Pharmacocinétique

Absorption
Après administration orale, la biodisponibilité plasmatique de VALPROAT CHRONO DESITIN est proche de 100 %.
Dans le plasma, le valproate de sodium se trouve sous forme d’acide valproïque. L’absorption de la forme Chrono à libération prolongée suit immédiatement la prise de manière régulière et prolongée. Il en résulte l’absence de pics plasmatiques et un maintien prolongé des concentrations thérapeutiques d’acide valproïque.
Distribution
Le volume de distribution de l’acide valproïque se limite essentiellement au sang et aux liquides extracellulaires à échange rapide.
L’acide valproïque se lie aux protéines, principalement à l’albumine. Cette liaison est saturable et dose-dépendante.
Pour un taux plasmatique total compris entre 40 et 100 mg/l, la part de fraction libre d’acide valproïque se situe généralement entre 6 et 15 %.
La concentration d’acide valproïque dans le liquide céphalorachidien est voisine de la concentration plasmatique libre (environ 10 %).
L’acide valproïque est dialysable, mais la fraction dialysée est fortement limitée par la fixation albuminique du médicament (environ 10 %).
Transfert placentaire (voir «Grossesse, allaitement»)
Le valproate traverse la barrière placentaire chez les espèces animales et chez l’homme:
Chez les espèces animales, le valproate traverse le placenta, dans la même mesure que chez l’homme.
La concentration de valproate dans le cordon ombilical des nouveau-nés humains à la naissance a été évaluée dans plusieurs publications. La concentration sérique de valproate dans le cordon ombilical, représentant celle des fœtus, était semblable ou légèrement supérieure à celle des mères.
L’administration de VALPROAT CHRONO DESITIN à des femmes en période d’allaitement entraîne la présence d’acide valproïque dans le lait maternel (1 à 10 % de la concentration sérique totale).
Lors de la mise en route d’un traitement à long terme (voie orale) par VALPROAT CHRONO DESITIN, l’obtention d’une concentration sérique dite «stable» d’acide valproïque demande environ trois à quatre jours, voire plus dans quelques cas.
Les concentrations plasmatiques considérées comme thérapeutiques sont le plus souvent comprises entre 40 et 100 mg/l d’acide valproïque (278 à 694 μmol/l).
Des taux plasmatiques totaux d’acide valproïque se maintenant en permanence au-delà de 150 mg/l (1040 μmol/l) permettent une diminution de la dose journalière.
Métabolisme
Le catabolisme du valproate de sodium est essentiellement hépatique: les principales voies métaboliques sont la glucuronoconjugaison et la β-oxydation. Contrairement à la plupart des autres antiépileptiques, le valproate de sodium n’accélère ni sa propre dégradation, ni celle d’autres substances telles que les œstroprogestatifs. Cette propriété indique l’absence d’effet inducteur sur les enzymes du cytochrome P450.
Élimination
En administration chronique, la demi-vie plasmatique de l’acide valproïque est chez l’adulte en moyenne de 10,6 heures (pouvant toutefois varier entre 5 et 20 heures), ce qui justifie un rythme d’administration de deux prises par 24 heures. Chez les enfants de moins de dix ans, la clairance systémique varie en fonction de l’âge. Chez les nouveau-nés et les nourrissons jusqu’à l’âge de deux mois, la clairance du valproate est réduite par rapport aux adultes et est la plus faible immédiatement après la naissance. Dans une revue de la littérature scientifique, la demi-vie du valproate chez les nourrissons de moins de deux mois faisait état d’une variabilité considérable dans un intervalle allant de 10 à 67 heures. Chez les enfants âgés de deux à dix ans, la clairance du valproate est supérieure de 50 % à celle de l’adulte. À partir de l’âge de dix ans, les enfants et adolescents ont une clairance similaire à celles rapportées chez l’adulte.
L’excrétion de l’acide valproïque est essentiellement rénale, en faible partie sous forme inchangée et en grande partie sous forme de métabolites.
Cinétique pour certains groupes de patients
Chez les patients présentant une insuffisance rénale, la liaison à l’albumine est diminuée. Il convient donc de tenir compte de l’augmentation de la fraction libre d’acide valproïque qui en résulte et de diminuer la posologie en conséquence.
Patients âgés: des écarts des paramètres pharmacocinétiques ont été observés, mais ils sont peu significatifs; la posologie sera donc établie en fonction de la réponse clinique (contrôle des crises).