patients qui n’ont pas répondu aux autres traitements. L’efficacité de ce médicament dans le traitement des mycosis fongoïdes n’est pas démontrée.

Posologie/Mode d’emploi

Uvadex ne doit être utilisé qu’associé au système de photophérèse UVAR XTS dans les centres spécialisés, ce médicament ne doit être utilisé que par des médecins suffisamment expérimentés.
Avant toute utilisation, il convient de consulter le manuel de l’utilisateur du système UVAR XTS.
Il convient de ne pas injecter directement Uvadex aux patients.
Lors du processus de photophérèse, le patient est relié à l’appareil UVAR XTS pour la séparation des cellules. Le «buffy coat» est collecté dans la poche de photoactivation qui se trouve sur le côté de l’appareil UVAR XTS. La collection du «buffy coat» est renouvelée trois ou six fois en fonction de l’appareil UVAR XTS.
Lors de chaque traitement par photophérèse utilisant l’Uvadex, le dosage de l’Uvadex est calculé à l’aide de la formule ci-dessous, en fonction du volume du «buffy coat».
Volume d’Uvadex en ml = volume du «buffy coat» en ml × 0,017.
Uvadex (concentration minimale efficace: 50 µg/ml) est injecté dans la poche de circulation avant la phase de photoactivation. Pendant la photoactivation, le sang enrichi en leucocytes circule en continu dans la chambre de photoactivation (photocepteur) pendant 90 minutes au maximum, ce qui l’expose à une irradiation aux UVA (1–2 J/cm²) provenant de deux rampes de lampes à UVA.
A la fin du cycle de photoactivation, les cellules photoactivées du patient sont réinjectées en perfusion en goutte à goutte. La durée recommandée pour la réinjection est de 15 à 20 minutes. L’ensemble de la procédure de photophérèse dure 2 à 3 heures.
Il convient de traiter le patient tous les mois pendant deux jours consécutifs et pour une durée de 6 mois. Chez les patients ne présentant pas une réaction adéquate au traitement au bout de 8 séances de traitement (4 mois), il est possible d’augmenter la fréquence du traitement pendant les trois mois suivants et de passer à deux jours de traitement consécutifs toutes les deux semaines.
Le nombre de séances de photophérèse effectuées ne doit pas dépasser 20 séances sur une période de six mois.

Instructions spéciales pour le dosage
Uvadex n’a pas été testé cliniquement chez les patients présentant des troubles des fonctions rénales et hépatiques (voir «Contre-indications»), ni en pédiatrie.

Contre-indications

– Hypersensibilité au méthoxsalène, à d’autres psoralènes ou à l’un des excipients.
– Mélanome, carcinome basocellulaire ou épithélioma spinocellulaire de la zone ORL.
– Grossesse et allaitement.
– Aphakie (en présence d’une cataracte, la décision doit être prise par un ophtalmologue).
– Photosensibilité comme la porphyrie, le lupus érythémateux ou l’albinisme.
– Insuffisance cardiaque (NYHA II–IV).
– Numération leucocytaire supérieure à 25’000 cellules/mm³.
– Etat post splénectomie.
– Affections hépatiques ou rénales.
– Troubles de la coagulation.

Mises en garde et précautions

Si pendant la procédure le sang devait subir des dommages imprévus (par exemple, réchauffement à une température supérieure à 43 °C), il convient de ne pas réinjecter le sang aux patients.
L’exposition à de fortes doses d’UVA provoque la cataracte chez les animaux. Si le cristallin est exposé aux UVA, en présence de méthoxsalène dans le cristallin, l’effet photochimique peut conduire à la liaison irréversible du méthoxsalène aux protéines et à l’ADN du cristallin. C’est pour cette raison qu’il convient de protéger les yeux des patients pendant le traitement et pendant les 24 heures suivantes en utilisant des lunettes de soleil totalement imperméables aux UVA.
Le degré de phototoxicité n’a pas été évalué lors du traitement avec l’Uvadex. C’est pour cela que les patients ne doivent pas s’exposer au rayonnement du soleil pendant les 24 heures suivant le traitement par photophérèse.

Interactions

Le méthoxsalène est susceptible de stimuler comme d’inhiber les enzymes hépatiques, chez l’homme, il est surtout fortement inhibiteur. C’est pour cette raison que les interactions entre le méthoxsalène et les médicaments métabolisés par le cytochrome P450 sont probables. Les taux plasmatiques de caféine, de phénazone (antipyrine) et de paracétamol peuvent s’élever significativement en cours de traitement au méthoxsalène.
Il est recommandé d’être particulièrement vigilant lors de la prise en charge de patients recevant un traitement d’accompagnement (topique ou systémique) incluant des médicaments ayant une action de photosensibilisation reconnue.

Grossesse/Allaitement

Il n’existe aucune expérience en médecine humaine concernant l’utilisation de l’Uvadex pendant la grossesse. Chez l’animal, le méthoxsalène peut provoquer des lésions foetales.
Uvadex est contre-indiqué pendant la grossesse.
Les femmes en âge de procréer, ainsi que les hommes traités avec de l’Uvadex doivent utiliser une contraception efficace pendant toute la durée du traitement et pendant 6 mois après l’arrêt du traitement par photophérèse.
Les modalités d’élimination du méthoxsalène dans le lait maternel ne sont pas connues. En conséquence, et en raison de ses propriétés pharmacodynamiques, l’utilisation d’Uvadex pendant l’allaitement est contre-indiquée.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Comme il existe un risque de troubles de la circulation sanguine et comme les patients doivent porter des lunettes noires après le traitement par photophérèse, les patients ne doivent ni conduire, ni utiliser de machines juste après le traitement.

Effets indésirables

Au cours de l’étude clinique effectuée avec l’Uvadex, les effets indésirables étaient légers et passagers. Dans la plupart des cas, ils étaient liés à la pathologie principale. Les nausées et les vomissements (rapportés habituellement lors de l’administration de méthoxsalène par voie orale) n’ont été observés qu’une seule fois chez deux patients (ce qui représente une fréquence de 3,9%).

Données relatives à la fréquence
Occasionnels: ≥0,1 à <1%; rares: ≥0,01 à <0,1%; très rares: <0,01%.

Système immunitaire
Rarement: Immunosuppression (apparition d’anticorps antinucléaires, lupus érythémateux, pemphigoïde).

Troubles psychiques
Occasionnellement: Dépressions.

Système nerveux
Occasionnellement: Céphalées, vertiges, troubles du sommeil.

Troubles gastro-intestinaux
Occasionnellement: Douleurs gastriques/intestinales.

Peau et tissus sous-cutanés
En cas de surdosage de méthoxsalène ou d’UVA, des brûlures au premier et au deuxième degré peuvent survenir. En cas de survenue de signes cutanés ressemblant à des coups de soleil, il convient d’interrompre le traitement pendant quelques jours. En complément, les zones rouges peuvent être traitées avec des préparations anti-inflammatoires (par exemple, corticostéroïdes).
Si des démangeaisons surviennent pendant le traitement, il convient de les soulager avec une crème grasse. Le cas échéant, l’administration d’un calmant (antihistaminique) peut être adaptée.
D’autres effets indésirables occasionnels sont la kératose sénile et éventuellement, une accélération du vieillissement cutané.
Comme le lien entre la PUVA-thérapie prolongée et l’augmentation du nombre de tumeurs est actuellement envisagé, les patients doivent faire l’objet d’une surveillance adaptée après la fin du traitement. Chez les patients ayant reçu plus de 250 traitements, des cas isolés de mélanome malin ont été décrits avec une forte latence.

Surdosage

En cas de surdosage de méthoxsalène, il convient de maintenir les patients dans une pièce sombre pendant au moins 24 heures.

Propriétés/Effets

Code ATC: L03AX
Le méthoxsalène (8-méthoxysporalène) est une furanocoumarine et produit des protéines et des lipides photoactifs sous l’influence des UVA et des bases pyrimidiniques de l’ADN. L’Uvadex est utilisé pour la photochimiothérapie extracorporelle pratiquée à l’aide du système de photophérèse UVAR XTS. Il est ajouté, sous irradiation aux UVA, au «buffy coat». La formation de photoactifs provoque la destruction des lymphocytes par apoptose dans les 72 heures. Le mécanisme anti-tumoral n’est pas expliqué à ce jour. In vitro , on a montré un rapport clair entre l’effet obtenu et la concentration en méthoxsalène et la dose d’UVA.

Efficacité clinique
L’efficacité de l’Uvadex a seulement été démontrée dans un essai clinique ouvert, non contrôlé, à un seul bras, effectué dans plusieurs centres sur 51 patients présentant des signes de lymphome cutané à cellules T. Les patients présentant des tumeurs de 5 mm de diamètre ou plus et les patients présentant une atteinte hépatique, splénique, de la moelle osseuse ou d’autres organes internes ont été exclus de cette étude. Au cours des six premiers mois de traitement, 17 patients sur 51 (33%) ont présenté une réaction clinique adéquate avec régression des manifestations cutanées.
On appelle réaction adéquate une amélioration de 25% du score cutané (voir ci-dessous) persistant pendant 4 semaines.
Détermination du score cutané: La gravité des lésions cutanées (0 = normal à 4 = sévère) est déterminée pour chacune des 29 zones de la surface du corps (évaluation similaire à l’évaluation du degré de brûlure). L’indice de gravité est multiplié par la valeur en pourcentage de la surface totale du corps de cette zone, les valeurs obtenues pour chaque région sont ajoutées, le résultat obtenu est le score cutané.
Une amélioration de 25% est une modification significative cliniquement qui peut généralement être comparée à l’étendue de la pathologie (degré d’atteinte sanguine et ganglions lymphatiques par lymphocytes T malins). Afin d’éviter toute confusion entre une évolution passagère des lésions cutanées et une amélioration véritable, les modifications positives devaient persister pendant au moins quatre semaines pour être considérées comme significatives du point de vue clinique.
Il n’existe pas de données pour les mycosis fongoïdes.

Pharmacocinétique

Dans les études cliniques effectuées avec Uvadex, la concentration plasmatique de méthoxsalène, 30 minutes après réinjection des cellules photoactivées, était inférieure à 10 ng/ml dans 82% des 754 échantillons mesurés. Le taux moyen de méthoxsalène plasmatique s’élevait à environ 25 ng/ml.

Distribution
Le volume de distribution du méthoxsalène s’élève à 0,5 l/kg. Le taux de liaison aux protéines plasmatiques (surtout l’albumine) est élevé, avec 80–90%.

Métabolisme
Le méthoxsalène est métabolisé de façon extensive dans le foie (oxydation, carboxylation, hydroxylation, glucuronisation). Les métabolites ne sont pas actifs d’un point de vue pharmacologique.

Elimination
L’élimination des métabolites s’effectue principalement par les urines (74% de radioactivité dans les urines, 14% dans les selles). La demi-vie d’élimination s’élève à 2 heures.

Cinétique pour certains groupes de patients
Il n’existe pas de données concernant les patients présentant des troubles des fonctions hépatiques et rénales, ni concernant les patients âgés ou pédiatriques.

Données précliniques

Les effets précliniques ont uniquement été observés pour des expositions largement supérieures aux expositions maximales chez l’homme, ce qui signifie qu’ils sont peu pertinents pour l’utilisation clinique.
Le résultat d’une étude de toxicité de quatre semaines sur des chiens soumis à une photophérèse extracorporelle de 1–2 J/cm² pendant 8 séances, au cours de la quelle l’Uvadex a été ajouté au «buffy coat» à une concentration de 100 et 500 ng/ ml, n’a montré aucune toxicité manifeste.
Les études de toxicologie de la reproduction effectuées sur des rats indiquent que le méthoxsalène a un effet négatif sur la croissance fœtale, les capacités vitales et le développement morphologique à des doses provoquant une toxicité significative chez la mère.
Le potentiel de phototoxicité a été largement étudié sur des modèles animaux. Des manifestations de phototoxicité ont été constatées sur la peau et les yeux après administration orale, ainsi que dans le foie après administration intrapéritonéale. Les études en médecine humaine ont montré que les réactions phototoxiques sont peu probables si l’exposition systémique n’atteint pas au moins 30 ng/ml. Comme la concentration plasmatique moyenne de méthoxsalène après réinjection du plasma enrichi de leucocytes à l’issue de la photophérèse extracorporelle est inférieure à la limite détectable (10 ng/ml), les résultats des études animales sont d’une pertinence limitée dans le contexte d’utilisation de l’Uvadex.
Quelques études expérimentales indiquent que le méthoxsalène est susceptible d’augmenter le risque de développement d’un cancer de la peau en raison des effets des UV. Il a été démontré que le méthoxsalène non photoactivé induisait des mutations génétiques dans les bactéries ainsi que des déséquilibres chromosomiques et des échanges de chromatides sœurs dans les cultures de cellules de mammifères. En outre, il a été rapporté que le méthoxsalène provoquait une augmentation des tumeurs rénales et sous-cutanées ainsi que des tumeurs pulmonaires, chez les rats mâles, après administration orale de 37,5 et 75 mg/kg/jour (5× par semaine) sur une période allant jusqu’à deux ans.

Remarques particulières

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant sur l’emballage après la mention «EXP».

Conditions particulières de conservation
Conserver à température ambiante (15–25 °C).

Remarques pour le traitement
Uvadex ne doit être utilisé qu’associé au système de photophérèse UVAR XTS. Avant toute utilisation, il convient de consulter le manuel de l’utilisateur du système UVAR XTS.
Ne pas diluer Uvadex. Le contenu du flacon à percer doit être injecté dans le système de photophérèse UVAR XTS tout de suite après aspiration dans la seringue. Il convient de toujours jeter les restes. La conservation à température ambiante après ouverture n’est pas possible pour des raisons microbiologiques. Il n’existe aucune donnée concernant la conservation au réfrigérateur.
Ne jamais injecter directement au patient.

Numéro d’autorisation

57967 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Janssen-Cilag AG, Baar, ZG.

Mise à jour de l’information

Mars 2007.