Interactions

Effets du valproate sur les autres médicaments
L’acide valproïque est un inhibiteur des isoenzymes CYP2C9 et CYP3A du cytochrome P450. Les effets métaboliques auxquels il convient de s’attendre peuvent être déduits des schémas correspondants.
Les interactions suivantes sont particulièrement importantes.
Neuroleptiques, IMAO, antidépresseurs et benzodiazépines
VALPROAT CHRONO DESITIN peut potentialiser l’effet d’autres neuropsychotropes, tels que neuroleptiques, IMAO, antidépresseurs et benzodiazépines, nécessitant une surveillance clinique et une adaptation éventuelle du traitement.
Lithium
Une étude d’interaction pharmacocinétique chez des volontaires sains de sexe masculin a montré que VALPROAT CHRONO DESITIN n’a aucun effet sur les taux sériques de lithium.
Phénobarbital
VALPROAT CHRONO DESITIN augmente les concentrations plasmatiques du phénobarbital par inhibition du catabolisme hépatique, entraînant une sédation, particulièrement chez les enfants. C’est pourquoi une surveillance clinique est recommandée durant les 15 premiers jours du traitement associé. Si une sédation survient, il faut diminuer immédiatement les doses de phénobarbital et doser si nécessaire les taux plasmatiques de phénobarbital.
Primidone
VALPROAT CHRONO DESITIN augmente les taux plasmatiques de primidone avec majoration de ses effets indésirables (sédation). Cette interaction cesse après un usage prolongé. Une surveillance clinique et une adaptation éventuelle de la posologie de la primidone sont recommandées, notamment au début de l’association thérapeutique.
Phénytoïne
VALPROAT CHRONO DESITIN diminue les concentrations plasmatiques totales de phénytoïne. Il augmente surtout la fraction libre de phénytoïne, pouvant entraîner des signes de surdosage (l’acide valproïque déplace la phénytoïne de ses sites de liaison protéique plasmatiques et ralentit son catabolisme hépatique).
Une surveillance clinique est donc recommandée. En cas de dosage plasmatique de phénytoïne, c’est surtout la forme libre qui doit être prise en compte.
Carbamazépine
Une toxicité clinique a été rapportée en cas d’association de valproate de sodium/d’acide valproïque et de carbamazépine, car le valproate de sodium/l’acide valproïque peut potentialiser la toxicité de la carbamazépine. Une surveillance clinique est donc recommandée, particulièrement en début de traitement par l’association; la posologie sera éventuellement ajustée.
Lamotrigine
VALPROAT CHRONO DESITIN ralentit le métabolisme de la lamotrigine et double presque sa demi-vie moyenne d’élimination. Cette interaction peut entraîner une augmentation des effets toxiques de la lamotrigine, en particulier des éruptions cutanées sévères. Certaines réactions cutanées graves ont été rapportées dans les six premières semaines des polythérapies. Elles ont partiellement régressé lors de l’arrêt du traitement ou, dans certains cas, uniquement après un traitement approprié. Par conséquent, une surveillance clinique est recommandée et les doses de lamotrigine doivent être diminuées le cas échéant.
Zidovudine
Le valproate de sodium/l’acide valproïque peuvent augmenter la concentration plasmatique de zidovudine avec majoration des risques de toxicité de celle-ci.
Felbamate
VALPROAT CHRONO DESITIN peut diminuer la clairance moyenne du felbamate jusqu’à 16 %.
Olanzapine
L’acide valproïque peut diminuer les concentrations plasmatiques de l’olanzapine.
Rufinamide
L’acide valproïque peut conduire à une augmentation du taux plasmatique du rufinamide. Cette augmentation dépend de la concentration en acide valproïque. La précaution sera de mise, notamment chez l’enfant, cet effet étant plus important dans cette population.
Quétiapine
L’association de valproate de sodium/d’acide valproïque et de quétiapine peut augmenter le risque de neutropénie/leucopénie.
Propofol
L’acide valproïque peut conduire à une augmentation du taux plasmatique de propofol. En cas de co-administration de valproate, une diminution de la dose de propofol devra être envisagée.
Nimodipine
L’association de la nimodipine avec l’acide valproïque peut augmenter la concentration plasmatique de la nimodipine de 50 %.
Effets d’autres médicaments sur l’acide valproïque
·Antiépileptiques: les antiépileptiques avec effet inducteur enzymatique (notamment phénytoïne, phénobarbital, primidone, carbamazépine) diminuent les concentrations sériques de l’acide valproïque. En cas d’association, le traitement doit être adapté en fonction de la réponse clinique et des taux sanguins.
L’association du felbamate et de l’acide valproïque peut entraîner une diminution de la clairance de l’acide valproïque de 22 % à 50 %, et par conséquent une augmentation dose-dépendante de la concentration sérique en acide valproïque. Une surveillance des taux plasmatiques est nécessaire.
Les taux des métabolites de l’acide valproïque dans le sérum peuvent être augmentés en cas de coadministration avec la phénytoïne ou le phénobarbital. Par conséquent, les patients recevant ces deux médicaments doivent être surveillés de manière ciblée à la recherche de signes et de symptômes d’hyperammoniémie.
·Méfloquine: la méfloquine accroît le métabolisme de l’acide valproïque et possède en outre des effets favorisant les convulsions. L’association de ces deux substances comporte donc le risque d’apparition de crises épileptiques.
·Substances à forte affinité pour les protéines plasmatiques: l’administration concomitante de valproate et de substances à forte affinité pour les protéines plasmatiques (p. ex. acide acétylsalicylique) peut entraîner une augmentation des concentrations sériques de l’acide valproïque libre.
·Cimétidine ou érythromycine: la prise concomitante de cimétidine ou d’érythromycine peut entraîner l’augmentation du taux sérique d’acide valproïque (diminution de son métabolisme hépatique).
·Carbapénèmes: en cas d’administration concomitante, les carbapénèmes (p. ex. panipénème, méropénème, imipénème) entraînent une diminution des concentrations sanguines d’acide valproïque de 60 à 100 % en l’espace de deux jours, parfois accompagnée de convulsions.
En raison du déclenchement rapide et de la chute brutale de la concentration en acide valproïque, on considère que les conséquences d’une interaction éventuelle entre l’acide valproïque et les carbapénèmes sont incontrôlables chez les patients dont l’état de santé était stable sous acide valproïque. La co-administration de carbapénèmes chez des patients stabilisés avec l’acide valproïque doit donc être évitée (voir «Mises en garde et précautions»).
Si le traitement avec ces antibiotiques ne peut pas être évité, un contrôle accru des taux plasmatiques d’acide valproïque doit être effectué.
·Rifampicine: la rifampicine peut entraîner la diminution de la concentration d’acide valproïque dans le sang et, par conséquent, une absence d’effet thérapeutique. L’administration concomitante de rifampicine nécessite dans certaines conditions un ajustement de la posologie du valproate.
·Inhibiteurs de protéases: les inhibiteurs de protéases, tels que le lopinavir et le ritonavir, diminuent la concentration plasmatique de valproate en cas d’administration concomitante.
·Cholestyramine: la cholestyramine peut diminuer la concentration plasmatique de valproate en cas d’administration concomitante.
·Produits contenant des œstrogènes: le valproate ne diminue pas l’efficacité des contraceptifs hormonaux, parce que la substance n’a pas d’effet inducteur enzymatique. Cependant, les œstrogènes et les produits contenant des œstrogènes ont induit une activité enzymatique UGT in vitro et in vivo. Les enzymes UGT1A6, UGT1A9 et UGT2B7 contribuent à hauteur de 40 % à la biotransformation de l’acide valproïque. Des études pharmacocinétiques et des publications issues de la littérature ainsi que des études post-commercialisation ont montré que les produits contenant des œstrogènes, notamment certains contraceptifs hormonaux, peuvent augmenter la clairance du valproate, ce qui peut entraîner une diminution de la concentration de valproate dans le sérum et potentiellement une réduction de l’efficacité du valproate (voir «Posologie/Mode d’emploi», «Mises en garde et précautions» et «Grossesse, allaitement»).
·Métamizole: le métamizole est un inducteur de certains isoenzymes du cytochrome P450 et un inducteur potentiel des uridine diphosphateglucuronyltransférases (UGT) impliqués dans la biotransformation du valproate. Donc, le métamizole peut augmenter la métabolisation du valproate et diminuer les taux sériques du valproate, ce qui peut potentiellement entraîner une réduction de l’efficacité thérapeutique du valproate. Durant le traitement combiné par le valproate et le métamizole, les prescripteurs doivent surveiller la réponse clinique (contrôle des convulsions ou des épisodes maniaques) et initier un contrôle régulier et approprié des taux sériques de valproate. En cas de baisse des taux sériques, de récurrence des crises épileptiques ou des épisodes maniaques, il faut adapter le traitement en fonction de la réponse clinique et des dosages sériques.
·Méthotrexate: des rapports de cas décrivent une diminution significative des taux sériques de valproate et l’apparition de symptômes cliniques comme des crises épileptiques en l’espace de quelques heures après l’administration de méthotrexate. Durant le traitement combiné par le valproate et le méthotrexate, les prescripteurs doivent surveiller la réponse clinique (contrôle des convulsions ou des épisodes maniaques) et initier un contrôle étroit, régulier et approprié des taux sériques de valproate.
Autres interactions
Risque de lésions hépatiques: Par précaution, une utilisation concomitante de dérivés salicylés doit être évitée chez les enfants, en raison du risque de toxicité hépatique. L'administration concomitante de valproate et de plusieurs anticonvulsivants augmente le risque de lésions hépatiques, surtout chez les jeunes enfants. Durant le traitement combiné par le valproate et d’autres traitements anticonvulsivants potentiellement hépatotoxiques, les prescripteurs doivent surveiller la fonction hépatique par des examens cliniques et biologiques et doivent réduire ou arrêter le traitement avec le valproate et/ou les médicaments concomitants potentiellement hépatotoxiques en cas d’anomalies significatives des paramètres hépatiques.
Les médicaments potentiellement hépatotoxiques et l’alcool peuvent renforcer la toxicité hépatique de l’acide valproïque (voir «Mises en garde et précautions»).
Cannabidiol: Des élévations des taux ALT et AST dépassant 3 fois la limite supérieure de la normale, ont été rapportées chez des patients de tout âge traités par cannabidiol aux doses de 10 à 25 mg/kg et valproate de manière concomitante durant des études cliniques et dans la littérature. Le risque d’élévation des transaminases dépend de l’âge du patient (les jeunes enfants sont plus vulnérables), de la dose de cannabidiol et des valeurs de base des transaminases. De plus, la co-administration de clobazam semble être un facteur de risque supplémentaire pour l’élévation des transaminases. En outre, il a été décrit que l’utilisation simultanée de valproate et cannabidiol accroit l’incidence de thrombocytopénie, de diarrhée et de perte d’appétit.
Durant le traitement combiné par le valproate et le cannabidiol, les prescripteurs doivent surveiller la fonction hépatique (en particulier lors de la coadministration de clobazam) et la numération plaquettaire (voir «Mises en garde et précautions») par des examens cliniques et/ou biologiques et doivent réduire ou arrêter le traitement par le valproate et/ou le cannabidiol en cas d’anomalies significatives (voir «Mises en garde et précautions/Troubles sévères de la fonction hépatique et /Enfants»).
Antivitamines K:
En raison de l’absence d’induction enzymatique, l’acide valproïque ne diminue pas la concentration plasmatique totale des œstrogènes et progestatifs chez les femmes sous contraception hormonale. Pour la même raison, il n’abaisse pas non plus le taux plasmatique total des antagonistes de la vitamine K.
En revanche, VALPROAT CHRONO DESITIN peut accroître la fraction plasmatique libre de la warfarine, car la warfarine est déplacée de manière compétitive de son site de liaison à l’albumine. C’est pourquoi, en cas de traitement par des antivitamines K, une surveillance accrue du taux de prothrombine est nécessaire.
Topiramate et acétazolamide: L’administration concomitante de valproate et de topiramate ou d’acétazolamide été associée à une encéphalopathie et/ou à une hyperammoniémie. Les patients traités par ces deux médicaments doivent faire l’objet d’une surveillance étroite à la recherche de signes et de symptômes d’une encéphalopathie hyperammoniémique.
Médicaments conjugués au pivalate: L’administration concomitante de valproate et de médicaments conjugués au pivalate qui diminuent les taux de carnitine (p. ex. cefditoren pivoxil, adéfovir dipivoxil, pivmécillinam) n’est pas recommandée car elle peut entraîner une hypocarnitinémie (voir «Mises en garde et précautions/Patients à risque de déficience en carnitine»). Les patients chez lesquels l’administration concomitante ne peut être évitée doivent être attentivement surveillés pour détecter tout signe et symptôme d’hypocarnitinémie.